药品生产质量管理规范与制剂工程.ppt

   制药工程教研室制药工程教研室            药物制剂工程技术与设备药物制剂工程技术与设备第二章第二章 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（（GMPGMP）与制剂工程）与制剂工程第一节第一节 GMPGMP的发展及实施的发展及实施 《《药药品品生生产产质质量量管管理理规规范范》》，，原原名名：：Good Good Practice Practice in in the the Manufacturing Manufacturing and and Quality Quality Control Control of of Drugs, Drugs, 简简称称 Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice ，缩写，缩写GMPGMP 所谓所谓GMP   是指从负责指导药品生产质量控制的人员和生产是指从负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质到生长厂房、设施、建筑、设备、仓储、生产操作者的素质到生长厂房、设施、建筑、设备、仓储、生产过程、质量管理、工艺卫生、包装材料与标签，直到成品的过程、质量管理、工艺卫生、包装材料与标签，直到成品的贮存与销售的一整套保证药品质量的管理体系。

贮存与销售的一整套保证药品质量的管理体系 一、国际上一、国际上GMPGMP的发展及实施的发展及实施 GMPGMP（（Good Manufacturing Practices for DrugsGood Manufacturing Practices for Drugs）是社）是社会发展中医药实践经验教训的总结和人类智慧的结晶会发展中医药实践经验教训的总结和人类智慧的结晶 WHOWHO指出，指出，GMPGMP制度是药品生产全面质量管理的一个重要制度是药品生产全面质量管理的一个重要组成部份，是保证药品质量，并把发生差错事故、混药、各组成部份，是保证药品质量，并把发生差错事故、混药、各类污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最可靠的类污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最可靠的办法第一节第一节 GMPGMP的发展及实施的发展及实施 2. GMP的中心思想的中心思想n任何药品质量形成是设计和生产出任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的来的，而不是检验出来的n解释解释：因此必须强调预防为主，在生产因此必须强调预防为主，在生产过程中建立质量保证体系，实行全面质过程中建立质量保证体系，实行全面质量保证，确保药品质量。

量保证，确保药品质量  2002年某公司生产某液体制剂时年某公司生产某液体制剂时设备清洗装置掉落，被吸到泵中，导设备清洗装置掉落，被吸到泵中，导致过滤器被击穿，产品经过检验合格，致过滤器被击穿，产品经过检验合格，但是整批产品被判定为不合格，销毁但是整批产品被判定为不合格，销毁2.GMP的中心思想的中心思想2. GMP的中心思想的中心思想n为什么任何药品质量形成是设计为什么任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验出来和生产出来的，而不是检验出来？？n因为取样有局限性，我们可以想因为取样有局限性，我们可以想像在像在500个红豆中加一个绿豆，个红豆中加一个绿豆，大家闭上眼睛将它取出的概率有大家闭上眼睛将它取出的概率有多少3. GMP的三个要素的三个要素 湿件湿件硬件硬件 软件软件1、硬件：指厂房，设备硬件：指厂房，设备2、软件：生产方式、管理办法软件：生产方式、管理办法3、湿件：就是指人员，是系、湿件：就是指人员，是系统的操作者，起着决定性作用统的操作者，起着决定性作用4. GMP三大目标三大目标⑴⑴将人为的差错控制在最低限度；将人为的差错控制在最低限度；⑵⑵防止对药品的污染；防止对药品的污染；⑶⑶建立严格的质量保证体系，确保产品质量。

建立严格的质量保证体系，确保产品质量 4.1 人为差错随时可能出现人为差错随时可能出现n一种产品装入另外一种包装一种产品装入另外一种包装n生产产品的各种信息错误生产产品的各种信息错误n将不合格的产品混入了合格产品将不合格的产品混入了合格产品n错误的计算过程导致结果判定错误错误的计算过程导致结果判定错误 在生产过程中最可靠的是技术可靠机器而不是人在生产过程中最可靠的是技术可靠机器而不是人4.2 对药品的污染随时可能发生对药品的污染随时可能发生n污染：包括微生物、其他活性成分污染：包括微生物、其他活性成分n直接接触物料时，你带手套了么？直接接触物料时，你带手套了么？n你的清洁操作彻底么？对于密封圈等难清你的清洁操作彻底么？对于密封圈等难清洁部位重点清洁了么？洁部位重点清洁了么？n外来人员进入生产现场你严格控制了么？外来人员进入生产现场你严格控制了么？n你是否从来不带饰物进入生产区你是否从来不带饰物进入生产区?n你是否从来不将非工作物质带入生产区你是否从来不将非工作物质带入生产区?5、、GMP赋予药品质量新的概念赋予药品质量新的概念 药品不仅要符合质量标准，而且药品不仅要符合质量标准，而且其生产全过程必须符合其生产全过程必须符合GMP，只，只有同时符合这两条件的药品，方有同时符合这两条件的药品，方可作为合格的药品放行、销售。

可作为合格的药品放行、销售 5. GMP赋予药品质量新的概念赋予药品质量新的概念 案例：案例：2001年某公司采购一批原料年某公司采购一批原料药葡萄糖，经过质量管理部检验合格，药葡萄糖，经过质量管理部检验合格，车间生产过程中使用，使用中发现原车间生产过程中使用，使用中发现原料中夹杂了一个不锈钢螺丝，公司决料中夹杂了一个不锈钢螺丝，公司决定对整批葡萄糖退货处理定对整批葡萄糖退货处理6.6.我国推行我国推行GMPGMP工作情况工作情况n19811981年由中国医药工业公司草拟年由中国医药工业公司草拟《《药品生产管理规范药品生产管理规范》》（试行稿），（试行稿），19821982年试行；年试行；n19881988年卫生部公布了我国第一个年卫生部公布了我国第一个GMPGMP文件，共文件，共1414章章4949条；条；n19921992年经调研，修订正式颁布实施，即年经调研，修订正式颁布实施，即9292年修订版；共年修订版；共1414章章7878条；条；n《《药品生产质量管理规范（药品生产质量管理规范（19981998年修订）年修订）》》于于19991999年年3 3月月1818日经国家药品监督管理局局务会审议通过，并于日经国家药品监督管理局局务会审议通过，并于19991999年年8 8月月1 1日起施行，共计日起施行，共计1414章章8888条。

条《《药品生产质量管理规范（药品生产质量管理规范（20062006年征求意见稿年征求意见稿））》》7. 7. 实施实施GMPGMP的目的与意义的目的与意义 • 确保药品质量确保药品质量 ，保证人们的用药安全、有效，保证人们的用药安全、有效 ；；• 使药品监督管理部门对药品生产企业的检查、监督有法可依使药品监督管理部门对药品生产企业的检查、监督有法可依 ；；• 与国际接轨，参与国际医药市场的竞争与国际接轨，参与国际医药市场的竞争1 1、提高产品信誉，增强产品的竞争能力；、提高产品信誉，增强产品的竞争能力；2 2、给企业带来信誉及利润；、给企业带来信誉及利润；3 3、建立完善的质量体系；、建立完善的质量体系；4 4、供方取得需方信任的手段；、供方取得需方信任的手段；5 5、提高产品质量；、提高产品质量；6 6、保护消费者及环境安全；、保护消费者及环境安全；7 7、提高产品在国际市场上的地位，促进对外贸易提高产品在国际市场上的地位，促进对外贸易8. GMP8. GMP认证工作的作用和意义认证工作的作用和意义第二节第二节 GMP基本控制要求基本控制要求n完善的机构和训练有素的人员完善的机构和训练有素的人员（（1）有明确机构，每人有相应的职责。

