中药经皮给药实验研究报告.pdf

兰主堕苎兰叁丛塑坌垒蔓三旦堂查塑塑垒墅：±墨丛塑壁鱼塑生：堂翌堕竺坚兰璺中药经皮给药实验研究报告中国中医研究院中药研究所研究员周钟鸣“内病外治”是祖国医学传统疗法之～，早在两千年前‘黄帝内经》成书的秦汉时代就有内病外治的记载国外，从2 0 世纪6 0 年代起，彻底破除了皮肤作为机体防御屏障不能成为给药吸收途径的传统观念随着高分子材料、助溶剂、促渗剂的发展，使透皮给药治疗全身性疾病的研究和新剂的开发大力推向前进上世纪9 0 年代，透皮吸收在国际医药市场销售的增长速度明显超过其它制剂1 ．青蒿素透皮吸收的研究( 局级)2 ．中药巴布剂的研究( 局级)3 ．中药有毒成分透皮吸收的研究( 新药开发)1 ．青蒿素透皮吸收的研究I ．1 体外释放规律的研究1 ．2 药效学研究1 ．3 体内药代动力学研究1 ．4 局部用药安全性研究】- 6 质量标准及初步稳定性研究青蒿素及衍生物结构式青篙素透皮剂体外释放动力学参数青蒿素透皮吸收剂与口服剂对鼠疟原虫抑制的比较与青蒿素口服制剂比较，料P < O ．O l青蒿素透皮吸收剂对鼠疟原虫抑制杀灭后复燃率的影响青蒿素透皮给药在家兔体内的药代动力学参数( n = 7 ) ( 5 0 m g ／k g )参数M e a n^ U C ( u gh ／m 1 )1 2 3 7 5 ．3 6 T m a x ( h ) 8 ．2 4 6 0C m a x ( u g ／m 1 )6 1 4 ．1 4 9 8T 。

M ) ( h )3 ．5 0 4 2T l ／2 0 ) ( h )7 ．1 4 1 5T L ( h )I ．1 7 9 1青蒿素透皮吸收剂局部用药安全性研究青蒿素透皮制剂的皮肤急性毒性青蒿素透皮制剂的皮肤致敏性主望生堕垫堂全丛塑坌叁墨三星堂查叠塑全墅：皇垦丛塑壁鱼塑生：堂翌竺望塾堑竺青蒿素透皮制剂的皮肤刺激性反应结果证明青蒿素透皮制剂无毒副反应青蒿素透皮吸收制剂质量标准及初步稳定性研究，各项考察指标均稳定，符合质量标准草案规定2 ．中药巴布剂的研究巴布剂是一种贴膏剂，是日语“，t ，7 ”的译音，在日本有悠久的历史主要得益于日本化工、医药原料的飞速发展，为巴布剂提供了优良的基质原料，因而使巴布剂基质配制上取得突破，发展成为现在的以水溶性高分子材料为主要基质的成型巴布剂( 也称定型巴布剂) 我国对巴布剂的研究起步较晚，有关巴布剂剂型方面的基础研究几乎是个空白我们制剂室刘淑芝研究员主持的国家中医药管理局课题“中药巴布剂剂型研究”，经过对中药巴布剂基质原料、配方配比、制备工艺、质量控制、稳定性实验、药效学、过敏性、刺激性进行系统的实验研究，解决了用国产原料为基质制备巴布剂的技术关键，取得了重大进展。

基质的系列研究：1 、基质处方的筛选；2 、基质所用原材料的选择：3 、基质配方配比的实验研究与最佳配方的优选制备工艺的系列研究：l 、基质的成型工艺研究；2 、加药后制剂的成型工艺研究；3 、各种影响因素的研究辅助系统研究主要指个别品种若存在色素移杼、背染等现象在巴布剂膏体与裱褙之间加涂一层下涂层剂型评价系统( 以伤湿止痛巴布剂为研究对象) ：l 、稳定性研究( 化学稳定性，物理稳定性) ：2 、体外释放度实验研究；3 、药效学研究( 镇痛、抗炎指标) ；4 、安全性评价( 主要是刺激性、过敏性试验) 稳定性实验评价：制剂的稳定性实验考察指标分为化学稳定性和物理稳定性体外释放度预试采用改进的F r a n z 扩散池，用健康小自鼠去毛皮肤，以1 5 ％乙醇生理盐水作为释放介质，扩散面积5 平方厘米，3 7 ℃下连续释放2 4 t ] , 时( 后1 2 t J 、时静态、室温) ，以伤湿止痛巴布剂中士的宁的含量为指标用高效液相色谱法测定结果表明：1 、1 ％氮酮加入量的士的宁透过率高于其它含量；2 、单一氮酮与氮酮和丙二醇复合型相比，复合型对皮肤促渗作用强于单一型；3 、加氮酮与不加氮酮对透过率影响有明显差异；4 、临床剂量伤湿止痛膏样品与外加士的宁标准品的样品均有一定透过率。

