非劣效性试验.doc

临床非劣效性与等效性评价的统计学方法临床非劣效性与等效性评价的统计学方法以抚慰剂作为对照的随机双盲临床试验一直被视为药物开发中的金标准，它在确认新的试验药物的疗效 优于抚慰剂方面发挥着重要的作用然而，如果有现成的疗效肯定的药物，仍用抚慰剂对照做临床试验， 会面临伦理上的困难随着愈来愈多可供给用的有效药物的出现，疗效有突破的新药愈来愈少，因而药物 临床研究的目的发生了转变在阳性对照试验中，更多的情形是探求新药与标准的有效药物相比其疗效是 否不差或疗效相等（严格地说，疗效相等应该是既不比标准药差，也不比标准药好），而并不一定要知道新药 是否优于标准药，由此而提出了非劣效性/等效性试验〔noninfer_iority/equivalencetrials〕非劣效性/等效 性试验与通常意义下的优效性试验［superioritytrials〕在设计和统计分析上是有区别的近年来，尽管对设 计和分析该类试验已给予强调，但遗憾的是，许多非劣效性/等效性临床试验的评价缺少针对性，仍仿照抚 慰剂对照试验的方式进展，因而导致了非劣效性/等效性试验的样本含量估计、无效假设和备选假设确定、 统计学分析和结论推断等方面的不够合理，难以到达设想的目的。

本文拟主要介绍有关非劣效性/等效性试 验中涉及的统计学分析方面的一些具体问题，至于在设计时还必须考虑的有关对照的选定等问题可参考文献及ICH文件E10： “临床试验对照的选择"1 非劣效性/等效性界值从临床上讲，一种新药的药效不比标准对照药差，到底临床上可承受的最大允许 的围是多少呢？或者说，新药比对照药最低到多大程度才能算“非劣效〔noninferiority〕"呢？类似地，新 药和对照药的疗效相比，最低不能低于多少以及最高不能超过多少才可认为是“等效〔equivalence）"呢？ 这就涉及到临床非劣效性/等效性界值〔nonferiority/equivalencemarg；in〕的问题为表达方便，我们统一用5 表示界值，并以V表示劣侧界值，以5表示优侧界值显然，非劣效性试验仅用V —个界值，而等效性试 验要用-5 和 5 两个界值5是一个有临床意义的值，该值的选定至关重要假设5选大了，将把药效达不到要求的药物判断为非劣 效或等效而推向市场；假设5选小了，那么可能会埋没一些本可推广使用的药物这一数值不应大于抚慰 剂对照的优效性试验确认有效的效应差值△一般来说，5的决定应该由临床学家和统计学家商讨联合做 出，而不是单独地依赖统计学家。

注意，选定5时一定要从临床药效角度，结合以往的试验结果，必要时 进展本钱效益分析等诸多方面反复论证5界值必须在试验的设计阶段决定并在试验方案中说明，一旦确 定，事后不得随意更改除非发现新的5界值比原先选定的5界值更合理，在揭盲之前可作更正，并在修 订方案中述理由一旦揭盲，不得更改根据既往的经历，对有些临床定量指标的等效界值，有学者提供了可供参考的建议标准，例如血压可取为0.67kPa〔5mmHg〕，胆固醇可取为〔20mg.dl-1〕， 白细胞可取为〔5OO个/mm3〕；当难以确定时，可酌取1/5〜1/2个标准差或参比组均数的1/10〜 1/5对两组率而言，有人建议5最大不应超过对照组样本率的1/5有作者指出，5不能过小，否那么， 所需的样本含量可能会不切实际尽管§值的选定并不容易，但假设试验的目的就是为了确认非劣效性/ 等效性，人们也不得不面对这些困难并解决之药理试验设计与统计例1:为了显示一种新药血管紧素H 拮抗剂〔A II antagonist〕治疗轻中度原发性高血压的降压效果是否不差于标准药血管紧素转换酶抑制剂〔ACEinhibitor〕，请按照非劣效性试验的要求制定非劣效界值5。

该试验以药物ACE作为阳性对照，试验 的主要终点指标取仰卧舒压〔SDBP,单位为mmHg〕既往的许多ACE与抚慰剂的对照试验显示，两组SDBP 与基线相比平均舒压下降值的差值至少到达10mmHg才能认可药物的疗效，即最小的药物效应差值△ = 10mmHg基于临床和统计学的综合考虑，经讨论认为用5=3mmHg〔约为△的30%〕作为非劣效性试 验的界值是合理的2 判定非劣效性/等效性的假设检验方法假设检验〔hypothesestesting〕是基于一定的检验假设进展推断的 一类方法我们平时所做的绝大多数检验假设为两组相等的零假设，其统计推断往往仅限于两者的差异有 无统计学意义，假设P>a，意味着统计上"不能拒绝零假设"，但并非说明零假设成立，更没有理由说两 组相等，因为检验的效能〔poweroftest〕未知；如P

非劣效性试验用-5，等效性试验用-5和52.1检验假设的构建和检验用统计量无效假设〔n ullhypotheses〕和备选假设〔alternativehypotheses〕分别用 H0和Ha表示以a作为总的检验水准表1列举了几种不同情形下的检验假设和检验统计量计算的通用 公式表 1 不同试验类型的检验假设本表所示的检验统计量假设数据来自大样本，数据分布正常其中 d 为T组样本效应值减去S组样本效应值的差值，即d=T-S，sd为d的标准误z为检验统计量，服从标准 正态分布2.2 结论的推断非劣效性试验由于只进展一次单侧检验〔one_sidedtest〕，假设Pa,那么还不能下非劣效的结论这里的a含义是，当T比S疗效差，其效应差值实际上 超过§时，错误地下T非劣效于S结论的概率等效性试验由于需要在两个方向上同时进展两次单侧检验〔twoone_sidedtests〕，故亦需分别推断假 设PKa/2和P2Va/2同时成立〔注意每次检验的水准只用总的检验水准a的一半〕，那么两个无效假设 均被拒绝，前者推论T不比S差，后者推论T不比S好，因此综合的推断是T和S具有等效性；假设P1 和P2中的任何一个大于a/2，那么不可下等效的结论。