有明确机构，每人有相应的职责2）资历和职位适应，能够做出正确决策资历和职位适应，能够做出正确决策3）所有人员都经过相应的培训所有人员都经过相应的培训1、机构和人员、机构和人员2、厂房与设施、厂房与设施n厂房设计合理防止对产品产生污染厂房设计合理防止对产品产生污染n所有设施结构合理方便清洁所有设施结构合理方便清洁n厂房各个区域不得相互妨碍，绿化面厂房各个区域不得相互妨碍，绿化面积至少为建筑面积的积至少为建筑面积的30％％n设备所有的设施光洁易于清洁设备所有的设施光洁易于清洁n送到室内的空气经过过滤，防止微生送到室内的空气经过过滤，防止微生物污染3、设备、设备生产设备材质易于清洁和消毒，设备无死角生产设备材质易于清洁和消毒，设备无死角4、物料、物料n防止混淆物料分区存放，待验、合格、防止混淆物料分区存放，待验、合格、不合格n物料存放必须满足物料储存条件物料存放必须满足物料储存条件n防止物料混淆，物料标识明确防止物料混淆，物料标识明确5 5、卫生、卫生- -人员和物品的出入控制人员和物品的出入控制n洁净室（区）内，所需工作人员应满足最小数量，同时，洁净室（区）内，所需工作人员应满足最小数量，同时，洁净环境以外区域的工作人员也应尽可能监控。

这在满洁净环境以外区域的工作人员也应尽可能监控这在满足测试条件时尤其重要；足测试条件时尤其重要；n不得在洁净室（区）内佩戴腕表和饰物、不得化妆；不得在洁净室（区）内佩戴腕表和饰物、不得化妆；n洁净工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作的空洁净工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作的空气洁净度等级要求相适应气洁净度等级要求相适应n所有的工作人员，包括与测试、维护有关的人员，应该所有的工作人员，包括与测试、维护有关的人员，应该定期接受与洁净室（区）生产有关的培训，其中包含涉定期接受与洁净室（区）生产有关的培训，其中包含涉及到的卫生知识和基本微生物知识及到的卫生知识和基本微生物知识n洁净室（区）的测试人员应进行本专业的培训并获得相洁净室（区）的测试人员应进行本专业的培训并获得相应资格后才能履行对洁净室（区）测试的职责应资格后才能履行对洁净室（区）测试的职责5 5、卫生、卫生- -控制控制人员的行为人员的行为n在洁净室内尽量少走动，不允许跑动，在洁净室内尽量少走动，不允许跑动，尽量不要有大幅度的动作尽量不要有大幅度的动作n没有必要的事情，尽量不要交谈没有必要的事情，尽量不要交谈6、验证、验证n证明任何程序、生产过程、设备、物证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。

的有文件证明的一系列活动n验证是美国验证是美国19世纪世纪70年代形成，是年代形成，是GMP的升华7、文件、文件n5W（作什么、怎么作、由谁作、在（作什么、怎么作、由谁作、在哪里作、什么时候作哪里作、什么时候作 ））8、生产管理、生产管理n必须按照生产工艺、岗位操作法、标必须按照生产工艺、岗位操作法、标准操作规程进行生产，不得擅自修改准操作规程进行生产，不得擅自修改生产工艺生产工艺8、生产管理－如何添写记录、生产管理－如何添写记录n要及时填写，字迹清晰，内容真实，数据完整，要及时填写，字迹清晰，内容真实，数据完整，并有操作人及复核人签名并有操作人及复核人签名n记录用墨水书写记录用墨水书写n记录应保持整洁，不得任意撕毁或涂改需要更记录应保持整洁，不得任意撕毁或涂改需要更改时，应在更改处上面划一横线，在旁边重新填改时，应在更改处上面划一横线，在旁边重新填写正确的数据，在更改处签名，并使原数据仍清写正确的数据，在更改处签名，并使原数据仍清晰可辨n按记录内容填写齐全，数据完整，除备注外，不按记录内容填写齐全，数据完整，除备注外，不得留有空格，如无内容可填写，要用得留有空格，如无内容可填写，要用“　　　　　　”表示。

表示n内容与前项相同时应重复填写，不得用内容与前项相同时应重复填写，不得用“‥‥”或或“同上同上”等表示 8、生产管理－如何添写记录、生产管理－如何添写记录n品名不得简写，要填通用名称（或商品名）品名不得简写，要填通用名称（或商品名）n操作失误、数据偏移等不得掩盖，应如实填写操作失误、数据偏移等不得掩盖，应如实填写n填写日期一律横写，不得简写如填写日期一律横写，不得简写如2003年年5月月1日（或日（或2003.5.1）不得写成）不得写成03，，1/5，，5/1等n操作者、复核者及其它签名应签姓名，不得只签操作者、复核者及其它签名应签姓名，不得只签姓或只签名姓或只签名n数据的修约应采用舍进机会相同的修约原则，即数据的修约应采用舍进机会相同的修约原则，即“4”舍、舍、“6”入，入，“5”留双2.GMP2.GMP附录内容附录内容 表表2-12-1洁净室（区）的空气洁净度级别表洁净室（区）的空气洁净度级别表 洁净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数≥ 0.5um≥ 5um浮游菌/m3沉降菌/皿100级350005110000级35000020001003100000级35000002000050010300000级1050000060000—15表表2-2 2-2 无菌无菌药品及生物制品生品及生物制品生产环境的空气境的空气洁净度度级别表表 药品种类药品种类洁净级别洁净级别可灭菌小容量注射液（可灭菌小容量注射液（ <50ml <50ml ））浓配、粗滤：浓配、粗滤：100000100000级级 稀配、精滤、灌封：稀配、精滤、灌封：1000010000级级 可灭菌大容量注射剂（＞可灭菌大容量注射剂（＞50ml50ml）） 浓配：浓配：100000100000级级 稀配稀配滤过滤过非密闭系统：非密闭系统：1000010000级级密闭系统：密闭系统：100000100000级级 灌封：局部灌封：局部100100级级 非最终灭菌的无菌药品及非最终灭菌的无菌药品及生物制品生物制品 配液配液不需除菌滤过：局部不需除菌滤过：局部100100级级需除菌滤过：需除菌滤过：1000010000级级灌封、分装，冻干、压塞：局部灌封、分装，冻干、压塞：局部100100级级轧盖：轧盖：100000100000级级 表表2-3 2-3 非无菌药品及原料药生产环境的空气洁净度级别表非无菌药品及原料药生产环境的空气洁净度级别表 药品种类药品种类 洁净级别洁净级别 栓剂栓剂 除直肠用药外的腔道用药除直肠用药外的腔道用药 暴露工序：暴露工序：1010万级万级 直肠用药直肠用药 暴露工序：暴露工序：3030万级万级 口服液口服液体药品体药品 非最终灭菌非最终灭菌 暴露工序：暴露工序：1010万级万级 最终灭菌最终灭菌 暴露工序：暴露工序：3030万级万级 外用外用药品药品 深部组织创伤和大面积体表创深部组织创伤和大面积体表创面用药面用药 暴露工序：暴露工序：1010万级万级 表皮用药表皮用药 暴露工序：暴露工序：3030万级万级 眼用眼用药品药品 供角膜创伤或手术用滴眼剂供角膜创伤或手术用滴眼剂 暴露工序：暴露工序：1000010000级级 一般眼用药品一般眼用药品 暴露工序：暴露工序：1010万级万级 口服固体药品口服固体药品 暴露工序：暴露工序：3030万级万级 原料药原料药 药品标准中有无菌检查要求药品标准中有无菌检查要求 局部局部100100级级 其他原料药其他原料药 3030万级万级 2 2－－4 4 洁净室（区）的要求洁净室（区）的要求 （（1 1）洁净室（区）内人员数量应严格控制。

