生物制品概念.doc

生物制品生物制品主要是指以微生物（细菌、病毒等）、动植物成分为原料，通过生物技术（普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等）生产出来的、用于人和动物的疾病预防、治疗和诊断用的产品人用生物制品包括：一， 血液制品： 人血白蛋白、普通免疫球蛋白、特异免疫球蛋白、凝血因子、生物胶、二，疫苗：人用狂犬病纯化疫苗麻疹、腮腺炎、风疹减毒活疫苗（普祥立适）B型流感嗜血杆菌结合疫苗；B型流感嗜血杆菌结合疫苗流行性感冒裂解疫苗；流行性感冒裂解疫苗（儿童型）吸附无细胞百白破联合疫苗人用狂犬病纯化疫苗麻疹、腮腺炎、风疹减毒活疫苗（普祥立适）吸附无细胞百白破联合疫苗风疹减毒活疫苗伤寒VI多糖疫苗口服轮状病毒活疫苗乙型脑炎减毒活疫苗23价肺炎球菌多糖疫苗(纽莫法)重组(CHO细胞)乙型肝炎疫苗重组酵母乙型肝炎疫苗(酵母)风疹减毒活疫苗三，抗毒素：抗蝮蛇毒血清；抗五步蛇毒血清；抗银环蛇毒血清；抗眼镜蛇毒血清破伤风抗毒素(TAT)四，细胞因子：注射用重组人干扰素：干扰素的分类 　1. 天然IFN干扰素种类繁多，分子量也不同，亦有不同的抗原性目前了解由人的不同细胞产生的干扰素至少有三种不同的抗原成分：1. 干扰素（IFN）是病毒或其他干扰素诱生剂刺激细胞所产生的一类分泌性蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等多种生物学活性。

α干扰素主要由人白细胞产生，β干扰素主要由人成纤维细胞产生，α和β干扰素属于Ⅰ型干扰素，抗病毒作用较强γ干扰素由T细胞产生，为Ⅱ型干扰素（免疫干扰素），其免疫调节作用较抗病毒作用强 同一型内按氨基酸组成差异再分20多个亚型：α1、α2、α3……在同一亚型内又因氨基酸的差异而细分，如α2：有三种：α2a、α2b、α2c 人自然干扰素是通过分别刺激淋巴母细胞和人体白细胞，然后提纯制备而得目前市场供应的只有由类淋巴母细胞产生的干扰素（IFN）…αN1，是天然的多亚型的混合物临床用的主要是重组制剂，有α2a和α2b事实上，人白细胞产生的干扰素有99%为Le，1%为F，人成纤维细胞产生的干扰素占80-99.9%；而由Namalva细胞系（为一种由Burkitt淋巴瘤患者所得的类淋巴细胞系）产生的干扰素中有85%为Le， 15%为F. 唯有T淋巴细胞产生的干扰素则因应用不同诱生剂而不同，如以短小棒状杆菌诱导，主要为Le(＞95%); 如果用PHA诱导，则主要产生T(＞80%)　　2. 非天然 IFN　　主要指基因工程IFN，即以DNA重组技术生产的IFN基因工程IFN具有与天然IFN完全相同的生物学活性。

非特异免疫是针对病毒感染的第一道防线其中，干扰素和NK细胞起主要作用干扰素的作用机制：干扰素不能直接灭活病毒，而是通过诱导细胞合成抗病毒蛋白（AVP）发挥效应干扰素首先作用于细胞的干扰素受体，经信号转导等一系列生休过程，激活细胞基因表达多种抗病毒蛋白，实现对病毒的抑制作用抗病毒蛋白主要包括2′-5′A合成酶和蛋白激酶等前者降解病毒mRNA、后者抑制病毒多肽链的合成，使病毒复制终止干扰素的作用特点：①间接性：通过诱导细胞产生抗病毒蛋白等效应分子抑制病毒②广谱性：抗病毒蛋白是一类酶类，作用无特异性对多数病毒均有一定抑制作用③种属特异性：一般在同种细胞中活性高，对异种细胞无活性④发挥作用迅速：干扰素既能中断受染细胞的病毒感染又能限制病毒扩散在感染的起始阶段，体液免疫和细胞免疫发生作用之前，干扰素发挥重要作用干扰素还具有免疫调节活性及抗肿瘤活性：包括激活巨噬细胞，活化NK细胞，促进细胞MHC抗原的表达等；此外干扰素还能直接抑制肿瘤细胞的生长重组人粒细胞集落刺激因子重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF）作用于造血祖细胞，促进其增殖和分化，其重要作用是刺激粒、单核巨噬细胞成熟，促进成熟细胞向外周血释放，并能促进巨噬细胞及噬酸性细胞的多种功能。

