中医临床研究方案设计优化的常见问题与对策临床医学论文.doc

中医临床研究方案设计优化的常见问题与对策_临床医学论文 作者：梁伟雄 王奇 温泽淮 许卫华 郭新峰 朱泉【摘要】 将近年来参与"十一五"国家重大项目部分课题方案的优化工作中所碰到的中医临床试验设计亟需关注的关键问题，归纳为对照设置不合理、结局指标选择不适当、样本含量估算不准确、质量控制措施不完善等，并对相关案例做出了分析，同时结合中医药的具体特点提出了相应的解决方法认为中医药课题在方案设计时应遵循临床研究的一般原则，提高课题临床研究设计的严谨性和 科学 性，以降低和避免出现因设计缺陷导致课题临床研究失败的风险 【关键词】 临床对照试验； 结局指标； 样本； 质量控制临床研究方案是提高科研结果真实性的关键根据不同的研究目的，应确定适当的临床研究设计原则和相应的研究类型，选择恰当的研究对象和合理的统计分析方法不论临床研究是探索病因、疾病分布 规律 ，或者探讨各种诊断、防治措施的价值，都需要有正确的设计方案近年来，笔者参与了"十一五"国家科技支撑计划"重大疑难疾病中医防治研究"重大项目部分课题研究方案的优化工作, 这些课题研究所涉及的适应症比较广泛，包括糖尿病合并症、子宫内膜异位症、慢性阻塞性肺疾病等。

在对这些研究方案进行优化的过程中，发现了一些普遍性的问题为进一步完善临床方案的设计，使临床研究课题最终能够提供更加科学、可靠的研究数据,现对方案优化过程中发现的临床研究设计中存在若干共性的关键问题归纳分析如下1 对照设置不合理1.1 对照 医院 选择不合理 正确设置对照组是试验设计的一个核心问题在验证性研究中通常需要设立对照组，有了对照才能进行比较对照的作用在于用对比鉴别的方法来研究处理因素的效应，它可以减少或防止偏倚和机遇产生的误差对试验结果的影响同时必须强调，试验组与对照组之间的均衡性是十分重要的没有对照，难以比较、鉴别；而有了对照，但不均衡，就失去了对照的意义对于临床试验数据的统计学分析，也是以对照的均衡为前提的如有关 治疗 子宫内膜异位症的课题方案，其研究目的是为提供优于西医治疗效果的中医辨证施治方法，在设计时考虑在西医院辨证使用中药有一定难度，拟以中医院中采用辨证施治中药治疗者作为试验组，另选西医院使用西药"内美通"者作为对照组在方案优化过程中发现，参加该研究的单位较多，既有三级甲等医院，也有一些基层医院，中医院和西医院的诊疗水平和治疗技术有较大的差别由于没有办法保证中医院和西医院的诊疗水平和治疗技术相对均衡，这样对照组设置实际上是不合理的，其结果必然导致组间的非处理因素不均衡，最终直接影响研究结论的真实性。

解决的办法是课题组长单位重新选择协作单位，要求在同一个医院同时进行治疗组和对照组的观察，尽量保证组间的均衡性1.2 对照药物选择不合理 在临床试验中，选择安慰剂或阳性药作为对照，应根据临床试验目的、目标适应症人群 、临床研究阶段的要求等而有所不同在国内临床研究中，阳性药对照是最为普遍应用的一种,究其原因，研究单位的最常见的解释是出于伦理考虑［1-2］选择阳性药作为对照组，需注意所选阳性药应为国家批准上市的药物，其说明书适应症一般应与研究药物拟定适应症一致而且阳性药的疗效必须是经过充分的临床试验已证明的，因此应尽可能选择近年来批准的上市药物选择阳性药作为对照的临床研究，可以是优效性设计，也可以是非劣效性设计，国家科技支撑计划课题基本采用优效性设计在方案优化过程中发现不少课题选择阳性药作为对照时存在一些问题如有关采用调补肺肾法治疗慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）稳定期的课题，方案设计时采用阳性药物对照，其阳性药物选择早在20世纪70年代的一个中成药作为对照药；又如治疗湿性老年黄斑变性的中医药研究课题，原方案选择的阳性药物是国外刚开始使用而国内尚未上市的化学药物根据相关原则和实际情况，对采用调补肺肾法治疗慢阻肺稳定期的课题优化时建议考虑以安慰剂作为对照。