洁净室（区）内人员数量应严格控制 （（2 2）洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施3 3））100100级洁净室（区）内不得设置地漏，不应裸手操作级洁净室（区）内不得设置地漏，不应裸手操作4 4））1000010000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别 区域 （（5 5））100000100000级以上区域的洁净工作服的洗涤、干燥、整理级以上区域的洁净工作服的洗涤、干燥、整理6 6）洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁7 7）洁净室（区）卫生工具清洗、消毒、存放洁净室（区）卫生工具清洗、消毒、存放8 8）洁净室（区）尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合）洁净室（区）尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合 规定9 9）洁净室（区）的净化空气的使用洁净室（区）的净化空气的使用1010）空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录 n江苏省泰兴市不法商人王桂平以中国地质矿业总公江苏省泰兴市不法商人王桂平以中国地质矿业总公司泰兴化工总厂的名义，伪造药品生产许可证等证司泰兴化工总厂的名义，伪造药品生产许可证等证件，于件，于2005年年10月将工业原料二甘醇假冒药用辅月将工业原料二甘醇假冒药用辅料丙二醇，出售给齐二药。

齐二药采购员钮忠仁违料丙二醇，出售给齐二药齐二药采购员钮忠仁违规购入假冒丙二醇，化验室主任陈桂芬等人严重违规购入假冒丙二醇，化验室主任陈桂芬等人严重违反操作规程，未将检测图谱与反操作规程，未将检测图谱与“药用标准丙二醇图药用标准丙二醇图谱谱”进行对比鉴别，并在发现检验样品进行对比鉴别，并在发现检验样品“相对密度相对密度值值”与标准严重不符的情况下，将其改为正常值，与标准严重不符的情况下，将其改为正常值，签发合格证，致使假药用辅料投入生产，制造出假签发合格证，致使假药用辅料投入生产，制造出假药药“亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液”并投放市场广州中山三院并投放市场广州中山三院和广东龙川县中医院使用此假药后，和广东龙川县中医院使用此假药后，11名患者出现名患者出现急性肾功能衰竭并死亡急性肾功能衰竭并死亡 n案例案例1、齐二药亮菌甲素事件、齐二药亮菌甲素事件第三节第三节 2006年中国年中国GMP案例介绍案例介绍案例案例1、齐二药亮菌甲素事件、齐二药亮菌甲素事件n物料供应商伪造证件，非法销售药用辅料物料供应商伪造证件，非法销售药用辅料n物料采购没有进行供应商审计物料采购没有进行供应商审计n化验室人员没有坚持自己的原则，没有进化验室人员没有坚持自己的原则，没有进行红外光谱检测。

行红外光谱检测n化验室发现密度检测相差化验室发现密度检测相差0.007，没有引，没有引起重视一、一、GMP《《药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范》》 1、申请：省局初审，国家局形式审查，局、申请：省局初审，国家局形式审查，局 认证中心技术审查认证中心技术审查 2、现场检查、现场检查 3、审核、发证、审核、发证第三节第三节 GMPGMP与药厂总体规划与药厂总体规划  GMP 第八条第八条 药品生产企业必须有整洁的生产环药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍理，不得互相妨碍第三节第三节 GMPGMP与药厂总体规划与药厂总体规划二二、、药药品品生生产产工工厂厂的的厂厂址址选选择择，，应应根根据据下下列列原原则则，，并并经经技技术术经经济方案比较后确定济方案比较后确定1 1．．应应在在大大气气含含尘尘、、含含菌菌浓浓度度低低，，无无有有害害气气体体，，自自然然环环境境好好，，对药品质量无有害因素，卫生条件较好的区域。

对药品质量无有害因素，卫生条件较好的区域2 2．．应应远远离离铁铁路路、、码码头头、、机机场场、、交交通通要要道道以以及及散散发发大大量量粉粉尘尘和和有有害害气气体体的的工工厂厂（（如如化化工工厂厂、、染染料料厂厂及及屠屠宰宰厂厂等等））、、贮贮仓仓、、堆堆场场等等有有严严重重空空气气污污染染、、水水质质污污染染、、振振动动和和噪噪音音干干扰扰的的区区域域如如不不能能远远离离严严重重空空气气污污染染区区，，则则应应位位于于其其最最大大频频率率风风向向上上风风侧，或全年最小频率风向下风侧侧，或全年最小频率风向下风侧3 3．．排水良好，应无洪水淹没危险排水良好，应无洪水淹没危险4 4．．目目前前和和可可预预见见的的市市政政区区域域规规划划，，不不会会使使厂厂址址环环境境产产生生不不利利于药品质量的影响于药品质量的影响5 5．．水水、、电电、、燃燃料料、、排排污污、、物物资资供供应应和和公公用用服服务务条条件件较较好好或或所所存在的问题在目前和今后发展时能有效、妥善地解决存在的问题在目前和今后发展时能有效、妥善地解决第三节第三节 GMPGMP与药厂总体规划与药厂总体规划三、厂区的划分和组成三、厂区的划分和组成 厂区可按不同方式划分。

如按功能可划分为生产区、厂区可按不同方式划分如按功能可划分为生产区、辅助区、动力区、仓库区、厂前区等总的说来一般药厂辅助区、动力区、仓库区、厂前区等总的说来一般药厂由以下几个部分组成由以下几个部分组成 （（1）主要生产车间（原料、制剂等））主要生产车间（原料、制剂等）      （（2）辅助生产车间（机修、仪表等））辅助生产车间（机修、仪表等）      （（3）仓库（原料、成品库））仓库（原料、成品库）      （（4）动力（锅炉房、空压站、变电所、配电间、冷冻）动力（锅炉房、空压站、变电所、配电间、冷冻站）站） （（5）公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等））公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等）   （（6）环保设施（污水处理、绿化等））环保设施（污水处理、绿化等）   （（7）全厂性管理设施和生活设施（厂部办公楼，）全厂性管理设施和生活设施（厂部办公楼，             中央化验室，研究所、计量站、食堂、医务所等）中央化验室，研究所、计量站、食堂、医务所等）   （（8）运输道路（车库、道路等））运输道路（车库、道路等） 示意图示意图第三节第三节 GMPGMP与药厂总体规划与药厂总体规划第三节第三节 GMPGMP与药厂总体规划与药厂总体规划四四、、药药品品生生产产工工厂厂的的总总平平面面布布置置（（即即总总图图））应应根根据据下下列列原原则则，，并经技术经济方案比较后确定并经技术经济方案比较后确定。