这里的a含义是，当T与S的疗效差值实际超过5 〔包括差V以下或好5以上两种情况〕时，错误地下T和S等效结论的概率优效性试验有两种不同的情形一种是严格意义上的，从统计学的角度考虑的优效性，这时所用的假 设为通常的零假设，为单侧检验目前临床试验中一般用此概念如果能拒绝无效假设，可下统计学意义 上优效的结论当然这种优效性较弱，有时可看作是边缘优效性另一种是从临床意义上提出的优出一定 量的优效性，姑且也用 5 表示该量此时假设拒绝无效假设，可下临床优效性的结论3判定非劣效性/等效性的可信区间方法可信区间方法亦可用于非劣效性/等效性的判定，该方法通过构建 有关参数差异的可信区间〔confidenceinterva 1,缩写为CI〕作为评价的决策准那么CI方法在ICH的指导原 那么中曾予以推荐，指出：对非劣效性或等效性试验平安性与耐受性的评价，应用可信区间比用假设检验 更佳一些具体的方法，可参见文献假定总的可信度取100(1-a)%，以CL表示可信区间的下限，以CU 表示可信区间的上限3.1非劣效性试验按单侧100(1-a)%可信度，计算出T-S可信区间的下限CL，假设［CL,®)完全在卜5严)围， 或者CL>-5，可下非劣效性的结论。

3.2等效性试验按双侧100(1-a)%可信度，计算出T-S可信区间的下限CL和上限CU，假设完全在［-8,8］围， 或者-88, 可下临床优效性的结论例2:继续上例假使：8=3mmHg，两组合并标准差s=8mmHg，两组样本含量均 为120，取单侧a=0.05，方案规定可用两步法〔见后〕主要指标结果：SDBP与基线相比平均下降值， T=14mmHg， S=12mmHg经计算：d=14-12=2mmHg， sd=8(1/120+1/120)1/2=1.033mmHg第一步：非劣 效性评价单侧假设检验：z=(2 + 3)/1.033=4.84>1.645(z0.95)，P<0.05单侧 95%可信区间下限：CL=2-1.645Xl.033=0.301>-3两种方法均显示，在抗高血压效果方面新药All拮抗剂与标准药ACE抑制剂相比具有非劣效性第二步：优效性评价单侧假设检验：z=2/1.033=1.936>1.645, P<0.05单侧95 %可信区间下限：CL=0.301>0结果说明，新药All拮抗剂比标准药ACE抑制剂的抗高血压效果具 有统计学意义优效性。

ICHE9指导原那么中的建议更保守些，假设按a取0.025的标准判断，非劣效性评价的z=4.84>1.96(z0.975),P<0.025，可下非劣效性结论但是，因优效性评价的z=1.936<1.96, P>0.025，尚不能认为具有统计学优效 性，更达不到临床意义上的优效性有一种情况值得注意，即求得的可信区间的下限大于V，但上限却比0小，管理当局比方美国的FDA可能 仍然把试验药看作和标准药不等效，甚至比标准药还差，尽管非劣效性的标准已经到达了这一额外增加 的标准之严格，似乎并不是从统计学意义上考虑的事实上，这对很高效地完成试验而出现了窄小的 CI 可能是不公正的4 非劣效性/等效性试验样本含量估计及检验效能对服从正态分布的数据〔定量指标〕和服从二项分布的数据〔率指标〕分别介绍4.1定量指标非劣效性试验按照单侧的检验水准a，要求允许的二类误差概率不超过0，在T=S的条件下，非劣效 性试验每组需要的样本含量为：n=2[(Z1-a + z1-0)(s/S)]2检验效能为：1-0=O[S(2s2/n)-1/2-z1-a]式中s为两组的合并标准差n为每组的样本含量①代表标准正态分布下x左侧的概率Pr。

例3: 上例继 续假设按非劣效性设计试验，假定，a=0.05，0=0.10，将有关量：z0.95=1.645, z0.90=1.282，s= 8mmHg， S=3mmHg代入公式那么可求得每组的样本含量为：n=2[(1.645 + 1.282)(8/3)]2=121.8〜122等效性试验按照双侧的检验水准a〔等同于按单侧的a/2〕,要求允许的二类误差概率不超过0,在T=S 的条件下，等效性试验每组需要的样本含量为：n=2[(Z1-a/2 + z1-0)(s/S)]2检验效能为：1-0=2①0(2s2/n)-1/2-z1-a]-1例 4：上例继续假定各参数不变,只是按等效性试验来进展设计,那么每组需要样本含量：n=2[(1.96 +1.282)(8/3)]2=149.5〜150可见,等效性试验设计的每组的样本含量要比非劣效性试验增加近 30 例优效性试验① 优于阳性标准对照组的试验：按照单侧的检验水准a,要求允许的二类误差概率不超过0,在T优于S 的效应差量为e,即T-S三的条件下，优效性试验每组需要的样本含量为：n=2[(Z1-a + z1-0)(s/e)]2检验效能为：1-0二①[e(2s2/n)-1/2-z1-a]例5:上例继续。

假定单侧a=O.O5,0=O.1O,e=2即按0.05的检验水准，在90%的把握度下，检出试验组 比阳性对照组优2mmHg每组所需的样本含量为：n=2[(1.645 + 1.282)。