中药上市后再评价.docx

文档供参考，可复制、编制，期待您的好评与关注！ 中药上市后再评价及大品种培育目录一、背景及必要性 2二、中药上市后再评价 3（一）药学及工艺研究 31、药学研究 32、工艺研究 4（二）中药上市后临床研究 61、中药上市后临床研究的必要性 62. 中药上市后临床安全性研究 63、中药上市后临床有效性再评价 14（三）中药上市后药物经济学再评价 171.药物经济学定义与价值： 172.药物经济学评价的核心要素 173.药物经济学在中药上市后临床再评价中的应用 17（四）中药上市后的分析评估及风险管理 191、概念 192、中药上市后临床风险因素分析 193、中药上市后临床风险管理程序和方法 204、药品风险管理计划 22三、中药大品种培育战略构思及方法 24（一）方法学 24（二）大品种培育开发模式 24一、背景及必要性中医药是中华民族的瑰宝，千百年来积累了丰富的防病治病经验，至今仍发挥着重要的作用随着中药现代化的推进和国家科技重大专项的实施，我国中药产业快速发展，工业产值年平均增长率超过20%，包括中药工业在内的中药大健康产业已达到万亿元规模，潜力巨大然而，大多数中药品种因原研时期条件所限，存在临床定位宽泛、药效物质及其作用机制不清、药品优势不明、制药工艺粗糙、质量控制技术落后等共性问题，导致中成药功能主治同质化、质量标准不高、产品科技含量低，缺乏国际市场竞争力，反映出我国中药产业尚处粗放型发展阶段。

一些跨国医药企业借助资金和技术优势，正在进军中药市场，倒逼形势严峻，做大做强中成药产品，筑高技术壁垒，已成为我国中药行业紧迫的重要任务为促进中药产业向科技型和节约型转变，实现健康可持续发展，有必要对现有临床疗效较好、市场占有率较高的中药品种进行二次开发，大力推进中成药产品再创新，加速培育名优中成药大品种，催生我国自己的“重磅炸弹”级药品中成药二次开发是一条投入少、见效快、创新驱动中药产业跨越发展的有效途径，不仅能推动调整产业结构、转变经济发展方式，同时服务医改、惠及民生、综合效益突出，应当加大科研力度并进行整体层面的战略谋划二、中药上市后再评价（一）药学及工艺研究1、药学研究 质量可控是中药安全有效的基础和保障质量控制工作包括与中药相关的所有质量控制工作，如原辅料、药材前处理、制备工艺、包装、贮藏、运输、使用等环节的质量控制等，其质量可控性评价应包括与之相关的全过程的质量控制工作中药再评价的质量可控性评价将依据对药学研究资料的评价意见、评价性抽验的报告、生产工艺现场核查结果等作出1）质量研究评价质量研究是指根据工艺、质量标准和稳定性研究的需要而进行的基础研究通过质量研究，建立全面系统的质量与风险控制体系和质量保证体系，保证产品质量稳定均一、安全有效。

应根据质量控制的需要，进行大类成分分析等基础研究，建立合理的检测项目和检测方法，并对产品质量进行检测1）质量研究包含文献研究、化学成份研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法的研究等2）固体中所含成份进行系统的化学研究，明确总固体中所含大类成分的种类及占总固体的量3）应结合产品的安全性、有效性及均一性，进行相关质控方法的研究2）质量标准研究评价应根据质量控制的需要，结合质量研究情况，建立合理的检测项目和检测方法，完善和提高质量标准1）质控项目的设置应考虑到尽可能全面地、灵敏地反映药品质量的变化情况质控项目至少应包括性状、专属性鉴别和含量测定、指纹图谱、微生物等指标2) 质量标准所用方法应具有充分的科学性和可行性，并经过方法学的验证，符合相应的要求3) 制法项应明确各工艺步骤及技术参数，明确所用辅料的种类、规格及用量等4) 性状项应描述注射剂的物理性状如颜色、状态等5) 应通过对主要成分的鉴别试验研究，选定专属、灵敏、快速、简便、重现性好的方法作为鉴别项目对于复方制剂，应对处方中各药味研究建立专属性的鉴别方法6) 检查项还应根据研究结果，建立必要的检查项目，如色泽、pH值、重金属、砷盐、炽灼残渣、总固体（不包括辅料）、异常毒性检查及刺激、过敏、等检查项目。

