紫杉醇类抗癌药研究进展.pdf

紫杉醇类抗癌药的研究进展 过去、现在、将来过去、现在、将来 紫杉醇的过去紫杉醇的过去 1，紫杉醇的发现：，紫杉醇的发现： 美国科学家 wani 最早于1971从美国太平洋红豆杉树皮中分离出紫杉醇并确定 了它的化学结构 2，紫杉醇的生物活性，紫杉醇的生物活性： 美国科学家Horwitz 于79年发现了紫杉醇的生物活性，其诱导和促进微管蛋白诱导和促进微管蛋白 聚合，防止解聚，稳定微管聚合，防止解聚，稳定微管这些作用导致 细胞在进行有丝分裂时不能形成纺 锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，从而发挥抗肿瘤 作用，随后美国所进 行的大规模的研究，终于使施贵宝公司在90年代初将其引入抗癌药市场 3，紫杉醇的应用：，紫杉醇的应用： 紫杉醇作为一类新型抗癌药被广泛用于非小细胞肺癌 ，卵巢癌，乳腺癌，头颈 癌及卡波金氏肉瘤等癌症的治疗 紫杉醇的发现紫杉醇的发现 1，紫杉醇最初由美国太平洋红豆杉树皮分离得到，其树皮含，紫杉醇最初由美国太平洋红豆杉树皮分离得到，其树皮含 量约为量约为100ppm 紫杉醇的资源紫杉醇的资源 2, 紫杉醇在红豆杉属植物中均有分布，尤其是在喜马拉雅紫杉醇在红豆杉属植物中均有分布，尤其是在喜马拉雅 （印度或西藏）（印度或西藏） 红豆杉树皮，及加拿大红豆杉针叶中含红豆杉树皮，及加拿大红豆杉针叶中含 量较高，其含量分别达到量较高，其含量分别达到150-200ppm及及300-400ppm，， 中国云南中国云南红豆红豆杉树皮紫杉醇含量约为杉树皮紫杉醇含量约为100ppm。

3，人工培育品种曼地亚红豆杉及欧洲红豆杉紫杉醇含量大，人工培育品种曼地亚红豆杉及欧洲红豆杉紫杉醇含量大 约为约为150-200 ppm及及10-50ppm 曼地亚红豆杉曼地亚红豆杉 紫杉醇的来源（天然）紫杉醇的来源（天然） 1，天然来源：，天然来源： 天然来源的紫杉醇基本上是使用各种提取纯化技术从红豆杉属植物中提取分离得天然来源的紫杉醇基本上是使用各种提取纯化技术从红豆杉属植物中提取分离得 到，包括中国云南红豆杉，喜马拉雅红豆杉，曼地亚红豆杉，美国太平洋红豆杉以到，包括中国云南红豆杉，喜马拉雅红豆杉，曼地亚红豆杉，美国太平洋红豆杉以 及加拿大红豆杉等植物及加拿大红豆杉等植物 2，传统提取工艺：，传统提取工艺： 传统提取工艺一般采用有机溶剂加热回流提取，提取液回收溶剂后再脱脂、脱色，传统提取工艺一般采用有机溶剂加热回流提取，提取液回收溶剂后再脱脂、脱色， 然后用含氯有机溶剂萃取，萃取液回收溶剂后再通过多次硅胶或氧化铝吸附层析分然后用含氯有机溶剂萃取，萃取液回收溶剂后再通过多次硅胶或氧化铝吸附层析分 离，最后结晶精制以获取高纯度的药用紫杉醇离，最后结晶精制以获取高纯度的药用紫杉醇 传统工艺的缺点：收率低，生产成本相对较高，对环境污染大。

传统工艺的缺点：收率低，生产成本相对较高，对环境污染大 紫杉醇的来源（天然）紫杉醇的来源（天然） 笔者新近发展的提取工艺：笔者新近发展的提取工艺： 原料枝叶 超临界提取 提取物 纳滤膜透 析 透析液浓 缩、结晶 母液高分子 材料柱层析 紫杉醇 产品 9-DHAB 产品 10-DAB 产品 紫杉醇的来源（天然）紫杉醇的来源（天然） 超临界提取设备：超临界提取设备： 紫杉醇的来源（天然）紫杉醇的来源（天然） 超临界提取设备：超临界提取设备： 紫杉醇的来源（天然）紫杉醇的来源（天然） 纳滤膜设备纳滤膜设备： 紫杉醇的来源（天然）紫杉醇的来源（天然） 纳滤膜结构：纳滤膜结构： 紫杉醇的来源（半合成）紫杉醇的来源（半合成） 由由10-去乙酰基巴卡亭去乙酰基巴卡亭III 开始的半合成开始的半合成 紫杉醇的来源（半合成）紫杉醇的来源（半合成） 由由 9-羟基羟基-13-乙酰基巴卡亭乙酰基巴卡亭III 开始的合成开始的合成 第二代紫杉醇类抗癌药第二代紫杉醇类抗癌药 9-羟基紫杉醇及羟基紫杉醇及9-羟基羟基-多烯紫杉醇：多烯紫杉醇： 1，笔者实验室，笔者实验室 的合成路线：的合成路线： AcO OH AcO HO OBz H OH OAc O AcO OH HO HO OBz H OH OAc O THF n -BuLi MDPSCl DMAP/ DCM AcO OH HO HO OBz H OMDPS OAc O AcO OH O HO OBz H OMDPS OAc O O N O Ph BOC O Dess-Martin DCM AcO O O HO OBz H OMDPS OAc O O N O Ph BOC O C1C29-DHAB C3C4 p-TsOH HO O O HO OBz H OH OAc O O HO NH O O Ph Docetaxel AcO O O HO OBz H OH OAc O O BOCN HO Ph C5 NaHCO3, H2O2, ??THF OH O N O Ph BOC O 第二代紫杉醇类抗癌药第二代紫杉醇类抗癌药 第二代紫杉醇类抗癌药第二代紫杉醇类抗癌药 9-羟基紫杉醇及羟基紫杉醇及9-羟基多烯紫杉醇：羟基多烯紫杉醇： 1，理化特性：，理化特性： 9-羟基紫杉醇及羟基紫杉醇及9-羟基多烯紫杉醇的理化特性基本和紫杉醇及多烯紫杉醇羟基多烯紫杉醇的理化特性基本和紫杉醇及多烯紫杉醇 类似，但这两个化合物的水溶性远大于紫杉醇及多烯紫杉醇类似，但这两个化合物的水溶性远大于紫杉醇及多烯紫杉醇 9-羟基紫杉醇的水溶性是紫杉醇的羟基紫杉醇的水溶性是紫杉醇的100倍，而倍，而9-羟基多烯紫杉醇的水溶性羟基多烯紫杉醇的水溶性 是多烯紫杉醇的是多烯紫杉醇的200倍以上。