因为对于治疗慢性病的药物，在周期相对短的研究中，即使市场存在确切疗效的药物，但如果从科学性考虑认为有必要采用安慰剂作为对照，且采用后不会导致延迟危害的情况，故安慰剂对照是可行的安慰剂对照能明确研究药物的绝对疗效，具有较高的效率，与阳性药物对照研究相比，所需要的患者样本数较小选用安慰剂可以减少来自受试者和临床研究人员所带来的偏倚，增加检测临床研究药物真实疗效的能力，还能较好地区分不良事件是由药物还是某些潜在的疾病或其他因素造成对治疗湿性老年黄斑变性的中医药研究课题,由于不能使用未经药政管理部门批准进口的药物，所以优化时要求课题组另选对照药物2 结局指标选择不适当临床研究的结局指标一般分为主要结局指标和次要结局指标主要结局指标是指那些对病人影响最大、病人最关心、最希望避免的临床事件，如死亡以及急性心肌梗死、卒中发生、心力衰竭加重、重要脏器的损害、疾病的复发等次要结局指标是指能反映干预措施所引起的主要结局指标的变化，并在一定条件下可对主要结局指标进行替代的指标这类指标主要是指单纯的生物学指标，包括体征和实验室检测指标，如血脂、血糖、血压等次要结局指标只有在被证实与重要临床结局指标具有相关性，并确定是由于治疗干预所带来的结果时，将其选择为疗效判定指标才有意义［3］。

但有些研究者对结局指标的选择并不太适当，如有关2型糖尿病合并冠心病中医综合治疗方案研究课题，原设计方案的检测指标包括血脂、血液流变学、冠脉造影、超声心动图、动态心电图、心电图ST 段动态监测等，主要以替代的指标为主在疾病的疗效评价时，由于还不能确定次要结局指标与主要结局指标的相关性，未能确定次要结局指标对干预措施疗效的价值，因此优化过程中建议课题组把终点临床事件发生定为近2年内研究的疗效指标，如将心肌梗死、心力衰竭、卒中、严重心律失常（室早）、重度房室传导阻滞、需要行血运重建术(包括冠脉搭桥术)、因急性胸部综合征（ACS）再住院、血栓并发症等临床事件发生与否作为疗效指标可能更为合理3 样本含量估算不准确确定样本含量大小的基本原则是在保证研究结论具有一定可靠性和精度的前提下，选定最少的试验或调查对象例数样本含量估计既可通过公式 计算 ，也可以查表得到，但二者都必须事先确定如下4个参数：（1）检验水平（α）：α值越小，所需样本含量越多，α通常取0.05或0.01；（2）把握度（1－β）：β为犯第2类错误的概率，1－β的涵义是指如果备择假设正确时，检验将发现备择选择正确的能力检验效能越大，所需样本量就越大。

β通常取0.05、0.10或0.20；（3）容许误差或差值δ即样本均数与总体均数u相差所容许的限度；（4）总体标准差或总体率这些参数估计可以从几种途径获得：前人所作类似的研究资料；自己做一部分预试验；在研究工作进行的过程中做出相应的估计［4］但在支撑课题的方案设计过程中，相当多的课题组不能提供样本含量估算所需的有关参数，普遍存在样本量估算依据欠充分的问题，从而导致样本含量的估算不够准确3.1 引用既往不同观察指标的"有效率"进行估算 样本含量估算所需的参数诸如两组有效率或均数等，通常由相关的预试验或同类资料得来在一有关中医干预糖尿病肾病进程综合方案研究课题中，试验组采用中医药辨证治疗，对照组给予厄贝沙坦（安博维）根据 文献 和前期临床资料，糖尿病肾病Ⅲ期中医辨证治疗组的近期疗效有效率约为85%，西药治疗组的近期疗效有效率约为71%；糖尿病肾病Ⅳ期中医辨证治疗组的近期疗效有效率约为75%，西药治疗组的近期疗效有效率约为54%；一类错误（α）定为0.05，二类错误（β）定为0.1依据2层样本量估算公式并考虑失访因素，计算所得各期病例分别为160例，研究共需纳入320例样本含量的估算依据中的"有效率"指的是近期疗效有效率，是课题组"十五"期间研究成果，但当时采用的是替代指标，即肾功能指标和中医证候学指标相结合评价得出的结果。

