药物制剂的稳定性.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二节 药剂稳定性,*,第二节 药物制剂的稳定性,10/23/2024,1,第二节 药剂稳定性,第一节 概述,（一）意义,药物制剂基本要求：,安全、有效、稳定稳定系指药物在体外的稳定性,药物制剂稳定性：,是指药物制剂从制备到使用期间,保持质量稳定,的程度10/23/2024,2,第二节 药剂稳定性,药物制剂稳定性包括,三方面,1、,化学,稳定性：,药物,水解、氧化,化学反应,，,使药物,含量,(或效价）、,色泽,产生变化2、物理,稳定性：,物理性能,发生变化，如混悬剂结块，乳剂分层、,片剂崩解度、溶出速度的改变,3、生物学,稳定性：,微生物的污染,，,使产品变质、腐败10/23/2024,3,第二节 药剂稳定性,1、药物化学稳定性,（一）水解反应,酯类，酰胺类,（二）氧化反应（自由基）,酚类，烯醇类,（三）其它,光解，异构化，聚合，脱羧,10/23/2024,4,第二节 药剂稳定性,（一）水解反应,易水解药物:,酯类、酰胺类,酯类,（包括内酯）,盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸,酯类水解,产生酸性物质,，,灭菌后pH下降，有水解,H,2,O,+,C,H,3,C,O,O,H,C,O,O,H,O,H,O,C,O,C,H,3,C,O,O,H,10/23/2024,5,第二节 药剂稳定性,如,巴比妥类,药物，也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解，其水解过程如下：,（一）水解反应,10/23/2024,6,第二节 药剂稳定性,（二）氧化反应,药物的,氧化作用,与,化学结构,有关,酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）,烯醇类（维生素C）,碳-碳双键的药物（维生素A或D）；,芳胺类（如磺胺嘧啶钠）,注意：,光、氧、金属离子,的影响,，,易氧化药物可加入抗氧剂、金属螯合剂,，,棕色瓶,包装,以保证产品质量。

10/23/2024,7,第二节 药剂稳定性,2、药物的物理稳定性,（一）晶型转变,稳定性、吸湿性、溶解性,（二）沉淀或结晶,生物利用度,（三）其它,蒸发、升华、吸附、老化等,10/23/2024,8,第二节 药剂稳定性,3、药物的微生物稳定性,水溶液、特别是含糖、蛋白质等物质易于微生物的生长10/23/2024,9,第二节 药剂稳定性,4、化学动力学原理,化学动力学原理研究,化学稳定性,中：,药物降解的,机理,；,药物降解速度的,影响因素,；,药物制剂,有效期,的预测及其稳定性的评价；,防止（延缓）药物降解的,措施与方法,10/23/2024,10,第二节 药剂稳定性,药物降解公式:,dC/dt=kC,n,K:反应速度常数 C:反应物浓度,n：反应级数 t:反应时间,n可以等于0，1，2称为零级、一级、二级反应,n=0，C=-kt+C,0,n=1，lgC=-kt/2.303+lgC,0,n=2，1/C=kt+1/C,0,10/23/2024,11,第二节 药剂稳定性,第二节 影响药物制剂稳定性的 因素及稳定化方法,处方因素,pH与广义的酸碱、溶剂、离子强度、表面活性剂、辅料外界因素,（环境）,温度、光线、空气、湿度与水分、,金属离子、包装材料等,10/23/2024,12,第二节 药剂稳定性,（一）处方因素的影响及解决措施,1、pH的影响,水解和氧化反应,，都易受溶液H,+,或OH,-,的催化，,反应速度常数为,lgK=lgK,H+,-pH,以lgk对pH作图,，,10/23/2024,13,第二节 药剂稳定性,中国药典规定硫酸阿托品注射液的pH 3.55.5；,盐酸普鲁卡因最稳定的,pH,为,3.5,左右,药物,最稳定pH,药物,最稳定pH,盐酸丁卡因,盐酸可卡因,溴本辛,溴化内胺太林,三磷酸腺苷,对羟基苯甲酸甲酯,对羟基苯甲酸乙酯,对羟基苯甲酸丙酯,乙酰水杨酸,头孢噻吩钠,甲氧苯青霉素,3.8,3.54.0,3.38,3.3,9.0,4.0,4.05.0,4.05.0,2.5,3.08.0,6.57.0,苯氧乙基青霉素,毛果芸香碱,氯氮,氯洁霉素,地西泮,氢氯噻嗪,维生素B,1,吗啡,维生素C,对乙酰氨基酚,（扑热息痛）,6,5.12,2.03.5,4.0,5.0,2.5,2.0,4.0,6.06.5,5.07.0,一些药物的最稳定pH,10/23/2024,14,第二节 药剂稳定性,（一）处方因素的影响及解决措施,2、溶剂,溶剂的介电常数（,）不同，,K不同；,溶剂的介电常数对药物稳定性影响如下式表示：,lgK=lg K,-kZ,A,Z,B,/,处方中采取介电常数低的非水溶剂降低药物分解速度。