1．药药品品生生产产工工厂厂的的总总平平面面布布置置在在遵遵循循国国家家有有关关工工业业企企业业总总体体设设计计原原则则外外，，还还应应按按照照不不对对药药品品生生产产产产生生污污染染，，营营造造整整洁洁的的生产环境的原则确定生产环境的原则确定2 2．．厂厂区区按按行行政政、、生生产产、、辅辅助助和和生生活活等等划划区区布布局局生生产产、、行行政政、、生生活活和和辅辅助助区区的的总总体体布布局局应应合合理理、、不不得得互互相相妨妨碍碍行行政政、、生生活区应位于厂前区，并处于活区应位于厂前区，并处于夏季最小频率风向夏季最小频率风向的的下风侧下风侧3 3．．厂厂区区中中心心布布置置主主要要生生产产区区，，而而将将辅辅助助车车间间布布置置在在它它的的附附近近厂区的地面、路面及运输不应对药品的生产造成污染厂区的地面、路面及运输不应对药品的生产造成污染4 4．．洁洁净净厂厂房房应应布布置置在在厂厂区区内内环环境境清清洁洁，，人人物物流流交交叉叉又又少少的的地地方方并并位位于于最最大大频频率率风风向向的的上上风风侧侧，，与与市市政政主主干干道道不不宜宜少少于于50m药品生产厂房与市政交通干道之间距离不宜小于药品生产厂房与市政交通干道之间距离不宜小于50m50m。

第三节第三节 GMPGMP与药厂总体规划与药厂总体规划5 5．．对对于于兼兼有有原原料料药药和和制制剂剂的的药药厂厂，，应应考考虑虑产产品品的的工工艺艺特特点点和和防防止止生生产产时时交交叉叉污污染染，，合合理理布布局局、、间间距距恰恰当当原原料料药药生生产产区区应应置置于于制制剂剂生生产产区区的的下下风风侧侧，，青青霉霉素素生生产产厂厂房房的的设设置置应应严严格格考虑与其他产品的交叉污染考虑与其他产品的交叉污染6．在在符符合合消消防防安安全全和和尽尽量量减减少少互互相相交交叉叉污污染染的的原原则则下下，，宜宜减减少少独独立立厂厂房房幢幢数数，，建建立立联联合合厂厂房房，，以以减减少少厂厂区区道道路路及及其其造造成成的的污污染染，，减减少少厂厂区区运运输输量量和和缩缩短短运运输输线线路路但但生生产产青青霉霉素素类类等等高高致致敏敏性性药药品品必必须须使使用用独独立立的的厂厂房房与与设设施施；；避避孕孕药药品品的的生生产产厂厂房房应应与与其其他他药药品品生生产产厂厂房房分分开开；；生生产产用用菌菌毒毒种种和和非非生生产产用用菌菌毒毒种种、、生生产产用用细细胞胞与与非非生生产产用用细细胞胞、、强强毒毒与与弱弱毒毒、、死死毒毒与与活活毒毒、、脱脱毒毒前前与与脱脱毒毒后后的的制制品品和和活活疫疫苗苗与与灭灭活活疫疫苗苗、、人人血血液液制制品品、、预预防防制制品品等等的的加加工工或或灌灌装装不不得得同同时时在在同同一一生生产产厂厂房房内进行，其贮存要严格分开。

内进行，其贮存要严格分开第三节第三节 GMPGMP与药厂总体规划与药厂总体规划7 7．．危危险险品品库库应应设设于于厂厂区区安安全全位位置置，，并并有有防防冻冻、、隆隆温温、、消消防防措施；麻醉药品和剧毒药品应设专用仓库，并且防盗措施措施；麻醉药品和剧毒药品应设专用仓库，并且防盗措施8．动动物物房房的的设设置置应应符符合合国国家家颁颁布布的的有有关关规规定定，，并并有有专专用用的的排污和空调设施排污和空调设施9 9．．厂厂区区布布置置和和主主要要道道路路应应贯贯彻彻人人流流与与货货流流分分流流的的原原则则，，尽尽量量避避免免相相互互交交叉叉厂厂区区道道路路面面应应选选用用整整体体性性好好、、灰灰尘尘少少的的材材料料，，如如沥沥青青、、混混凝凝土土厂厂房房与与道道路路之之间间应应有有一一定定距距离离的的卫卫生生缓缓冲冲带带，，缓缓冲冲带带可可种种植植草草坪坪，，严严禁禁种种花花，，树树木木周周围围以以卵石覆盖土壤，绿化设计做到卵石覆盖土壤，绿化设计做到“土不见天土不见天”第三节第三节 GMPGMP与药厂总体规划与药厂总体规划10.10. 厂房周围宜设厂房周围宜设环形消防车道环形消防车道（可利用交通道路），（可利用交通道路），如有困难时，可沿厂房的两个长边设置消防通道。

如有困难时，可沿厂房的两个长边设置消防通道11.11.  药品生产厂房周围不宜设置药品生产厂房周围不宜设置排水明沟排水明沟12.12. 运输量大的车间、仓库、堆场等布置在货运出入口运输量大的车间、仓库、堆场等布置在货运出入口及主干道附近，避免人、货流交叉污染及主干道附近，避免人、货流交叉污染车辆的停车场应车辆的停车场应远离药品生产厂房远离药品生产厂房13. 动力设施应动力设施应接近负荷量大的车间，三废处理、锅炉房接近负荷量大的车间，三废处理、锅炉房等严重污染的区域应置于厂区的最大频率风向的下风侧等严重污染的区域应置于厂区的最大频率风向的下风侧变电所的位置考虑电力线引入厂区的便利变电所的位置考虑电力线引入厂区的便利 14.14.  生产废弃物的回收应独立设置生产废弃物的回收应独立设置第三节第三节 GMPGMP与药厂总体规划与药厂总体规划五、要求与计算公式五、要求与计算公式1 1、、设设计计完完图图纸纸：：应应由由医医药药、、卫卫生生、、环环境境、、环环保保、、消消防防等等部部门门进进行图纸审查证论，制定管理基准后进行施工行图纸审查证论，制定管理基准后进行施工2 2、、绿绿化化的的总总体体布布局局：：GMPGMP要要求求生生产产区区及及周周围围应应无无露露土土面面积积。

绿绿化化采采用用大大片片草草坪坪，，种种植植树树木木以以常常青青树树为为主主，，不不宜宜种种花花，，绿绿化化面面积积最最好好在在50%50%以以上上建建筑筑面面积积为为厂厂区区面面积积的的1515~30%30%，，不不能能绿绿化化的的道道路路应应铺铺设设成成不不起起尘尘的的水水泥泥硬硬化化地地面面，，暂暂时时不不能能绿绿化化的的空地也应采取措施，杜绝尘土飞扬空地也应采取措施，杜绝尘土飞扬3 3、、 楼楼 层层 地地 面面 承承 重重 ：： 生生 产产 车车 间间 ：： ≥≥1000kg/m1000kg/m2 2，， 库库 房房 ：：≥≥1500kg/ /m2 ，实验室：，实验室：≥≥800kg/m800kg/m2 2 ，办公室：，办公室：≥≥300kg/m300kg/m2 24 4、、各各部部分分建建筑筑面面积积分分配配的的比比例例：：厂厂房房占占厂厂区区总总面面积积15%15%，，生生产产车车间间占占总总建建筑筑面面积积的的30%30%，，库库房房占占总总建建筑筑面面积积的的30%30%，，管管理理及及服务部门占总建筑面积的服务部门占总建筑面积的15%15%，其它占总建筑面积的，其它占总建筑面积的10%10%第三节第三节 GMPGMP与药厂总体规划与药厂总体规划六六. 总图管线综合布置总图管线综合布置（（1 1）直埋地下敷设：适宜于有压力或自流管，特别对有防冻要）直埋地下敷设：适宜于有压力或自流管，特别对有防冻要求的管线多采用此方式。

