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PDE5抑制剂药理特性分析CIA -3 -20220801-250 第一页，共二十七页内容提要内容提要lPDE概述lPDE-5抑制剂的历史l三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性第二页，共二十七页PDE概述概述1958年磷酸二酯酶(PDE)被发现Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280.　　Earl W. Sutherland, Jr.l1915.11.19 – 1974.3.9l美国药理及生化学家l在Cori实验室工作期间发现了磷酸二酯酶(PDE),￿￿￿￿证实了PDEs可调节细胞内cAMP和cGMP的浓度第三页，共二十七页PDE的生物作用的生物作用l细胞内cGMP是独立的信使分子，参与多种功能的调节lPDE参与调节细胞内cGMP的水平lcGMP由鸟苷酸环化酶(GC)催化GTP生成，NO是GC的激活剂lcGMP的水解是由PDE催化完成的l抑制PDE可使cGMP水解减少，细胞内cGMP水平升高Hao Shunzu,el  The chemistry of live 2000,20(1) 5-7 cGMP第四页，共二十七页。

PDEs家族的分型家族的分型lCulley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280.种类组织分布抑制剂PDE1心,脑,肺长春西汀PDE2脑，肾上腺皮质，肝，嗅觉神经元 PDE3平滑肌，血小板，心肌，肝氨力农，米力农PDE4脑，免疫炎症细胞,气管平滑肌咯利普兰 PDE5哺乳动物阴茎海绵体主要的PDE他达拉非，西地那非，伐地那非PDE6视网膜（视杆,视椎细胞）PDE7骨骼肌,T淋巴细胞　PDE8睾丸，卵巢，胃肠道　PDE9脑组织，小肠，脾　PDE10脑，睾丸,甲状腺PDE11心，肝，骨骼肌和前列腺第五页，共二十七页PDE抑制抑制剂的分型的分型Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280.l非选择性PDE抑制剂：l咖啡因，氨茶碱，罂粟碱，IBMX，副黄嘌呤，己酮可可碱，可可碱，茶碱l选择性PDE抑制剂：lPDE1抑制剂：长春西汀lPDE3抑制剂：氨力农￿, 米力农，依诺西酮，阿那格雷，西洛他唑lPDE4抑制剂：松叶菊碱，咯利普兰，异丁司特，￿吡拉米司特，木犀草素，屈他维林￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿罗氟司特￿lPDE5抑制剂：他达拉非，西地那非，伐地那非第六页，共二十七页。

内容提要内容提要lPDE概述lPDE-5抑制剂的历史l三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性第七页，共二十七页PDE-5抑制抑制剂的作用机制的作用机制cGMP特异性蛋白激酶内皮细胞鸟苷酸环化酶GTPcGMPK+Ca2+降低Ca2+平滑肌细胞松弛阴茎勃起一氧化氮平滑肌细胞5'GMPPDE5海绵体神经性刺激PDE5 抑制剂Fazio L, Brock G. CMAJ. 2004;170(9): 1429-37.第八页，共二十七页NO研究获1998年诺贝尔生理学/医学奖Robert F. Furchgott1916.6.4 – 2022.5.19纽约纽约州立大学州立大学发现发现内皮血管在乙内皮血管在乙酰酰胆碱作用胆碱作用下能下能产产生一种新的信使分子生一种新的信使分子这这种种分子分子作用于平滑肌作用于平滑肌细细胞使之出胞使之出现现舒舒张张Furchgott将将这这种未知信使种未知信使分子分子命名命名为为内皮内皮细细胞松弛因子胞松弛因子(EDRF)Louis Ignarro1941.5.31–加州大学洛杉矶分校医学院与Furchgott合作，针对EDRF药理用及其化学本质进行了一系列实验，最终证实EDRF就是NOFerid Murad 　　1936.9.14–乔治华盛顿大学在1977年发现硝酸甘油是经由释放NO而使得血管平滑肌舒张的，NO可能是一种对血流具有调节作用的信使分子lCulley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280.第九页，共二十七页。