2.毒理作用：2.1急性毒性：结果表明，以最大浓度给小鼠静脉注射和皮下注射，未能求出LD50其最大耐受量达5000μg/kg，相当于人临床用量（5～10μg/kg）的500～1000倍，观察14天，皮下注射和腹腔注射两种给药途径，动物均未见有明显行为异常，生长良好，毛色光泽，二便正常，无动物死亡2.2大鼠长期毒性：用Wister大鼠分为大剂量组（600μg/kg/日）和rhGM-CSF小剂量组（300μg/kg/日），每天皮下注射1次rhGM-CSF，连续五周，结果表明：试验组大鼠的活动、行为、进食情况、体重、大小便等均无异常血液学和血液生化检查，各项指标及重要脏器肉眼和病理组织学检查，均未见异常改变恢复性观察，也未发现延迟毒性反应2.3犬长期毒性试验：健康杂种犬rhGM-CSF300μg/kg/日和150μg/kg/日，每天皮下注射1次，连续五周，结果表明：rhGM-CSF对犬的活动、行为、进食情况、体重、二便、重要脏器重量均未见有明显影响血液学和血液生化检查，各项指标正常重要脏器肉眼和病理组织学检查，均未见异常改变恢复性观察，未发现延迟毒性反应2.4生殖毒性试验——致畸敏感期毒性试验：rhGM-CSF大剂量（600μg/kg/日）使大鼠胎仔的体重和身长发育明显抑制，表明rhGM-CSF大剂量对大鼠胚胎发育有显著毒性。

rhGM-CSF100μg/kg/日和20μg/kg/日对胎仔外观、体重、身长、尾长、内脏和骨骼等的影响，与生理盐水对照组比较，均无明显差异，未见畸形表明rhGM-CSF100μg/kg/日和20μg/kg/日对大鼠胚胎发育无明显毒性2.5皮肤刺激试验：在家兔和豚鼠，rhGM-CSF15μg/0.1ml皮下注射，每日上午1次，连续七天，未观察到皮肤红斑和水肿，表明rhGM-CSF无皮肤刺激  注射用重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 - 药代动力学 志愿者皮下注射3、10、20μg/kg和静脉注射3至30μg/kg可观察到血浓度峰值和曲线下面积（AUC）随剂量的增大而增高皮下注射本品，在3～4小时血浓度达到峰值静脉注射本品的清除半衰期为1～2小时，皮下注射则为2～3小时小鼠皮下注射125I-GM-CSF后，肾脏含量最高，其次是胃和血液，心脏和骨骼中含量较低在24小时内有45%药物经尿液排出，其中20%以原型排出，48小时内66～86%的药物经尿液排泄  注射用重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 - 用法用量 1.肿瘤放、化疗后：放、化疗停止24～48小时后方可使用本品，用1ml注射用水溶解本品（切勿剧烈振荡），在腹部、大腿外侧或上臂三角肌处进行皮下注射（注射后局部皮肤应隆起约1cm2，以便药物缓慢吸收），3～10μg/kg/日，持续5～7天，根据白细胞回升速度和水平，确定维持量。

本品停药后至少间隔48小时方可进行下一疗程的放、化疗2.骨髓移植：5～10μg/kg，静脉滴注4～6小时每日1次，持续应用至连续3天中性粒细胞绝对数≥1000/ml3.骨髓增生异常综合征/再生障碍性贫血：3μg/kg/日，皮下注射，需2～4天才观察到白细胞增高的最初效应，以后调节剂量使白细胞计数维持在所期望水平，通常＜10000/μl  注射用重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 - 不良反应 本品的安全性与剂量和给药途径有关大部分不良反应多属轻到中度，严重的反应罕见最常见的不良反应为发热、寒战、恶心、呼吸困难、腹泻，一般的常规对症处理便可使之缓解；其次有皮疹、胸痛、骨痛和腹泻等据国外报道，低血压和低氧综合征在首次给药时可能出现，但以后给药则无此现象不良反应发生多于静脉推注和快速滴注以及剂量大于32μg/kg/日有关  注射用重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 - 孕妇及哺乳期妇女用药 孕妇及哺乳期妇女使用本品的安全性尚未建立，应慎重使用  注射用重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 - 儿童用药 慎用  注射用重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 - 老年患者用药 观察患者的状态，注意用量和间隔，慎重给药。

