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　奎宁简介与综述摘要：本文对奎宁进行综合论述，简要介绍其历史、合成、药理等各方面的情况1.起源与结构奎宁（quinine ）是一种生物碱，也称之为金鸡纳碱（cincona alkaloids） （据说可能因治愈西班牙总督夫人 Chinchon 而得名） ，它广泛存在于金鸡纳树皮中，19 世纪初，人们已经知道金鸡纳树皮粉可用于治疗疟疾1820 年 P.Jpelletier 和 J.Bcaventou 揭示出奎宁是金鸡纳霜的活性成分并且首先提取得到纯品1852 年,L.Pasteur 对其进行最初的立体化学研究, 阐明其为左旋体, 在 1854 年, A.Strecker 确定它的实验式为 C20H24N2O2, 之后被 Zd.Skroup 所证实.在 1970 年，P.Rabe 确证它的各个原子的正确连接次序，至 1940s 它的立体结构被彻底解决结构式如下【1】：2.合成简史1856 年，William.H.Perkin 尝试用重铬酸钾氧化 N-烯丙基甲苯胺制备奎宁，没有成功1853 年，法国科学家巴斯德( Pasteur L)在进行对映异构体酒石酸的拆分研究中也探索过用奎宁(碱) 作为拆分剂的工作。

他发现, 奎宁用硫酸水溶液加热处理后可生成现在称为奎尼辛的化合物1908 年，基于巴斯德的发现, 德国化学家 Rabe P 给出了奎宁的正确构造, 从而使化学界能得以理性地开始合成奎宁的设计Rabe 认为可从奎尼辛来合成奎宁（在乙醇/乙醇钠体系中用铝粉的还原)1943 年, Prelog V 发现奎尼辛的分解产物高部奎宁 .1944 年, Woodward 和后来也是卡宾化学开拓者之一的 Doering 一起从间羟基苯甲醛出发，得到得到了立体构型得以确认的重要中间体化合物 A, A 和 B 经 Dieckmann 缩合后可转化生成奎尼辛NHONHHCH2OＡ：B:20 世纪 70 年代，瑞士 H offmannLa Roche 公司的 U skokovic 采用相似的合成策略，从不同原料出发得到了脱氧奎宁( deoxyqu in ine, 10), 然后再氧化也得到了奎宁3.现代合成路线[2]NH2OEtEtO NMsOEtEtOOC2Me1.MsCl,Et3N,DCM,0degre.(z)-4hydroxy-2butenylmethylcabornate,DIA,P3,THF,0dgrNSHO2ArOMeOC2Me1.TFA,H2O,Cl3,0T2.Ph3=PCHOMe,DCNRMeO1.Pd(Ph3)42.phosineNOHHCOEtH3CO NCOEtHOHN HHCCH2O HH1.TFA,DCM,0T2.Zn(OTf)2,Na2CO3,MeCN,80TN4 药品说明4.1 药理作用奎宁能与疟原虫的 DNA 结合，形成复合物，抑制 DNA 的复制和 RNA 的转录，从而抑制原虫的蛋白合成，作用较氯奎为弱。

另外，奎宁能降低疟原虫氧耗量，抑制疟原虫内的磷酸化酶而干扰其糖代谢奎宁也引起疟色素凝集，但发展缓慢，很少形成大团块，并常伴随着细胞死亡电子显微镜观察，可见原虫的核和外膜肿胀，并有小空泡，血细胞颗粒在小空泡内聚合，此与氯喹的色素凝集有所不同在血液中，一定浓度的奎宁可导致被寄生红细胞早熟破裂，从而阻止裂殖体成熟奎宁对红外期无效，不能根治良性疟，长疗程可根治恶性疾，但对恶性疟的配子体亦无直接作用，故不能中断传播奎宁对心脏有抑制作用，延长不应期，减慢传导，并减弱其收缩力对妊娠子宫有微弱的兴奋作用口服后吸收迅速而完全蛋白结合率约 70%吸收后分布于全身组织，以肝脏浓度最高，肺、肾、脾次之，骨骼肌和神经组织中最少一次服药后 l～3 小时血药浓度达到峰值，T1/2 为 8.5 小时奎宁于肝中被氧化分解，迅速失效，其代谢物及少量原形药(约 10%)均经肾排出，服药后 15 分钟即出现于尿中，24 小时后几乎全部排出，故奎宁无蓄积性4.2 适应症Qualaquin（硫酸奎宁）是美国 FDA 批准的唯一一种治疗由恶性疟原虫引起的特定类型疟疾药物主要用于治疗耐氯喹虫株所致的恶性疟，以及治疗间日疟, 曾在美国广泛用于夜间小腿痉挛[3]，但发现存在严重不良反应[10]。