首个PDE5抑制剂西地那非的诞生80年代初科学家提出抗心年代初科学家提出抗心绞绞痛痛药药物的新的研物的新的研发发思路思路 - 阻断磷酸二阻断磷酸二酯酯酶酶以提高以提高cGMP水平以水平以扩张扩张血管血管 1989年年5月合成月合成UK-92,480 (西地那非西地那非)1992 年提出年提出NO 和和 cGMP介介导导勃起勃起〔 〔Ignarro et al NEJM〕 〕.　开始　开始对对ED进进行初步研究行初步研究1993年，心年，心绞绞痛研痛研发发方案方案终终止止1995年勃起功能障碍年勃起功能障碍(ED)；澳大利；澳大利亚亚、美国和加拿大；、美国和加拿大；III期期临临床床试验试验1998年西地那非年西地那非〔 〔VIAGRA〕 〕获获FDA批准并在批准并在30余个国家余个国家获获得批准得批准第十页，共二十七页目前临床使用的PDE5抑制剂西地那非(万艾可-辉瑞)1998.3美国上市，2000.7中国上市伐地那非(艾力达-拜耳) 2003.8美国上市，2004.11中国上市他达拉非(希爱力-礼来)2003.11美国上市， 2005.4中国上市第十一页，共二十七页。

内容提要内容提要lPDE概述lPDE-5抑制剂的历史l三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性第十二页，共二十七页三种PDE5抑制剂的分子结构l他达拉非有着显著不同于西地那非和伐地那非的独特化学结构第十三页，共二十七页l设定三种抑制剂对PDE5亚型的选择性为1，那么其他亚型数值越小亲和力越高三种PDE-5抑制剂的组织特异性比较lP. J . WRIGHT.Int J Clin Pract, August 2006, 60, 8, 967–975视网膜西地那非伐地那非他达拉非第十四页，共二十七页lPDE6存在于存在于视视网膜的网膜的视锥视锥、、视视杆杆细细胞，西地那非和伐地那胞，西地那非和伐地那非非对对PDE6有高有高选择选择性性l西地那非和伐地那非会西地那非和伐地那非会产产生生蓝绿视蓝绿视等副反响，研究等副反响，研究发现发现治治疗剂疗剂量的西地那非色盲，光敏感和量的西地那非色盲，光敏感和视视模糊模糊发发生率生率约为约为3%，，伐地那非伐地那非约为约为2%l他达拉非他达拉非视觉视觉不良反响不良反响发发生率生率<0.1%lCulley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280.亚型选择性不同导致视觉不良反响差异西地那非伐地那非他达拉非视觉不良反响发生率0.20 -0 -0.05 -0.10 -0.15 -0.25 -0.30 -3%2%<0.1%l他达拉非对PDE11有高选择性, PDE11的作用目前还不甚清楚第十五页，共二十七页。

三种三种PDE-5抑制抑制剂的的药代代动力学力学Kimoto Y, et al. Int J Urol. 2022;15(7):564-76.Wespes E, et al. Eur Urol. 2006;49(5): 806-15.参数西地那非100 mg 伐地那非20 mg 他达拉非20 mg 生物利用度（％）生物利用度（％）￿4115未确定未确定￿血血浆峰峰值浓度度Cmax￿(ng/ml)￿56018.7378血血浆浓度达峰度达峰时间Tmax￿(h)￿0.8312半衰期半衰期T1/2￿(h)￿3.73.3-3.9￿17.5分布容分布容积（（l））￿10520863蛋白蛋白结合率合率(%)￿969594排泄比例（排泄比例（粪便便/尿液）尿液）￿80/13￿3372561/36￿第十六页，共二十七页吸收速度决定了PDE-5抑制剂的起效时间l三种PDE5抑制剂的吸收都很迅速l起效时间相当，均为30~60分钟lP. J . WRIGHT.Int J Clin Pract, August 2006, 60, 8, 967–975西地那非伐地那非他达拉非推荐服用时间（产品说明书）性尝试前60分钟性尝试前25～60分钟性尝试前30分钟最快起效时间约14m约10m约16m第十七页，共二十七页。

lP. J . WRIGHT.Int J Clin Pract, August 2006, 60, 8, 967–975lForgue,et al.Br J Clin Pharmacol.2005,61(3):280-8食物对三种PDE5抑制剂的影响￿￿￿￿￿西地那非血药浓度伐地那非血药浓度用药后的时间 (h)120050100150200250300350024487296144空腹 进食他达拉非浓度￿(μg/L)高脂饮食后服用西地那非和伐地那非，到达最高浓度时间延迟1小时，最高血浆浓度分别下降29%和47％他达拉非血药浓度不受进食影响第十八页，共二十七页参数参数西地那非西地那非100100 mgmg伐地那非伐地那非2020 mgmg他达拉非他达拉非2020 mgmg半衰期半衰期T T1/2 1/2 (h)(h)2 2.6-.6-3.73.73.93.917.517.5三种PDE-5抑制剂的作用时间Kimoto Y, et al. Int J Urol. 2022;15(7):564-76.Wespes E, et al. Eur Urol. 2006;49(5): 806-15.l他达拉非的半衰期为17.5h，其作用时间长达36小时，l西地那非和伐地那非的作用时间为4-5h。