求的管线多采用此方式 优点：施工简单优点：施工简单 缺点：检修不便，占地较多缺点：检修不便，占地较多 埋设顺序一般从建筑物基础外缘向道路由浅至深埋设，如电埋设顺序一般从建筑物基础外缘向道路由浅至深埋设，如电 讯、电缆、电力电缆、热力管道，压缩空气管道、煤气管道、讯、电缆、电力电缆、热力管道，压缩空气管道、煤气管道、上水管道，污水管道，雨水管道等。

上水管道，污水管道，雨水管道等 埋设深度与防冻、防压有关水平间距根据施工、检修及管埋设深度与防冻、防压有关水平间距根据施工、检修及管线间的影响、腐蚀、安全等决定线间的影响、腐蚀、安全等决定 管线敷设方式管线敷设方式 优点：地沟敷设管路隐蔽，不占用空间，不影响厂区美优点：地沟敷设管路隐蔽，不占用空间，不影响厂区美观；与直埋敷设相比，管线的安装、检修较为方便观；与直埋敷设相比，管线的安装、检修较为方便 缺点：修建费用高、管路安装、检修不如架空敷设方便；缺点：修建费用高、管路安装、检修不如架空敷设方便；一般不适用于输送有腐蚀性及有爆炸性危险介质的管路；一般不适用于输送有腐蚀性及有爆炸性危险介质的管路； 有些管线不能同沟敷设见表有些管线不能同沟敷设见表2-92-9所示；不适宜于地下水位所示；不适宜于地下水位高的地区高的地区 第三节第三节 GMPGMP与药厂总体规划与药厂总体规划（（2 2）地沟敷设）地沟敷设 通行地沟通行地沟 即人可站立在其中进行管路安装、检修的地沟，即人可站立在其中进行管路安装、检修的地沟，适用于管道数量多、地下水位不高、管路和阀门需常检修的适用于管道数量多、地下水位不高、管路和阀门需常检修的情况。

最小不应低于情况最小不应低于1.8m1.8m沟内通道宽度不小于沟内通道宽度不小于0.6m0.6m盖板一般不需经常开启，每隔一定的间距必须设置人孔、管道膨一般不需经常开启，每隔一定的间距必须设置人孔、管道膨胀节疏水点、排水点以及地沟排水点附近也需设置人孔，胀节疏水点、排水点以及地沟排水点附近也需设置人孔， 不通行地沟不通行地沟 即人不能站在其中进行管路安装、检修的地沟，即人不能站在其中进行管路安装、检修的地沟，这种地沟适用于管道数量较少、管路不常检修的情况一般这种地沟适用于管道数量较少、管路不常检修的情况一般地沟内的净高地沟内的净高0.70.7～～1.2m1.2m，绝大部分盖板必须是可开启式的绝大部分盖板必须是可开启式的 半通行地沟半通行地沟 介于可通行和不通行之间的地沟，这种地沟适介于可通行和不通行之间的地沟，这种地沟适用于管道数量较多、地下水位较浅、管路需常检修、位于不用于管道数量较多、地下水位较浅、管路需常检修、位于不经常通行的地点半通行地沟的净高一般小于经常通行的地点半通行地沟的净高一般小于1.6m1.6m地沟的型式一般分为以下三种：地沟的型式一般分为以下三种： 地沟设计的一般要求地沟设计的一般要求 ①①沟沟底底应应有有不不小小于于2 2‰的的纵纵向向坡坡度度，，必必要要时时需需设设置置排排水水沟沟，，在最低处设置排水管。

在最低处设置排水管 ②②地地沟沟穿穿越越道道路路时时，，对对于于通通行行地地沟沟和和半半通通行行地地沟沟，，其其穿穿越越道道路路部部分分的的盖盖板板可可不不用用开开启启，，不不宜宜直直接接用用地地沟沟盖盖板板充充当当道道路路面面对对于于不不通通行行地地沟沟，，其其穿穿越越道道路路部部分分的的盖盖板板必必须须是是可可开开启启的的，，地沟盖板是作为道路面的部分，应考虑荷载地沟盖板是作为道路面的部分，应考虑荷载 ③③地地沟沟主主干干线线应应尽尽量量沿沿道道路路走走向向并并靠靠近近道道路路单单边边设设置置地地沟沟转向以转向以9090度直角为宜，并尽量做到以最短距离实现最佳功能度直角为宜，并尽量做到以最短距离实现最佳功能 ④ ④敷设于地沟内的管道应尽量采用焊接连接，采用波纹管膨敷设于地沟内的管道应尽量采用焊接连接，采用波纹管膨胀节来解决管道热力补偿问题胀节来解决管道热力补偿问题将管线架空于管线支架或管廊上将管线架空于管线支架或管廊上 低支架低支架 2 2~2.5m2.5m高支架高支架 4.54.5~6m6m中支架中支架 2.52.5~3m 3m 优点：维修方便，节约投资，除消防上水、生产污水及优点：维修方便，节约投资，除消防上水、生产污水及雨水下水管外均能架空敷设。

雨水下水管外均能架空敷设3 3）架空敷设）架空敷设第三节第三节 GMPGMP与药厂总体规划与药厂总体规划4.4.管线综合布置原则管线综合布置原则（（1 1））管管线线布布置置应应使使管管线线之之间间及及与与建建筑筑物物之之间间在在总总图图布布置置上上 相协调2 2））管管线线布布置置应应短短捷捷、、顺顺直直、、适适当当集集中中，，并并与与建建筑筑物物、、道道路路的辅线相平行的辅线相平行3 3）干管宜布置在主要用户及支管较多的一边干管宜布置在主要用户及支管较多的一边4 4））尽尽量量减减少少管管线线间间及及与与道道路路的的交交叉叉当当必必须须交交叉叉时时，，宜宜成成直角交叉直角交叉5 5）管线应避开露天堆场及建、构筑物扩建用地管线应避开露天堆场及建、构筑物扩建用地6 6））架架空空管管道道跨跨越越道道路路时时离离地地面面应应有有足足够够的的垂垂直直净净距距大于（大于4.5m4.5m））（（7 7）地下管道不宜重叠埋设地下管道不宜重叠埋设8 8）应尽可能将几种管线同沟或同架敷设，注意管线间相互）应尽可能将几种管线同沟或同架敷设，注意管线间相互 影响，如煤气管与电力电缆。

