IGFIR酪氨酸激酶.ppt

恶性血液系统中恶性血液系统中IGF-IR酪氨酸酪氨酸激酶信号途径激酶信号途径Hesham M. Amin, MD, MSc副教授美国德克萨斯州立大学M. D. Anderson 癌研究中心血液病理学研究部胰岛素生长因子系统胰岛素生长因子系统•受体：IGF-IR、IGF-IIR、IR•配体： IGF-I、IGF-II、胰岛素•调节蛋白：IGFBP-1 - IGFBP-7IGF-IR结构结构胱氨酸富集区 Y950K1003激酶羧基末端 IRS-1和Shc结合区ATP结合区激活环IGF-IR•IGF-IR在人类发育的早期阶段在维持细胞内环境稳定起重要作用•结构性的IGF-IR激活引发多种实体肿瘤，如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃肠癌、卵巢癌和皮肤癌等•引发浆细胞骨髓瘤和AML IGF-IR•维持生存并诱导产生非细胞因子依赖的造血细胞，包括T淋巴细胞•IGF-IR在恶性淋巴瘤中的作用尚不清楚间变性大细胞淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤 •Stein等首次发现在1985年•为多形性大细胞的淋巴瘤，原来这部分肿瘤被归为组织细胞瘤，始终表达CD30•多数CD30阳性的都是T细胞淋巴瘤，又称间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）•约占非何杰金氏淋巴瘤的2%-8%。

ALK+ ALCL•染色体易位t(2;5)(p23;q35) [1986-1989]•Morris等和Shiota等，克隆了ALK（间变性淋巴瘤激酶）和NPM（核磷蛋白）基因[1994]•t(2;5)(p23;q35) 易位形成 NPM-ALK， 表达和激活ALKALK•全长的ALK是一种受体酪氨酸激酶•在结构上与胰岛素受体超家族同源•其配体未知（可能是肝素结合生长因子多效蛋白和肝素结合细胞因子??）•生理学上只限表达在神经元的胚胎细胞•在40%到60%的ALCL 中都有ALK的异常表达，主要与t(2;5)(p23;q35)易位有关ALK+ ALCL中的染色体异常中的染色体异常•t(2;5)(p23;q35) [NPM-ALK] [ALK+ ALCL中的发生率为80%]•t(1;2)(q21;p23) [TPM3-ALK]•inv(2)(p23q35) [ATIC-ALK]•t(2;3)(p23;q21) [TFG-ALK]•t(2;17)(p23;q23) [CLTC-ALK]•t(2;19)(p23;q13.1) [TPM4-ALK]•t(2;X)(p23;q11-12) [MSN-ALK]NPM•广泛表达的与RNA结合的核磷蛋白。

•关闭细胞核与细胞质之间的核糖核蛋白•携带寡聚化motif的NPM促进NPM-ALK的同源二聚化 激活ALKALK+ ALCL•占儿童及青年大细胞淋巴瘤的40%•超过98%的患者为T细胞免疫表型•患者出现疾病进展 全身性表现 （全身性淋巴结病和包括结节性突起）ALK+ ALCL•尽管开始对目前的治疗手段有效，但仍有40%的患者复发、产生耐药，并最终导致死亡ALK+ ALCLH&EH&EALKCD30NPM-ALK•在体外具有显著的转化能力•在转基因小鼠中可产生各种恶性淋巴瘤，主要为浆母细胞、B细胞和/或T细胞免疫表型Amin and Lai, Blood 2007;110:2259-2267.原理原理•IGF-IR和全长的ALK存在结构同源性•IGF-IR和NPM-ALK共同分享多种下游靶向，如：PI3K/Akt、Jak/Stat 和 MAPK•IGF-IR抑制剂正在进行临床试验ALK+ ALCL细胞株中的细胞株中的IGF-IR ALK+ ALCL细胞株和细胞株和T淋巴细胞中淋巴细胞中的的IGF-IR ALK+ ALCL细胞株中的细胞株中的IGF-IR ALK+ ALCL患者样本中的患者样本中的 IGF-IR/IGF-I IGF-IR(83%)IGF-I(67%)细胞生存细胞生存凋亡凋亡细胞周期细胞周期凋亡和细胞周期凋亡和细胞周期细胞增殖细胞增殖克隆形成克隆形成细胞生存与凋亡细胞生存与凋亡IGF-I的作用的作用下游信号下游信号下游信号下游信号下游信号下游信号IGF-IR 与与 NPM-ALK 联合联合IGF-IR 与与 NPM-ALK 联合联合IGF-IR和NPM-ALK的相互作用IGF-IR和和NPM-ALK的相互作用的相互作用IGF-IR和和NPM-ALK的相互作用的相互作用IGF-IR和和NPM-ALK的相互作用的相互作用总结总结•IGF-IR对ALK+的ALCL 起直接和特异性的作用。

•IGF-IR和NPM-ALK的 相互作用是通过正反 馈机制完成的•以IGF-IR为靶向的治疗 方式在治疗ALK+ALCL 患者方面具有潜力未来的研究方向未来的研究方向•IGF-IR是如何结合NPM-ALK并与其相互作用的？•ALK+ALCL动物模型中的IGF-IR靶向•此种淋巴瘤中如调节IGF-IR的表达•缺乏IGF-IR信号途径的抑制机制•IGF-IR在其他恶性淋巴瘤中的作用慢性粒细胞白血病（慢性粒细胞白血病（CML））•CML是最常见的慢性增殖性疾病的亚型•具有 t(9;22)(q34;q11)染色体易位，并产生Bcr-Abl癌基因•典型的CML进展是由慢性期进入加速期和急变期•Imatinib mesylate成为治疗CML患者的有效治疗手段；特别是慢性期的患者•急变期的CML由于对Imatinib mesylate及其他治疗耐药，因而在临床治疗方面仍面临着挑战CML细胞株中的细胞株中的IGF-IRCML患者样本中的患者样本中的IGF-IRIGF-IR(30%)IGF-IR(73%)细胞生存细胞生存凋亡凋亡细胞周期细胞周期凋亡与细胞周期凋亡与细胞周期克隆形成克隆形成Imatinib耐药BaF3 CellsEmpty VectorBcr-Abl (WT)Bcr-Abl (E255K)Bcr-Abl (T315I)细胞生存细胞生存细胞生存细胞生存总结总结•IGF-IR可引发CML。

•以IGF-IR为靶向的治疗方式在CML，特别是进展期的CML治疗方面具有潜力感谢感谢•Raymond Lai•Joya Chandra•Ping Shi•Yang Xiao•Deeksha Vishwamitra•Mate Gergely感谢感谢•National Cancer Institute.•Physician Scientist Program.。