4.3【不良反应】1． 奎宁每日用量超过 1g 或连用较久，常致金鸡纳反应，此与水杨酸反应大致相似，有耳鸣、头痛、恶心、呕吐，视力听力减退等症状2 .24 小时内剂量大于 4g 时，可直接损害神经组织并收缩视网膜血管，出现视野缩小、复视、弱视等[5];3 .大剂量中毒时，除上述反应加重外，还可抑制心肌、延长不应期、减慢传导，减弱心肌收缩力，扩张外周血管，有时可致血压骤降、呼吸变慢变浅、发热、烦燥、谵妄等，多死于呼吸麻痹;4 .奎宁致死量约 8g;5 .少数病人对奎宁高度敏感[4]，小量即可引起严重金鸡纳反应;6 .少数恶性疟患者使用小量奎宁可发生急性溶血(黑尿热)致死;7 .奎宁还可引起皮疹、瘙痒、哮喘等8.奎宁可引起免疫性血小板减少[9]　.　4.4 药品的使用方法1 成人用量 用于治疗耐氯喹虫株引起的恶性疟时，每日 1.8g，分次服用，疗程 14 日2 小儿常用量 用于治疗耐氯喹虫株所致的恶性疟时，小于 1 岁者每日 0.1~0.2g，分 2~3次服，1~3 岁 0.2~0.3g，4~6 岁，0.3~0.5g，7~11 岁为 0.5~1g，疗程 10 日4.5 药物相互作用1.制酸药及含铝制剂能延缓或减少奎宁的吸收； 维生素 K 合用则可增加奎宁的吸收2. 尿液碱化剂如碳酸氢钠等，可增加肾小管对奎宁的重吸收，导致奎宁血药浓度与毒性的增加；3.布克利嗪、赛克利嗪、美克利嗪、吩噻嗪类、噻吨类、曲美苄胺（trimethofenzamide）与奎宁合用可导致耳鸣、眩晕；4. 硝苯地平可使游离的奎宁浓度增加。

5.可使抗凝药抗凝作用增强6. 肌肉松弛药如琥珀胆碱、筒箭毒碱等与奎宁合同，可能会引起呼吸抑制;7. 奎尼丁与奎宁合用，金鸡纳反应可增加;8.与磺胺或乙胺嘧啶联用对疟原虫治疗短期内效果显著[8]4.6 注意事项(1)对于哮喘、心房纤颤及其他严重心脏疾患、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏患者和妇女月经期均应慎用2)对诊断的干扰：奎宁可干扰 17-羟类固醇的测定4.7 药品的保存方法 ：遮光，密封保存5 主要国内厂家与批号药品的生产厂家: 上海华氏制药有限公司天平制药厂国药准字: H31021452厂家：瑞阳制药有限公司国药准字 H37021958广州白云山光华制药股份有限公司国药准字 H44020369武汉远大集团制药有限公司国药准字 H42021750包装：泡罩包装与瓶装价格: 23.7＄/30 片6 国家标准 [6] 6.1 鉴别（1）取本品约 20mg，加水 20ml 溶解后，分取溶液 10ml，加稀硫酸使成酸性，即显蓝色荧光； （2）取鉴别（1）项剩余的溶液 5ml，加溴试液 3 滴与氨试液 1ml，即显翠绿色； （3）取鉴别（1）项剩余的溶液 5ml，加盐酸使成酸性后，加氯化钡试液 1ml，即发生白色沉淀； （4）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致比旋度 取本品，精密称定，加 0.1mol/L 盐酸溶液定量稀释制成每 1ml 中含 20mg 的溶液，依法测定（附录Ⅵ E） ，比旋度为-237°至-244°。

6.2 含量测定 取本品约 0.2g，精密称定，加冰醋酸 10ml 溶解后，加醋酐 5ml 与结晶紫指示液 1-2滴，用高氨酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白试验校正每 1ml 高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于 24.80mg 的（C20N24N2O2）2·H2SO4 7．同类产品：伯氨喹，氯喹，青蒿素与甲氟喹[7]参考文献[1]杨素华 奎宁简介及合成史 赤峰学院学报（自然科学版） 2008 (2) 50-51[2]Peter Webber and Michael J. Krische*, Concise Stereocontrolled Formal Synthesis of (()-Quinine and Total Synthesis of (()-7- Hydroxyquinine via MergedMorita-Baylis-Hillman-Tsuji-Trost Cyclization,J.Org.Chem.2008 (9) 9379-9387[3]Geriatrics 47(11):22,NOV.1992 奎宁治疗夜间小腿痉挛安全有效 刘耗译[4]杨罗以, 奎宁引起严重过敏性休克 1 例报告,广东医学,1965 年(1)176[5] 奎宁过量引起的不良反应（李怀玲译），澳大利亚药学杂志，65(773)；623,1984[6]2010 版中国药典 二部 [7]叶金朝 抗虐药临床应用新进展 医学理论与实践 1992（4）46-49{8}Matsiegui, PB Missinou, MA Necek, M Issifou, S Kremsner, PG, Short course of quinine plus a single dose of sulfadoxine/pyrimethamine for Plasmodium falciparum malaria, WIENER KLINISCHE WOCHENSCHRIFT,610-614[9] Bougie, DW Wilker, PR Aster, RH, Patients with quinine-induced immune thrombocytopenia have both "drug-dependent" and "drug-specific" antibodies. BLOOD, 2006 (6) 922-927[10] Using Malaria Medication for Leg Cramps is Risk, http://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm217599.htm#top。