此外，应对主成份以外的其他成份的种类及含量进行必要的限量检查检查项目的设立应考虑安全、有效、质量可控的要求对于具体品种的工艺条件下可能存在、而质量研究中未检出的大类成份，应建立排除性检查方法应建立毒性成份的限量检查项目，限度确定应有充分的依据7) 原料（药材、饮片、提取物、有效部位等）、中间体、制剂均应分别研究建立指纹图谱还应进行原料、中间体、制剂指纹图谱的相关性研究3）稳定性研究评价应对中药生产涉及的药材、提取物、中间体等进行稳定性考察，并结合流通、应用等环节规定贮存条件及贮藏时间应提供上市后产品留样稳定性考察及回顾性分析研究资料（包括配伍稳定性等）稳定性研究应根据处方、工艺及其所含成份的理化性质、药品的特点和质量控制的要求等选择能灵敏反映药品稳定性的指标进行研究按照完善和提高的质量标准提供至少三批样品的影响因素试验、加速稳定性试验和长期稳定性试验研究资料2、工艺研究已上市中药原辅料及工艺研究的目的是为了保证不同批次产品质量的均一稳定，保证药品的安全性及有效性由于已上市中药研究背景的特殊性，工艺的多样性及所含成分的复杂性，需要具体问题具体分析已上市中药生产工艺、原辅料及直接接触药品的包装材料等应与实际生产情况一致，应在实际生产范围内明确并固定相应的生产工艺参数。

相关资料应能说明已上市中药能够保证不同批次产品质量的稳定均一1）种养殖原材料1）中药的处方组成及用量应与国家标准一致应提供批准的原质量标准，如有改变需提供相关批准证明文件2) 中药处方中的原料应为具有法定标准的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等无法定药品标准的原料应建立质量标准，并附于制剂质量标准后，仅供制备该制剂用应列表说明原料药的生产厂、批准文号、执行标准及药材执行标准等新建立的原料质量标准应能体现原料的特点及与制剂质量的关联，需提供相关方法学研究资料及自检报告3) 应采取有效措施保证原料质量的稳定应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植（GAP）的药材无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法4) 中药所用原料应根据质量控制的要求，完善质量标准，必要时增加相关质量控制项目，如指纹图谱检查等，以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性，并保证原料质量的稳定均一需根据研究情况，将药材固定基原、药用部位、产地、采收期等后的质量特点体现到质量标准中，必要时可增加如TLC斑点特征、指纹图谱的色谱峰特征等指标。

2）辅料及直接接触药品的包装材料1）中药辅料的种类及用量应与相应品种的法定标准一致包装材料应与批准的一致应列表说明辅料（包括pH调节剂等）的规格、型号、生产厂、批准文号及质量标准等列表说明所用直接接触药品的包装材料生产厂、药包材注册证和所执行的包装材料标准2）辅料应固定生产企业，严格进行供应商审计，应提供生产企业资质证明文件、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等，进口辅料还应提供进口注册证如确需固定多家供应商的，应提供相关研究资料，并说明保证其质量稳定的措施3）辅料无药用标准的，应研究建立符合注射用要求的质量标准；有药用标准的，需根据情况按注射用要求对标准进行完善应加强辅料的质量控制，保证辅料的质量稳定必要时应进行精制，并提供详细的精制工艺、质量标准及其依据配料时直接加入的辅料，其质量标准中一般应包含微生物检查、有关物质等检查项目如需精制，应明确精制方法及条件，提供相关研究资料4）直接接触药品的包装材料应固定生产企业，确需固定多家供应商的，应说明保证其质量稳定的措施，并符合国家质量标准的要求3）中药工艺1）中药生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背2）中药应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产，并强化物料平衡和偏差管理，保证不同批次产品质量的稳定均一。