他达拉非更长的作用时间窗使得时间压力更小，性生活更自然第十九页，共二十七页l西地那非和伐地那非在>65岁患者中去除率明显降低，游离血浆浓度比年轻健康志愿者分别升高40%和52％，通常都需要从最小剂量开始服用〔西地那非25mg，伐地那非5mg〕l他达拉非对于>65岁患者没有显著的临床差异,不需要调整剂量l1、、Forgue,et al.Br J Clin Pharmacol.2005,61(3):280-8l2、西地那非、伐地那非、西地那非、伐地那非药药物物说说明明书书l3、、Prost,et al.J Sex Med 2022;5:2160–2169老年人的平安性第二十页，共二十七页PDE-5抑制抑制剂剂的常的常见见不良反响不良反响〔 〔>1%)西地那非伐地那非他达拉非头痛面部潮红头痛面部潮红头痛消化不良头晕消化不良头晕消化不良恶心面部潮红鼻充血头晕鼻充血视觉异常鼻炎背痛，肌痛主要不良反响类似，主要由血管扩张效应引起P. J . WRIGHT. Int J Clin Pract, August 2006, 60, 8, 967–975第二十一页，共二十七页lPDE5抑制抑制剂剂有潜在的有潜在的扩张扩张血管效血管效应应，可增加硝酸，可增加硝酸酯类药酯类药的降的降压压作用，作用，正在使用硝酸甘油、硝酸山梨正在使用硝酸甘油、硝酸山梨酯酯、硝普、硝普钠钠或其他有机硝酸或其他有机硝酸盐药盐药物者禁物者禁用。

用 l和和α-受体阻滞受体阻滞剂剂合用需合用需谨谨慎l与其他抗高血与其他抗高血压药压药物物〔 〔如如钙钙离子拮抗离子拮抗剂剂等等〕 〕合用合用对对于血于血压压无影响无影响l与与CYP450 抑制抑制剂剂克拉霉素、伊曲康克拉霉素、伊曲康唑唑、、酮酮康康唑唑等等药药物及柚子汁等同物及柚子汁等同时时使用，使用，可增加血可增加血浆浓浆浓度和度和药药-时时曲曲线线下面下面积积，宜酌减，宜酌减剂剂量量lCulley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280.PDE-5抑制剂与药物的相互作用第二十二页，共二十七页成瘾性/依赖性l长期服用PDE5抑制剂不会产生成瘾/依赖性l成瘾通常是指对于阿片类药物的依赖性，停药后会出现戒断病症￿PDE5抑制剂并非作用于中枢神经的阿片类受体，因而不存在上瘾的可能性l药理学 人民卫生出版社第二十三页，共二十七页2002EAU ED指南寻求理想的理想的EDED治疗药物：良好疗效、使用方便、更少治疗药物：良好疗效、使用方便、更少副作用、快速和长效副作用、快速和长效Wespes E, et al. Eur Urol 2002;41:1-5.第二十四页，共二十七页。

新型PDE5抑制剂他达拉非￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿具有更优越的药理学特性￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿更能满足ED患者治疗的需求起效迅速作用时间长达36小时－更少的时间压力，更自然的性生活体验不受食物影响老年人使用不受影响视觉异常不良反响发生率更低第二十五页，共二十七页 THANKS THANKS Q&A Q&A第二十六页，共二十七页内容总结PDE5抑制剂药理特性分析抑制PDE可使cGMP水解减少，细胞内cGMP水平升高心,脑,肺西地那非(万艾可-辉瑞)1998.3美国上市，2000.7中国上市2003.8美国上市，2004.11中国上市他达拉非(希爱力-礼来)2003.11美国上市， 2005.4中国上市他达拉非对PDE11有高选择性, PDE11的作用目前还不甚清楚他达拉非更长的作用时间窗使得时间压力更小，性生活更自然Q&A第二十七页，共二十七页。