影响，如煤气管与电力电缆 第四节第四节 GMPGMP与车间卫生要求与车间卫生要求 一、车间卫生的基本概念一、车间卫生的基本概念 1. .卫生（卫生（Hygiene）） WHO对其所下的定义是对其所下的定义是“身体、精神与身体、精神与社会处于完全良好的状态社会处于完全良好的状态”在“GMP” 中，主要的是指环境中，主要的是指环境卫生、工艺卫生、厂房卫生与人员卫生等卫生、工艺卫生、厂房卫生与人员卫生等2.污染定义污染定义  当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起从当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起从而使该物变得不纯净或不适用时即污染也就是当一而使该物变得不纯净或不适用时即污染也就是当一 个产品个产品中存在不需要的物质时，它即受到污染，药品生产中最常见中存在不需要的物质时，它即受到污染，药品生产中最常见的污染形式就是尘粒的污染和微生物污染的污染形式就是尘粒的污染和微生物污染 第四节第四节 GMPGMP与车间卫生要求与车间卫生要求1 1、、洁净厂房洁净厂房：生产工艺有空气洁净要求的厂房生产工艺有空气洁净要求的厂房2 2、、洁洁净净室室：：根根据据需需要要，，对对空空气气中中尘尘粒粒（（包包括括微微生生物物））、、温温度度、、湿湿度度、、压压力力和和噪噪声声进进行行控控制制的的密密封封空空间间，，并并以以其其洁洁净净度度等等级级符合本规范规定为主要特征。

符合本规范规定为主要特征3 3、、洁净区：洁净区：由洁净室组成的区域由洁净室组成的区域4 4、、空空气气洁洁净净度度：：指指洁洁净净环环境境中中空空气气含含尘尘量量和和含含菌菌量量多多少少的的程程度5 5、、空空气气吹吹淋淋室室：：强强制制吹吹除除工工作作人人员员及及其其衣衣服服上上的的附附着着尘尘粒粒的的设备6 6、、气流组织：气流组织：指对气流流向和均匀度按一定要求进行组织指对气流流向和均匀度按一定要求进行组织二、名词解释二、名词解释 第四节第四节 GMPGMP与车间卫生要求与车间卫生要求7 7、、单单向向流流（（层层流流））：：具具有有平平行行流流线线，，以以单单一一道道路路、、单单一一方方向向通通过过洁净室或区的气流洁净室或区的气流8 8、、非非单单向向流流（（乱乱流流））：：具具有有多多个个通通路路或或气气流流方方向向不不平平行行，，不不满满足足单向流定义的气流单向流定义的气流9 9、、无菌洁净室无菌洁净室：对空气中的悬浮微生物按无菌要求管理的洁净室对空气中的悬浮微生物按无菌要求管理的洁净室1010、、悬浮微生物悬浮微生物：悬浮在空气中的细菌、霉菌等微生物悬浮在空气中的细菌、霉菌等微生物。

1111、、粉尘粉尘：空气中所含粒径为数十微米以下的固体粒子空气中所含粒径为数十微米以下的固体粒子1212、、净化净化：为了达到必要的洁净度，而去除污染物质的过程为了达到必要的洁净度，而去除污染物质的过程1313、、空气净化空气净化：去除空气中的污染物质，使空气洁净的行为去除空气中的污染物质，使空气洁净的行为1414、、静静态态测测试试：：洁洁净净室室净净化化空空气气调调节节系系统统已已处处于于正正常常运运行行状状态态，，工艺设备已安装，洁净室内没有生产人员的情况下，进行测试工艺设备已安装，洁净室内没有生产人员的情况下，进行测试第四节第四节 GMPGMP与车间卫生要求与车间卫生要求1515、、动态测试动态测试：洁净室已处于正常状态下进行测试洁净室已处于正常状态下进行测试1616、、技技术术夹夹层层：：主主要要对对水水平平构构件件分分隔隔构构成成的的供供安安装装管管线线等等设设施施使用的建筑夹道使用的建筑夹道1717、、技技术术夹夹道道：：主主要要对对垂垂直直构构件件分分隔隔构构成成的的供供安安装装管管线线等等设设施施使用的建筑夹道使用的建筑夹道1818、、净净化化空空调调系系统统：：空空气气过过滤滤器器加加热热、、冷冷却却、、去去湿湿、、加加温温整整套套处理系统称为净化空调系统。

处理系统称为净化空调系统1919、、洁洁净净度度：：洁洁净净环环境境内内单单位位体体积积空空气气中中含含大大于于或或等等于于某某一一粒粒径的悬浮粒子的允许统计数径的悬浮粒子的允许统计数2020、、过过滤滤器器的的面面速速和和滤滤速速：：面面速速是是指指过过滤滤器器迎迎风风面面通通过过气气流流的的速速度度滤滤速速是是指指滤滤料料面面积积上上气气流流通通过过的的速速度度某某过过滤滤器器的的额额定风量即为该过滤器的面速定风量即为该过滤器的面速第四节第四节 GMPGMP与车间卫生要求与车间卫生要求 几乎任何物料都能转变成尘粒形式并且通过空气流传播至几乎任何物料都能转变成尘粒形式并且通过空气流传播至整个药厂药厂中可能存在一些典型尘粒如下：泥土、头发整个药厂药厂中可能存在一些典型尘粒如下：泥土、头发——皮肤、尘、油、沙、香烟烟雾、棉绒、金属、微粒、衣服纤皮肤、尘、油、沙、香烟烟雾、棉绒、金属、微粒、衣服纤维、喷嚏和咳嗽排出物维、喷嚏和咳嗽排出物 微生物是日常生活的一个正常部份，存在于空气、水、土微生物是日常生活的一个正常部份，存在于空气、水、土壤中，据科学测试壤中，据科学测试1g1g肥沃的花园土壤中通常有几百万的细菌。

肥沃的花园土壤中通常有几百万的细菌 （（2 2）微生物污染）微生物污染 （（1 1）尘粒污染）尘粒污染三、污染源分析三、污染源分析第四节第四节 GMPGMP与车间卫生要求与车间卫生要求（（3 3）洁净室污染源分析）洁净室污染源分析 结论：人是洁净室中最大的污染源结论：人是洁净室中最大的污染源人体人体是微生物和颗粒污染的主要来源是微生物和颗粒污染的主要来源n颗粒无处不在颗粒无处不在 n人眼可见最小颗粒为人眼可见最小颗粒为30微米微米n坐着不动能产生坐着不动能产生100,000个颗粒个颗粒n行走能产生行走能产生5,000,000个颗粒个颗粒n跑跑动能产生动能产生15,000,000个颗粒个颗粒n微生物在空气和人体内外表面微生物在空气和人体内外表面n包括细菌、病毒、霉菌和酵母包括细菌、病毒、霉菌和酵母n人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习惯的不通因人而异习惯的不通因人而异微生物污染难以察觉的污染源微生物污染难以察觉的污染源ü一个字母一个字母“D”的发音可产生的发音可产生30个颗粒个颗粒（（>=5um））ü一个字母一个字母“P”的发音可产生的发音可产生100个颗粒个颗粒（（>=5um））ü说话说话1分钟可产生分钟可产生15,000-20,000个颗粒个颗粒（（>=5um））ü咳嗽可产生咳嗽可产生700,000-20,000个颗粒个颗粒（（>=5um））ü打喷嚏可产生打喷嚏可产生1,400,000-20,000个颗粒个颗粒（（>=5um））四、四、GMP与车间卫生的处理措施与车间卫生的处理措施 1.空气处理措施空气处理措施 （（1）选址及总体规划、环境卫生）选址及总体规划、环境卫生   （（2）洁净室空气净化）洁净室空气净化净化空调系统的基本流程：净化空调系统的基本流程：新风粗效过滤器冷却器加热器加湿器中效过滤器高效过滤器洁 净 室空气净化系统的一般性流程图空气净化系统的一般性流程图（（3 3）洁净室的重要控制参数）洁净室的重要控制参数 1) 温度温度：：18 ~ 260C2) 相对湿度相对湿度：：45% ~ 65%（有特殊要求的产品除外）（有特殊要求的产品除外）3) 洁洁净净室室压压力力：：洁洁净净室室与与室室外外至至少少保保持持10Pa的的正正压压；；洁洁净净级级别高的房间对洁净级别低的房间保持不小于别高的房间对洁净级别低的房间保持不小于5Pa的正压。