这个水溶性的特点能够很好地满倍以上这个水溶性的特点能够很好地满 足制剂的要足制剂的要 求 第二代紫杉醇类抗癌药第二代紫杉醇类抗癌药 9-羟基紫杉醇及羟基紫杉醇及9-羟基多烯紫杉醇：羟基多烯紫杉醇： 2，生物活性：，生物活性： 9-羟基紫杉醇及羟基紫杉醇及9-羟基多烯紫杉醇在动物实验中对小白鼠移植性肿瘤羟基多烯紫杉醇在动物实验中对小白鼠移植性肿瘤B16，， P388等瘤株有很强的抑制作用：等瘤株有很强的抑制作用： 研究证明其诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚，稳定微管的作用强于紫研究证明其诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚，稳定微管的作用强于紫 杉醇及多烯紫杉醇（大约为后者的杉醇及多烯紫杉醇（大约为后者的1.5-2.5倍） 第二代紫杉醇类抗癌药的资源第二代紫杉醇类抗癌药的资源 1，资源介绍：，资源介绍： 9-OH 紫杉醇类化合物一般都是由紫杉醇类化合物一般都是由9-羟基羟基-13-乙酰基巴卡亭乙酰基巴卡亭 III （（9-DHAB）作）作 为合成前体开始合成的为合成前体开始合成的 9-DHAB 广泛存在于加拿大红豆杉的针叶中，其含量可以高达广泛存在于加拿大红豆杉的针叶中，其含量可以高达1000-3000ppm，， 9-DHAB 易于分离，甚至可以不通过层析技术易于分离，甚至可以不通过层析技术即即可得到可得到90%以上纯度的产品以上纯度的产品 加拿大红豆加拿大红豆杉资源丰富，该品种广布于加拿大中东部各省及美国东北部各州杉资源丰富，该品种广布于加拿大中东部各省及美国东北部各州 据加拿大林业部门据加拿大林业部门1998年的调查估计，加拿大每年可提供年的调查估计，加拿大每年可提供6000吨左右的干叶吨左右的干叶 供医药行业使用供医药行业使用 第二代紫杉醇类抗癌药的资源第二代紫杉醇类抗癌药的资源 Canadian Yew Extraction and Partition First Purification 9-DHAB 98% Pure Semi- Synthesis Docetaxel API S/S Paclitaxel API 10-DAB 98% Pure Paclitaxel 10% Pure 2nd and 3rd Purification Natural Paclitaxel API Taxane Sidestream Hydrolysis 10-DAB 98% Pure 第二代紫杉醇类抗癌药的资源第二代紫杉醇类抗癌药的资源 第二代紫杉醇类抗癌药的资源第二代紫杉醇类抗癌药的资源 加拿大红豆杉在加拿大红豆杉在 北美的分布图北美的分布图: 第二代紫杉醇类抗癌药的资源第二代紫杉醇类抗癌药的资源 第二代紫杉醇类抗癌药的资源第二代紫杉醇类抗癌药的资源 第三代紫杉醇类化合物第三代紫杉醇类化合物 第三代紫杉醇类化合物的结构类型第三代紫杉醇类化合物的结构类型: 包括各种紫杉醇类前体药物，代表化合物为：聚谷氨酸包括各种紫杉醇类前体药物，代表化合物为：聚谷氨酸-紫杉紫杉 醇（醇（PG-TXL) 紫杉醇类抗癌药的新的应用研究紫杉醇类抗癌药的新的应用研究 1，新的适应症的研究，新的适应症的研究: 包括皮肤病，心血管疾病，重症肌无力，头颈癌，直肠癌，包括皮肤病，心血管疾病，重症肌无力，头颈癌，直肠癌， 前列腺癌等前列腺癌等 2，新的联合用药研究，新的联合用药研究: 与顺铂及某些其它抗癌药等联合用药以增强紫杉醇类药物与顺铂及某些其它抗癌药等联合用药以增强紫杉醇类药物 的生物活性的生物活性 3，口服紫杉醇制剂的研究，口服紫杉醇制剂的研究 紫杉醇类抗癌药的过去、现在、和将来紫杉醇类抗癌药的过去、现在、和将来 谢谢谢谢 史迪威生物科技（苏州）有限公司史迪威生物科技（苏州）有限公司 刘建刘建博士博士 。