药效学评价考察了市售伤湿止痛膏、狗皮膏原剂型和新研制的巴布剂的镇痛作用和抗炎作用对新剂型巴布剂按“中药新药研究指南”，进行皮肤刺激实验和皮肤过敏实验±竺生堕垫堂全塑拘分会第二届学术研讨会暨“中医外治特色治疗”学习班资料汇稿l ·镇痛作用：用小鼠温水浴甩尾法和醋酸扭体法两种方法比较新剂型和原剂型的镇痛作用结果显示伤湿止痛膏和狗皮膏巴布荆均有良好的镇痛作用2 ．抗炎作用：用二甲苯耳肿胀试验，初步比较各种剂型的抗炎作用结果表明伤湿止痛膏和狗皮膏的新剂型、原剂型均有明显的抗炎作用安全性评价1 ．皮肤刺激试验：通过伤湿止痛膏巴布剂和不含药的巴布剂基质对家兔完整皮肤和破损皮肤局部作用，观察2 4 、4 8 、7 2 h ，未见红斑和水肿出现结果表明伤湿止痛膏巴布剂对完整和破损皮肤局部无刺激作用，巴布剂基质亦无刺激作用2 ．皮肤过敏试验：通过伤湿止痛膏巴布剂、不含药的巴布剂基质及阳性药2 ，4 一二硝基氯苯对豚鼠皮肤多次致敏( 0 、7 、1 4 d ) 和最后激发( 2 8 d ) ，观察6 、2 4 、4 8 、7 2 h 阳性药组在6 、2 4 、4 8 h 全部动物皮肤出现不同程度的红斑和水肿，致敏率为1 0 傩，而伤湿止痛膏巴布剂和不含药的巴布剂基质组动物皮肤未出现异常反应。

结果表明伤湿止痛膏巴布剂对皮肤无致敏作用，巴布剂基质也无致敏作用伤湿止痛膏巴布剂和狗皮膏巴布剂都能保持原有剂型的镇痛作用和抗炎作用伤湿止痛膏巴布剂及其巴布剂基质均无皮肤刺激作用和过敏作用巴布剂作为一种新剂型用于中药需做大量的工作，是一个系统工程中药巴布剂剂型研究课题的完成，无疑为开发中药巴布剂产品提供条件可喜的是，巴布剂这一外用剂型已被中国药典9 5 版增补本收入制剂通则，有些企业和研究机构也开始关注，从基质原料到设备改造都有了一定尝试和构想因此，对其基质、工艺、质量控制及透皮吸收的系统研究将推动中药巴布剂的发展，为其产业化、规模化奠定基础3 ．有毒中药的透皮吸收研究3 ．1 伤痛万应酊中的士的宁透皮吸收研究伤痛万应酊有活血化淤，舒经通络，消肿止痛的功效，临床用于治疗骨关节、软组织损伤该药为外用擦剂，其成分中含士的宁，为了解该药中士的宁透皮吸收情况，我们用3 H 一士的宁作为示踪剂，研究了伤痛万应酊中的士的宁在小鼠体内皮肤吸收速率，并与单独士的宁的透皮吸收进行比较1 ．士的宁尿排泄分数：小鼠i v 啪一士的宁后0 —4 8 h r 尿中累计捧出放射性见图1 计算尿排泄分数为2 3 ．0 3 ±1 ．5 9 ％。

