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附录1无菌药品 2012年3月30日 2020 6 19 1 修订的背景 与注射剂有关的药害事件频发2006年齐二药事件2006年欣弗事件2007年华联事件2008年完达山刺五加注射液98版GMP中无菌药品的相关要求偏低注射剂产品存在的灭菌 过滤等方面的问题日益为大家所认识注射剂处方工艺核查业已在全国开展 2020 6 LOGO 2 主要修订内容 洁净度级别生产环境动态监测消毒生产管理质量控制 新增内容 隔离操作技术吹灌封技术培养基模拟灌装洁净工作服式样洁净区内人员操作灭菌工艺及灭菌方法无菌药品的最终处理 修改内容 2020 6 LOGO 3 与98版GMP的对比 98版GMP无菌药品附录12条 764个字2010版GMP无菌药品附录15章 81条 10471个字 2020 6 LOGO 4 本附录包含的各章节 第一章范围第二章原则第三章洁净度级别及监测第四章隔离操作技术第五章吹灌封技术第六章人员第七章厂房第八章设备 第九章消毒第十章生产管理第十一章灭菌工艺第十二章灭菌方法第十三章无菌药品的最终处理第十四章质量控制第十五章术语 2020 6 LOGO 5 为何要写专门的附录 风险及可检测性的相关性 无菌药品一旦被微生物污染 其后果可致命微生物无处不在 发生污染的可能性高微生物人眼看不见 无菌检查有局限性 无菌药品具有高风险的理由 2020 6 LOGO 6 第一章范围 第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药 包括无菌制剂和无菌原料药 第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程 2020 6 LOGO 7 第二章原则 第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求 应当最大限度降低微生物 各种微粒和热原的污染 生产人员的技能 所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素 无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行 产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验 包括无菌检查 明确了无菌药品的主要污染形式强调了人员对保证产品无菌的重要性强调了生产必须精心设计 严格按规定操作 效果应经过验证 2020 6 LOGO 8 第二章原则 第四条无菌药品按生产工艺可分为两类 采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品 部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品 第五条无菌药品生产的人员 设备和物料应通过气锁间进入洁净区 采用机械连续传输物料的 应当用正压气流保护并监测压差 气锁间设置于两个或数个房间之间 如不同洁净度级别的房间之间 的具有两扇或多扇门的隔离空间 设置气锁间的目的是在人员或物料出入时 对气流进行控制 气锁间有人员气锁间和物料气锁间 2020 6 LOGO 9 第二章原则 第六条物料准备 产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域 室 进行 第七条应当根据产品特性 工艺和设备等因素 确定无菌药品生产用洁净区的级别 每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准 尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险 确定无菌药品生产用洁净区的级别应根据风险评估结果 不应机械 教条地执行规定强调无菌药品生产的环境应达到动态洁净度标准 2020 6 LOGO 10 第三章洁净度级别及监测 第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求 包括达到 静态 和 动态 的标准 这里强调的是洁净区的设计要求 2020 6 LOGO 11 第三章洁净度级别及监测 第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别 A级 高风险操作区 如灌装区 放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域 应当用单向流操作台 罩 维持该区的环境状态 单向流系统在其工作区域必须均匀送风 风速为0 36 0 54m s 指导值 应当有数据证明单向流的状态并经过验证 在密闭的隔离操作器或手套箱内 可使用较低的风速 B级 指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域 C级和D级 指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区 关键操作区的要求最高 要求单向流单向流 指空气朝着同一个方向 以稳定均匀的方式和足够的速率流动 单向流能持续清除关键操作区域的颗粒 2020 6 LOGO 12 洁净度级别的标准 2020 6 LOGO 13 2020 6 19 14 各级别空气悬浮粒子的标准 LOGO 第三章洁净度级别及监测 第九条注 1 为确认A级洁净区的级别 每个采样点的采样量不得少于1立方米 A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO4 8 以 5 0 m的悬浮粒子为限度标准 B级洁净区 静态 的空气悬浮粒子的级别为ISO5 同时包括表中两种粒径的悬浮粒子 对于C级洁净区 静态和动态 而言 空气悬浮粒子的级别分别为ISO7和ISO8 对于D级洁净区 静态 空气悬浮粒子的级别为ISO8 测试方法可参照ISO14644 1 规定了A级区测试的最小采样量规定了测试方法ISO14644 1国标GB T16292 2010中的测试方法同ISO14644 1 2020 6 LOGO 15 第三章洁净度级别及监测 第九条注 2 在确认级别时 应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器 避免 5 0 m悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降 在单向流系统中 应当采用等动力学的取样头 3 动态测试可在常规操作 培养基模拟灌装过程中进行 证明达到动态的洁净度级别 但培养基模拟灌装试验要求在 最差状况 下进行动态测试 提示远程采样系统对测试结果有影响 2020 6 LOGO 16 第三章洁净度级别及监测 第十条应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测 一 根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估 确定取样点的位置并进行日常动态监控 明确的确定取样点位置的要求要对关键点进行监测关键点的确定要有依据确认的数据风险评估 2020 6 LOGO 17 第三章洁净度级别及监测 二 在关键操作的全过程中 包括设备组装操作 