的正压4)  新风量新风量的确定按下述方法计算后取最大值的确定按下述方法计算后取最大值 ①①非非单单向向流流洁洁净净室室总总送送风风量量的的10% ~ 30%，，单单向向流流洁洁净净室室总总送风量的送风量的2% ~ 4%；； ②②保证供给洁净室内每人不小于保证供给洁净室内每人不小于 40m3 /h；； ③③维持室内正压所需风量及补偿室内排风风量之和维持室内正压所需风量及补偿室内排风风量之和5)5)气流组织和换气次数的选择气流组织和换气次数的选择（（3 3）洁净室的重要控制参数）洁净室的重要控制参数2.2.人员处理措施人员处理措施（（1）人员卫生管理）人员卫生管理 建立健康档案建立健康档案 养成良好卫生习惯：勤洗手、洗澡、剪指甲、理发，勤换衣，养成良好卫生习惯：勤洗手、洗澡、剪指甲、理发，勤换衣，严禁吸烟等严禁吸烟等 （（2）人员净化）人员净化       进入洁净工作室的人员必须经过一系列的净化程序进入洁净工作室的人员必须经过一系列的净化程序   A.非无菌产品、可灭菌产品生产区人员净化程序非无菌产品、可灭菌产品生产区人员净化程序 B.B.不可灭菌产品生产区人员净化程序不可灭菌产品生产区人员净化程序 3.3.原辅料处理措施原辅料处理措施 （（1 1））GMPGMP规范对生产药品的原辅料，包装材料均作了相规范对生产药品的原辅料，包装材料均作了相 应的规范要求，如生产无菌分装的原料其精烘包车间必须应的规范要求，如生产无菌分装的原料其精烘包车间必须在有相应净化级别的条件下进行。

在有相应净化级别的条件下进行 （（2 2）进出洁净区的原辅料及包装材料必须设有净化措施进出洁净区的原辅料及包装材料必须设有净化措施 如：利用联锁式传递窗（柜）传递物料如：利用联锁式传递窗（柜）传递物料 洁 净 室物料吸尘脱外包如：利用双扉式灭菌柜传递物流如：利用双扉式灭菌柜传递物流传送带不能直接进入洁净区，必须切换传送带不能直接进入洁净区，必须切换  洁 净 室瓶子粗洗精洗 洁 净 室传送带风幕气闸式传递窗结构图（（3）工艺用水）工艺用水一、一、 工艺用水分类及水质标准工艺用水分类及水质标准（一）工艺用水分类（一）工艺用水分类工艺用水分三大类：饮用水、纯化水、注射用水工艺用水分三大类：饮用水、纯化水、注射用水纯化水又可分为去离子水和蒸馏水两种纯化水又可分为去离子水和蒸馏水两种（二）饮用水应符合卫生部生活饮用水标准（二）饮用水应符合卫生部生活饮用水标准GB5749-85GB5749-85。

去去离离子子水水电电阻阻率率应应大大于于0.5MΩ0.5MΩ·cm/25℃~1 cm/25℃~1 MΩMΩ·cm/25℃cm/25℃其其他项参考中国药典蒸馏水标准他项参考中国药典蒸馏水标准蒸馏水应符合中国药典蒸馏水标准蒸馏水应符合中国药典蒸馏水标准注射用水应符合中国药典注射用水标准注射用水应符合中国药典注射用水标准（（3）工艺用水）工艺用水 二、工艺用水制备二、工艺用水制备 （一）饮用水（一）饮用水 一一般般宜宜采采用用城城市市自自来来水水管管网网提提供供的的符符合合国国家家饮饮用用水水标标准准的给水二）纯化水（二）纯化水 应应用用饮饮用用水水作作纯纯化化水水制制备备的的原原水水采采用用离离子子交交换换法法、、反反渗渗透透法法、、超超滤滤法法等等非非热热水水处处理理纯纯化化水水，，一一般般又又称称去去离离子子水水采采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水三）注射用水（三）注射用水 注射用水是纯化水作原水，以特殊设计的蒸馏器、冷凝注射用水是纯化水作原水，以特殊设计的蒸馏器、冷凝冷却后经膜过滤制备而得。

冷却后经膜过滤制备而得 （（3）工艺用水）工艺用水 三、工艺用水储存和保护三、工艺用水储存和保护1 1．．纯纯化化水水储储存存罐罐宜宜采采用用不不锈锈钢钢材材料料或或以以验验证证无无毒毒、、耐耐腐腐蚀蚀不不渗渗出出污污染染离离子子的的其其他他材材料料制制作作储储罐罐通通气气口口应应安安装装不不脱脱落落纤纤维维的的疏疏水水性性除除菌菌滤滤器器储储罐罐内内壁壁应应光光滑滑，，接接管管口口和和焊焊缝缝不不形形成死角或沙眼不宜采用可能滞水污染的液位计和温度表成死角或沙眼不宜采用可能滞水污染的液位计和温度表2 2．．注注射射用用水水储储存存罐罐应应采采用用优优质质低低碳碳不不锈锈钢钢或或其其他他经经验验证证合合格格的的材材料料制制作作储储罐罐宜宜采采用用保保温温夹夹套套，，保保证证注注射射用用水水在在80℃80℃以以上上存存放放无无菌菌制制剂剂用用注注射射用用水水宜宜采采用用氮氮气气保保护护不不用用氮氮气气保保护护的的注注射射用用水水储储罐罐的的通通气气口口应应安安装装不不脱脱落落纤纤维维的的疏疏水水性性除除菌菌滤滤器器储储罐罐宜宜采采用用球球形形或或贺贺柱柱形形，，内内壁壁应应光光滑滑，，接接管管和和焊焊缝缝不不应应有有死死角角和和沙沙眼眼。

应应采采用用不不会会形形成成滞滞水水污污染染的的显显示示液液面面、、温度、压力等参数的传感器温度、压力等参数的传感器3 3．．纯纯化化水水储储存存周周期期不不宜宜大大于于2424小小时时，，注注射射用用水水储储存存周周期期不不宜宜大于大于1212小时4 4．．储储存存纯纯化化水水和和注注射射用用水水的的储储罐罐要要定定期期清清洗洗、、消消毒毒灭灭菌菌，，并并对清洗，灭菌效果验证对清洗，灭菌效果验证（（3）工艺用水）工艺用水 四四、工艺用水输送、工艺用水输送1 1．．纯纯化化水水宜宜采采用用循循环环管管路路输输送送管管路路设设计计应应简简洁洁，，应应避避免免盲盲管管和和死死角角管管路路应应采采用用不不锈锈钢钢管管或或经经验验证证无无毒毒、、耐耐腐腐蚀蚀、、不不渗出污染离子的其他管材阀门宜采用无死角的隔膜阀渗出污染离子的其他管材阀门宜采用无死角的隔膜阀2 2．．注注射射用用水水应应采采用用循循环环管管路路输输送送管管路路应应保保温温，，注注射射用用水水在在循循环环中中应应控控制制温温度度不不低低于于65℃65℃管管路路设设计计简简洁洁，，应应避避免免盲盲管管和和死死角角，，从从供供水水主主干干线线的的中中心心线线为为起起点点，，不不宜宜具具有有长长于于6 6倍倍直直径径的的死死终终端端。