尿液总放射性／i v 总放射性×1 0 0 ％)2 ．小鼠士的宁透皮吸收：表复方和单纯士的宁透皮吸收数据比较( M e a n - f S D )3 ．士的宁在小鼠体内的代谢：经放射层析扫描分析结合液体闪烁仪定量分析结果尿液捧出的放射性中含原型药a I I 一士的宁为2 2 ．3 5 ％，其余为代谢物本实验用士的宁浓度为2 ．2 m g ／d l ( 包括a } l 一士的宁的化学量) 直接涂抹动物皮肤，与临床用法相同在士的宁浓度、溶剂浓度、给药剂量、面积等条件一致的情况下，比较了外用中药复方酊剂与单纯士的宁的透皮吸收，所得数据( 透皮速率、吸收剂量百分比等)9 1中华中医药学会外治分会第二届学术研讨会暨“中医外治特色治疗”学习班资科汇编————————_ _ —h - ————————————————————————————————————_ ●_ - ———————————————————————————————————————————h _ ————一比较接近说明外用中药复方酊剂中的士的宁透皮吸收与单纯士的宁外用透皮吸收无显著差异a 因此在用药的安全性方面与普通士的宁使用～致，它们的透皮吸收剂量百分比约为5 0 ％，表明士的宁透皮吸收良好。

因此皮肤用药中，同样应注意兴奋剂的检测问题3 ．2 肺康膏透皮给药后血中次乌头碱的药代动力学研究肺康膏为外用软膏剂，组方中有川乌和草乌等有毒中药，内含乌头碱，次乌头碱，新乌头碱等生物碱，我们用直接测定血中次乌头碱浓度的方法，观察肺康膏透皮吸收的程度，为安全用药提供参考成年健康大耳白兔5 只，雄性，体重2 7 ～3 ．O k g 在给药前一天用脱毛剂背部脱毛1 0×1 5 c m 2 ，第二天按设定给药剂量( 1 ．6 6 7 9 ／k g 体重) ，将药物均匀涂在脱毛部位用薄膜覆盖，并用纱布和胶带包裹固定，在给药后0 ，l ，4 ，8 ，1 2 ，2 4h 从耳缘静脉取血2 ～3 m I( 肝素抗凝) ，离心后取血0 ．5 m l ，用1 ％盐酸0 ．5 m l 酸化，经样品制备柱处理后，用H P L C 禊9定次乌头碱的含量不少用于消炎镇痛的中药透皮制剂的有效成分可能是有毒成分，例如马钱子中的士的宁，马钱子碱，川乌、草乌中的次乌头碱，乌头碱等从安全性角度出发，对有毒成分的透皮吸收规律、体内蓄积和消除规律必须重视肺康膏为外用膏剂，组方中含有川乌和草乌，都含有多种生物碱其中次乌头碱含量较高，也是膏剂质控指标。

因此膏剂给药后测定血中次乌头碱含量，对了解膏剂中有毒生物碱透皮吸收的情况具有一定的代表性次乌头碱透皮给药的药动学参数表明，药物吸收需经约l } l 滞后时间，消除半衰期为7 ．3 4 h ，不易产生积蓄中毒药物透皮吸收与给药面积有直接关系，给药面积越大吸收越多由于皿药浓度低，测定次乌头碱的灵敏度受到限制，实验采用大面积给药，5 0c m 2 ／k g 与人体穴位给药相比0 ．2c m 2 ／k g ( 4 ×3c m 2 ／6 0 k g ) ，大1 0 0 倍该暴露剂量已属毒代动力学范畴实际使用中通过控制给药面积和给药量，可以达到安全有效地发挥治疗作用肺康膏经兔皮肤大面积给药为测定血浆中次乌头碱浓度药一时曲线符合有滞后时间的一级吸收和一级消除的一室模型通过控制给药面积和剂量可以达到安全有效用药小结1 ．青蒿素透皮给药可以维持长期有效的血药浓度，使用方便、剂量低，抗疟疗效优于口服给药2 ．巴布剂载药量大，具有保湿、透气、抗老化、反复贴用仍保持其黏性的优良性状，为中药新药开发和剂型改进提供了新技术平台3 ．中药有毒成分透皮吸收的研究对外用药的安全性有重要意义应该加强。