  注射用重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 - 药物相互作用 1.本品与化疗药物同时使用，可加重骨髓毒性，因而不宜与化疗药物同时使用，应于化疗结束后24～48小时使用2.本品可引起血浆白蛋白降低，因此，同时使用具有血浆白蛋白高结合的药物应注意调整药物的剂量3.注射丙种球蛋白者，应间隔1个月以上再接种本品重组人白介素-2注射液【功效主治】 本品为抗肿瘤的生物治疗用药，主要用于肾癌、恶性黑色素瘤及癌性胸、腹腔积液的治疗，也可以用于其他恶性肿瘤综合治疗 【化学成分】 主要组成成分：重组人白细胞介素-2【药理作用】 本品是一种淋巴因子，可使细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和淋巴因子活化的杀伤细胞增殖，并使其杀伤活性增强，还可以促进淋巴细胞分泌抗体和干扰素，具有促进机体免疫反应等作用药物相互作用】 尚不清楚【不良反应】 各种不良反应中最常见的是发热、寒战，肌肉酸痛，与用药剂量有关，一般是一过性发热（38℃左右），亦可有寒战高热，停药后3～4小时体温多可自行恢复到正常个别患者可出现恶心、呕吐、皮疹、类感冒症状皮下注射者局部可出现红肿、硬结、疼痛，所有副反应停药后均可自行恢复使用较大剂量时，本品可能会引起毛细血管渗漏综合征，表现为低血压、末梢水肿、暂时性肾功能不全等，应立即停用，积极对症处理。

应注意，使用本品应严格掌握安全剂量禁忌症】 1.对本品成分有过敏史的病人 2.高热、严重心脏病、低血压者，严重心肾功能不全者，肺功能异常或进行过器官移植者 3.重组人白细胞介素-2即往用药史中出现过与之相关的毒性反应： ⑴持续性室性心动过速； ⑵未控制的心率失常； ⑶胸痛并伴有心电图改变、心绞痛或心肌梗塞； ⑷心压塞； ⑸肾功能衰竭需透析＞72小时； ⑹昏迷或中毒性精神病＞48小时； ⑺顽固性或难治性癫痫； ⑻肠局部缺血或穿孔； ⑼消化道出血需外科手术；【产品规格】 50万IU/瓶【用法用量】 用于癌症治疗，一般可静脉输注或皮下注射每日20-40万IU/m2体表面积（50-100万IU/次），每日一次，每周连用五日，四周为一疗程癌性胸、腹水腔内注射应尽量排出胸、腹水后，每次注射40-60万IU/m2体表面积（50-100万IU/次），每周1-2次，注射2-4周，或根据病人情况按医嘱使用贮藏方法】 2～8℃避光保存注意事项】 1.本品应在医生指导下使用 2.药瓶有裂缝、破损者不能使用药瓶开启后，应一次使用完，不得多次使用预充式注射器包装仅为一次性使用，不得重复使用 3.使用本品从小剂量开始，逐渐增大剂量。

应严格掌握安全剂量使用本品低剂量、长疗程可降低毒性，并且可维持抗肿瘤活性重组人促红素注射液【适应症 】1、肾功能不全所致贫血，包括透析及非透析病人2、外科围手术期的红细胞动员3、治疗非骨髓恶性肿瘤应用化疗引起的贫血不用于治疗肿瘤病人由其它因素（如：铁或叶酸盐缺乏、溶血或胃肠道出血）引起的贫血用法用量 】1、肾性贫血  本品应在医生的指导下使用，可皮下注射或静脉注射，每周分2~3次给药，也可每周单次给药给药剂量和次数需依据病人贫血程度、年龄及其他相关因素调整，以下方案供参考：治疗期：每周分次给药：开始推荐剂量为血液透析患者每周100~150 IU/公斤体重，非透析病人每周75~100IU/公斤体重若红细胞压积每周增加少于0.5vol％，可于4周后按15~30IU/公斤体重增加剂量，但最高增加剂量不可超过30IU/公斤体重/周红细胞压积应增加到30~33vol％，但不宜超过36 vol％。