"十一五"课题研究参照PRIME和RENAAL研究的试验设计方案和疗效评价的方法，准备引入终点事件进行疗效评价由于本课题研究与"十五"课题研究的疗效有效率截然不同，引用既往的"有效率"进行样本含量的估算显然是不够准确的但本次研究是首次引入终点事件评价糖尿病肾病疗效的中医药研究，国内外尚无关于中药对终点事件影响的研究报道，没有可借鉴的有效率，这对样本含量的估算存在一定的不确定性如果该课题试验组确定具有重要临床意义的差异，样本量不够大则难以证明差异具有统计学意义，故建议研究者在样本含量估算上要充分考虑到相关问题并重新估算临床研究的样本量3.2 使用既往不同剂型的"有效率"进行估算 目前所承担国家支撑计划的课题很多是从院内制剂的研究中发现临床疗效，并以此为基础申请国家科研支撑计划进一步深入研究按理这是有一定研究基础的，但开展多中心临床研究时药物管理法规要求"医疗机构制剂只能在本医疗机构内凭执业医师或者执业助理医师的处方使用，并与《医疗机构执业许可证》所载明的诊疗范围一致"，即院内制剂是不允许在院外使用的，于是只好改用中药免煎颗粒来代替问题在于课题组却没有对中药免煎颗粒进行过相应的预试验实际上，院内制剂与改用的中药免煎颗粒是否等效还没有充分数据，如果进行样本含量估计时仍然采用院内制剂的有效率，其依据显然也是有缺陷的。

因此要求研究者在中药免煎颗粒预试验基础上估计临床研究的样本量 4 质量控制措施不完善4.1 保证病人依从性的措施不健全 病人依从性在临床试验中的重要地位是毋庸置疑的，尽管有一个确有疗效的试验药物和设计良好的临床试验方案，但病人执行临床研究方案不好，则整个中药临床研究就有可能失败或导致错误的结论故在国家科研支撑计划的临床研究中关注和改善依从性确有必要部分课题组对依从性这一问题尚未予以高度重视有些课题的临床试验的防治措施过于复杂，以致患者不易坚持；有些因检测指标对机体具创伤性，造成受试者不愿接受；有些是因慢性疾病的疗程过长，受试者不易坚持例如关于 治疗 2型糖尿病早期干预的中西医结合规范化方案示范研究，方案设计时考虑到糖尿病并发症的观察时间较长，于是要求两组受试人群在西药控制血糖和血压的基础上，试验组口服某中成药丸（每次8 粒，每日3 次）和某中成药片（每次2 片，每日3 次），服药12个月为1个疗程，连续观察5 个疗程；对照组则口服药丸和药片的安慰剂，疗程及观察时间与试验组相同实际上，要求患者在长达5年的观察期内每天服用研究药丸和药片或对照的安慰剂，如果不考虑病人的依从性问题，没有相应的保证措施是较难实施的。

优化过程中建议将评价指标进一步明确，可引起创伤的观察指标应再精减；寻找替代指标，缩短观察时间；同时制定相应措施保证患者的依从性，如建立糖尿病病友会开展长期的互动关系，加强宣传和指导措施，保证治疗方案中的糖尿病 教育 、饮食、运动的执行，同时适当提供 交通 费用和减免部分检查费用以提高患者的依从性［5］4.2 保证研究药物的质量控制不完善 "十一五" 国家科研支撑计划临床研究课题基本都是观察某些中药复方的临床疗效有些课题采用中药煎剂进行治疗，如慢性阻塞性肺疾病中医综合治疗方案研究课题课题负责人可能由于专业背景的关系在临床研究方案中对药物的质量普遍重视不够目前参加课题研究的临床单位少则十多家，多则数十家，遍布全国各地使用的中药材产地、进货途径不一，而中药材的质量涉及到土壤、种质、炮制、储存、制剂过程等一系列的环节，如果不能保证参加课题研究的临床单位使用药物的质量，临床用药的安全性和有效性将会受到严重影响［6］因此，优化过程中建议课题组考虑采用各种解决的办法：一是采用统一采购、统一配送方法，如果所参加的协作单位较少且都在同一或相邻地区，则有可能实施，反之，实施难度则较大；二是使用中药免煎颗粒替代饮片进行治疗。

由于中药免煎颗粒是根据中药制剂理论，选用适当的溶媒，提取有效成分而制成的饮片颗粒，相对于采用中药饮片，其质量上是有一定保证的不过，也要注意到免煎颗粒目前只有 企业 生产标准，没有统一的国家质控标准企业使用药材的质。