如对易水解的药物可在水中加入乙醇、丙二醇等非水溶剂,10/23/2024,15,第二节 药剂稳定性,3、表面活性剂的影响,一些易水解的药物，,加入表面活性剂,可,使稳定性的增加,，因为表面活性剂在溶液中,形成胶束，,形成一层所谓“屏障”，阻止H离子或OH,的攻击，因而增加药物的稳定性非极性药物,(如苯、甲苯),极性药物,(如对羟基苯甲酸),两亲性药物,(如水杨酸),10/23/2024,16,第二节 药剂稳定性,（二）外界因素（环境）,1、温度,温度,，反应速度,，,根据,Vant Hoff,规则，温度每升高10,C，反应速度约增加24倍稳定化方法：,降低生产、灭菌与贮存温度；改进生产工艺,对,热特别敏感,的药物，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如,冷冻干燥，无菌操作,等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量10/23/2024,17,第二节 药剂稳定性,2、光线,稳定化方法：,避光操作、包装与贮存,对光敏感,的药物制剂，制备过程中要,避光操作，选择,棕色玻璃瓶,包装,甚为重要10/23/2024,18,第二节 药剂稳定性,3、空气（氧气）,溶液中、容器中（氧化药物）,稳定化方法：,除氧,加入抗氧剂,（1）排除氧气,溶液中：,煮沸,（100水中不含氧气），,充惰性气体,饱和溶液。

容器中：,充惰性气体,（注射剂充CO,2,、N,2,），,抽真空（,固体制剂）,10/23/2024,19,第二节 药剂稳定性,3、空气（氧气）,（2）加入抗氧剂,（强还原剂、链反应阻断剂）,水溶性,：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、,硫代硫酸钠、半胱氨酸、VitC等,油溶性,：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、,二丁甲苯酚（BHT）、VitE等,使用抗氧剂时，还应注意与主药是否发生相互作用注意适用条件,10/23/2024,20,第二节 药剂稳定性,4、金属离子,制剂中,微量金属,离子主要来自,原辅料、溶剂、容器,以及操作过程中,使用的工具,等微量金属离子,催化氧化,反应速度；,0.0002M的,Cu,2+,可使,维生素C,氧化反应加快10000倍10/23/2024,21,第二节 药剂稳定性,稳定化方法：,选用高纯度原辅料;,避免使用金属器具;,加金属离子螯合剂,加金属螯合剂：,依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸,等附加剂，,有时螯合剂与,亚硫酸盐类抗氧剂,联合应用，效果更佳4、金属离子,10/23/2024,22,第二节 药剂稳定性,对易吸潮的,固体制剂,稳定性的影响特别重要,水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在固体表面液膜中进行。