关键生产设备的原理及主要技术参数应固定3）生产过程中所用材料(如吸附剂、脱色剂、澄清剂、滤材等)应固定来源，并符合药用要求生产过程中所用材料应明确规格、型号、生产厂及所执行的质量标准等4）生产工艺过程中应对原辅料污染情况进行研究，根据情况设置监控点5）生产工艺过程中应对杂质进行控制应不影响药品的有效成分应明确相关方法和条件 6）生产的全过程均应严格执行GMP相关要求，并采取措施防止细菌污染，对原辅料、中间体的微生物负荷进行有效控制二）中药上市后临床研究1、中药上市后临床研究的必要性（1）国家法规要求药品上市后再评价的法规体系是开展药品上市后再评价工作的依据我国除制定药品管理法》、《药品注册管理办法》外，还制定了《药品不良反应报告和监测管理办法》、《药F再评价管理办法（草稿）》等法规文件，对药品上市后再评价的基本原则，政府、企业、医疗机构、医护人员等各自的职责，药品上市后再评价的管理程序，药品上市后再评价的形式，再评价的内容和方法，再评价结果的处理及相关的权利与处罚等均给予比较明确的规定2）中药上市前临床研究的局限性虽然中药上市前临床研究有很大的局限性，但其研究资料仍然是上市后再评价的基础，对上市前临床研究不足的品种要加强上市后的安全性监测与再评价。

在这方面美国FDA认为上市前和上市后审评部门的有效沟通非常重要，是保证用药安全的一个有效的手段3）企业及品种自身需求保证人民用药安全是中药企业首要的责任，中药企业应该是药品上市后再评价的主体中药企业只有不断对本企业生产的药品进行追踪和监测，了解药品上市后在大量人群中使用的安全有效性，了解该药品的使用情况，才能不断开发出有价值的中药新药，在造福人类的同时创造企业自身的价值随着中药使用的安全性逐渐受到社会的重视，越来越多的中药企业自愿对本企业研发的中药新药进行上市后再评价，尤其是安全性再评价2. 中药上市后临床安全性研究（1）中药上市后临床安全性再评价试验设计及实施1）队列研究队列研究是经典的前瞻性研究，是分析流行病学研究中的重要方法，它可以直接观察危险因素的不同暴露状况人群的结局，从而探讨危险因素与所观察结局的关系，在药品上市后安全性再评价研究中应用十分广泛① 队列研究的用途检验病因或不良反应因果假设由于队列研究检验因果假设的能力较强，因此检验病因或不良反应因果假设是队列研究的主要用途和目的一次队列研究可以只检验一种暴露与一种疾病之间的因果关联（如吸烟与肺癌），也可同时检验一种暴露与多种结果之间的关联（如服用某药物与多种不良反应之间的关联）。

研究疾病自然 队列研究可以观察队列人群从暴露于某因素后，疾病逐渐发生、发展，直至结局的全过程，包括亚临床阶段的变化与表现这个过程多数伴有各种自然和社会因素的影响，队列研究不但可了解个体疾病的全部自然史，而且可了解全部人群疾病的发展过程② 队列研究的类型队列研究依据研究对象进入队列时间及终止观察的时间不同，分为前瞻性队列研究、回顾性队列研究和双向性队列研究3种2）病例对照研究病例对照研究是药物流行病学研究最常用的方法之一，在药物上市后安全性研究中得到广泛应用① 病例对照研究的用途病因探索对病因不明的疾病，采用探索性病例对照研究方法对可疑危险因素进行广泛探索如果发现某因素可能是疾病发生的危险因素，还可进一步采用确证性病例对照研究进行深入检验假如发现饮食习惯可能是胃癌的一个危险因素，则进一步采用更为严谨的设。