应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测 生产过程中的污染 如活生物 放射危害 可能损坏尘埃粒子计数器时 应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试 A级洁净区监测的频率及取样量 应能及时发现所有人为干预 偶发事件及任何系统的损坏 灌装或分装时 由于产品本身产生粒子或液滴 允许灌装点 5 0 m的悬浮粒子出现不符合标准的情况 未要求连续监测 实际是频繁监测具体解释了频繁监测的要求 2020 6 LOGO 18 第三章洁净度级别及监测 三 在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统 可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度 调整采样频率和采样量 四 悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响 五 日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同 六 在A级洁净区和B级洁净区 连续或有规律地出现少量 5 0 m的悬浮粒子时 应当进行调查 规定了动态监测的注意事项规定了出现异常情况时的处理 2020 6 LOGO 19 第三章洁净度级别及监测 七 生产操作全部结束 操作人员撤出生产现场并经15 20分钟 指导值 自净后 洁净区的悬浮粒子应当达到表中的 静态 标准 八 应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区 必要时 进行动态监测 监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定 但自净时间应当达到规定要求 九 应当根据产品及操作的性质制定温度 相对湿度等参数 这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响 规定了自净时间测试的要求C级和D级区的动态监测基于风险 2020 6 LOGO 20 第三章洁净度级别及监测 第十一条应当对微生物进行动态监测 评估无菌生产的微生物状况 监测方法有沉降菌法 定量空气浮游菌采样法和表面取样法 如棉签擦拭法和接触碟法 等 动态取样应当避免对洁净区造成不良影响 成品批记录的审核应当包括环境监测的结果 微生物只需监测动态 静态不需要监测 2020 6 LOGO 21 洁净区微生物监测的动态标准 2020 6 LOGO 22 第三章洁净度级别及监测 第十二条应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度 操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施 悬浮粒子和微生物监测要设定警戒限度和纠偏限度 以及纠偏措施 2020 6 LOGO 23 最终灭菌产品生产操作示例 2020 6 LOGO 24 非最终灭菌产品无菌生产示例 2020 6 LOGO 25 2020 6 19 26 关键操作区气流方向示例 M M 灭菌 接触部 0 45 20 m s Grade A Grade B LOGO 2020 6 19 27 关键操作区气流方向示例 操作者不能进入Grade A 区域 使之不受操作者的呼吸影响 LOGO 2020 6 19 28 环境监测 考虑以下方面洁净度级别空调净化系统验证中获得的结果风险评估合理确定取样点的位置污染风险分析每个位置与工艺的关系对人流和物流有良好理解强调产品存在风险的区域 LOGO 第四章隔离操作技术 第十四条高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成 隔离操作器所处环境取决于其设计及应用 无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区 隔离操作技术是一种先进的密闭生产技术 是鼓励采用的方法因产品暴露的环境与隔离操作器所处的环境相隔离 其背景级别可降低 2020 6 LOGO 29 2020 6 LOGO 30 第四章隔离操作技术 第十五条隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用 确认时应当考虑隔离技术的所有关键因素 如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量 隔离操作器的消毒 传递操作以及隔离系统的完整性 第十六条隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测 包括经常进行必要的检漏试验 明确了隔离操作器的关键因素 2020 6 LOGO 31 第五章吹灌封技术 第十七条用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置 人员着装应当符合A B级洁净区的式样 该设备至少应当安装在C级洁净区环境中 在静态条件下 此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准 在动态条件下 此环境的微生物应当达到标准 用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中 吹灌封技术是另一种先进的密闭生产技术 是鼓励采用的生产方法 2020 6 LOGO 32 吹灌封一体机 2020 6 LOGO 33 第五章吹灌封技术 第十八条因吹灌封技术的特殊性 应当特别注意设备的设计和确认 清洁和灭菌的验证及结果的重现性 设备所处的洁净区环境 操作人员的培训和着装 以及设备关键区域内的操作 包括灌装开始前设备的无菌装配 强调吹灌封技术的关键注意点 2020 6 LOGO 34 第六章人员 第十九条洁净区内的人数应当严加控制 检查和监督应当尽可能在无菌生产的洁净区外进行 企业应在厂房设计时考虑如何在无菌生产的洁净区外进行检查和监督大玻璃窗监控录像探头 2020 6 LOGO 35 第六章人员 第二十条凡在洁净区工作的人员 包括清洁工和设备维修工 应当定期培训 使无菌药品的操作符合要求 培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识 未受培训的外部人员 如外部施工人员或维修人员 在生产期间需进入洁净区时 应当对他们进行特别详细的指导和监督 强调对工作人员和外部人员进入洁净区的培训和指导 2020 6 LOGO 36 第六章人员 第二十一条从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无菌药品生产区 不可避免时 应当严格执行相关的人员净化操作规程 为了避免病原体和微生物污染无菌产品 2020 6 LOGO 37 第六章人员 第二十二条从事无菌药品生产的员工应当随时报告任何可能导致污染的异常情况 包括污染的类型和程度 当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时 应当由指定的人员采取适当的措施 第二十三条应当按照操作规程更衣和洗手 尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区 2020 6 LOGO 38 第六章人员 第二十四条工作服及。