稳定化方法：,控制,原料水分,含量；,控制生产环境中的,相对湿度,，,采用,包衣技术,或,防潮,的包装,材料5、湿度与水分,10/23/2024,23,第二节 药剂稳定性,避免药物受热、光、水、空气的影响,包材本身与药物是否存在相互作用？,玻璃、塑料、橡胶、金属等,5、包装材料,10/23/2024,24,第二节 药剂稳定性,（三）药物制剂稳定化的其它方法,1、改进剂型及生产工艺,（1）制成固体制剂,凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂供,口服,的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等供,注射,的则做成注射用无菌粉末,10/23/2024,25,第二节 药剂稳定性,（2）制成微囊或包合物,(华素片),（3）直接压片或包衣,一些对,湿热不稳定,的药物，可以采用,直接压片,或干法制粒包衣,是解决片剂稳定性的常规方法之一,（三）药物制剂稳定化的其它方法,10/23/2024,26,第二节 药剂稳定性,第三节 药物制剂稳定性实验方法,中国药典,收载了药物稳定性试验指导原则，,申报新药,必须进行稳定性研究，,考察原料药或药物制剂在,温度、湿度、光线,的影响下随,时间,变化的规律，,确定药品,有效期,。

10/23/2024,27,第二节 药剂稳定性,第三节 药物制剂稳定性实验方法,留样观察法,加速实验法,温度,加速试验,湿度,加速试验,光,加速试验,10/23/2024,28,第二节 药剂稳定性,第三节 药物制剂稳定性实验方法,一、室温留样考察,按市售包装，在温度,（25,2）、相对湿度（,60,10）%的条件下放置12个月，,每3个月取样一次，考察相应的项目6个月,的数据用于,新药申报临床研究,，,12个月,的数据用于,申报生产,，,12个月后继续考察，以确定药品的,有效期,反应实际问题，,但时间长，不易及时纠正,10/23/2024,29,第二节 药剂稳定性,二、加速试验,（一）温度加速试验,（1）预试验,供试品开口置容器中,，,60放置10天，,第5、10天取样,，,检测稳定性重点考察项目,，,同时,考察,风化失重情况,10/23/2024,30,第二节 药剂稳定性,（一）温度加速试验,（2）正式试验,a 常规试验,（固体制剂）,恒温,：40，,恒湿,：RH75%,每月取样分析，,3个月资料 用于新药申报临床试验，,6个月资料 用于申报生产10/23/2024,31,第二节 药剂稳定性,（一）温度加速试验,b,经典恒温法,（液体制剂）,以一级反应为例,10/23/2024,32,第二节 药剂稳定性,b,经典恒温法,不同温度下定时取样测定含量，,C-t,lgC-t,回归得直线方程，,斜率m=-k/2.303,得,该温度,下的反应速度常数,k,10/23/2024,33,第二节 药剂稳定性,b,经典恒温法,根据,Arrhenius,公式:,lgk=-E/(2.303RT)+lg A;,lgk-1/T回归得,直线方程，求得E、lg A,将上述直线外推,求得室温下的反应速度常数k,25,;,计算有效期t,0.9,=0.1054/k,25（,为,暂定有效期,）,10/23/2024,34,第二节 药剂稳定性,（二）湿度加速实验,恒湿条件:25,NaCl饱和溶液,（相对湿度75）,KNO,3,饱和溶液,（相对湿度92.5）,样品：去包装,温度：25,C,湿度：75%、90%,时间：10天,检查：,第5、10天检查,相应项目+吸湿量,10/23/2024,35,第二节 药剂稳定性,（三）光加速实验,供试品开口放置在光照仪器内，,于照度为,（4500,500）lx,的条件下，,放置,10天,，于第5、10天取样，,考察388页项目，和外观变化。

lux 拉克斯,10/23/2024,36,第二节 药剂稳定性,药品的有效期,国家规定:药品的包装标签上必须标明有效期，,其表达方式,按年月顺序,年,份要用,四位,数字表示，,月,份要用,两位,数表示（1至9月份数字前须加0）例如一般可表示为：有效期至2002年11月或有效期至,2002.09,10/23/2024,37,第二节 药剂稳定性,练习题,药物制剂稳定性包括那几方面的内容？研究药物制剂稳定性有何重要意义？,影响药物水解、氧化的因素有哪些？应采取哪些措施解决？,10/23/2024,38,第二节 药剂稳定性,。