管管路路应应采采用用优优质质低低碳碳不不锈锈钢钢管管阀阀门门宜宜采采用用无死角隔膜阀无死角隔膜阀3 3．．纯纯化化水水和和注注射射用用水水宜宜采采用用易易拆拆卸卸清清洗洗、、消消毒毒的的不不锈锈钢钢泵泵输输送送在在需需用用压压缩缩空空气气或或氮氮气气压压送送纯纯化化水水和和注注射射用用水水的的场场合合，，压缩空气或氮气必须净化处理压缩空气或氮气必须净化处理4 4．．输输送送纯纯化化水水和和注注射射用用水水的的管管道道、、输输送送泵泵应应定定期期清清洗洗、、消消毒毒灭菌，验证合格投入使用灭菌，验证合格投入使用第五节第五节 工艺布局与厂房工艺布局与厂房1 1．．工工艺艺布布局局应应按按生生产产流流程程要要求求做做到到布布置置合合理理、、紧紧凑凑，，有有利利于生产操作，并反保证对生产过程进行有效果管理于生产操作，并反保证对生产过程进行有效果管理2 2．．工工艺艺布布局局要要防防止止人人流流、、物物流流之之间间的的混混杂杂和和交交叉叉污污染染，，并并符合下列要求符合下列要求1 1））分分别别设设置置人人员员和和物物流流进进入入生生产产区区域域的的通通道道，，必必要要时时应应设置极易造成污染的物料和废弃物的专用出入口；设置极易造成污染的物料和废弃物的专用出入口；（（2 2））进进入入洁洁净净区区的的人人员员必必须须有有相相应应的的净净化化用用室室和和设设施施，，其其要求应与生产区洁净级别相适应；要求应与生产区洁净级别相适应；工艺布局与厂房工艺布局与厂房（（3 3））进进入入洁洁净净区区的的物物料料必必须须有有与与生生产产区区洁洁净净级级别别相相适适应应的的净净化化用用室室和和设设施施，，根根据据生生产产实实际际情情况况可可采采用用物物料料清清洁洁室室、、货货淋淋（（气气闸闸室室））或或传传递递窗窗（（柜柜））进进入入洁洁净净区区，，进进入入非非最最终终灭灭菌菌无无菌菌药药品品生生产产区区的的原原辅辅料料、、包包装装材材料料和和其其他他物物品品必必要要时时还还应应设设置灭菌室或灭菌设施，但不得对洁净环境产生不良影响；置灭菌室或灭菌设施，但不得对洁净环境产生不良影响；（（4 4）洁净区内物料传递输送路线尽量要短，减少折返；）洁净区内物料传递输送路线尽量要短，减少折返；（（5 5））生生产产中中的的废废弃弃物物不不宜宜与与物物料料进进口口合合用用一一个个气气闸闸或或传传递递窗窗（柜）；（柜）；（（6 6））洁洁净净区区内内的的半半成成品品不不宜宜直直接接进进入入一一般般生生产产区区，，可可采采用用传传递递窗窗（（柜柜））、、气气闸闸或或设设置置相相应应的的设设施施进进入入一一般般生生产产区区，，传传输输带不得穿越不同洁净级别区域。

带不得穿越不同洁净级别区域工艺布局与厂房工艺布局与厂房3．生生产产操操作作区区内内应应只只设设置置必必要要的的工工艺艺设设备备和和设设施施用用于于生生产产、、贮存的区域不得作为非本区域内工作人员的通道贮存的区域不得作为非本区域内工作人员的通道4 4．．人人员员和和物物料料使使用用的的电电梯梯宜宜分分开开电电梯梯不不宜宜设设施施在在洁洁净净区区内内，，必必须须设设置置时时，，电电梯梯前前设设气气闸闸室室或或采采取取确确保保洁洁净净区区空空气气洁洁净净度度的其他措施的其他措施5 5．．在在满满足足工工艺艺条条件件的的前前提提下下，，为为了了提提高高净净化化效效果果，，节节约约能能源源，，有空气洁净度要求的房间戽量做到以下要求：有空气洁净度要求的房间戽量做到以下要求：（（1 1）空气洁净度相同的房间或区域相对集中；）空气洁净度相同的房间或区域相对集中；（（2 2）空气洁净度高的房间面积合理布置；）空气洁净度高的房间面积合理布置；（（3 3））不不同同空空气气洁洁净净度度房房间间之之间间相相互互联联系系应应有有防防止止污污染染措措施施，，如气闸室或传递窗（柜）等如气闸室或传递窗（柜）等工艺布局与厂房工艺布局与厂房6 6．．在在药药品品洁洁净净生生产产区区域域内内应应设设置置与与生生产产规规模模相相适适应应的的备备料料室室、、原原辅辅材材料料、、中中间间体体、、半半成成品品、、成成品品存存放放区区域域。

存存放放区区域域内内应应安排待验区、合格品区和不合格品区，并按下列要求布置；安排待验区、合格品区和不合格品区，并按下列要求布置；（（1 1））备备料料室室、、原原辅辅材材料料存存放放区区、、中中间间体体存存放放区区、、半半成成品品存存放放区其空气洁净度与生产区空气洁净度相同；区其空气洁净度与生产区空气洁净度相同；（（2 2））备备料料室室可可视视生生产产规规模模设设置置在在仓仓库库或或生生产产车车间间内内，，并并配配备备相应的称量室（区）；相应的称量室（区）；（（3 3））不不合合格格中中间间体体、、半半成成品品需需设设置置专专用用回回收收间间，，其其空空气气洁洁净净等级宜同生产区的等级；等级宜同生产区的等级；（（4 4））原原辅辅材材料料、、中中间间体体、、半半成成品品存存放放区区尽尽可可能能靠靠近近与与其其相相联联系的生产区域，减少运输过程中的混杂和污染；系的生产区域，减少运输过程中的混杂和污染；（（5 5））成成品品待待检检区区与与成成品品仓仓库库区区应应有有明明显显区区别别标标志志，，不不得得发发生生混杂成品待检区可布置在生产区或入库前区成品待检区可布置在生产区或入库前区第五节第五节 GMPGMP与制剂生产设备与制剂生产设备一、一、GMPGMP对制剂生产设备的要求对制剂生产设备的要求 1. 1. 设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒和灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错或消毒和灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错或减少污染。

减少污染 2. 2. 与药品直接接触的设备应光洁、平整，耐腐蚀、不与药与药品直接接触的设备应光洁、平整，耐腐蚀、不与药品发生化学变化或吸附药品设备所用的润滑剂、冷却剂等品发生化学变化或吸附药品设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染不得对药品或容器造成污染 3.3.纯化水、注射用水的制备、贮存和输送应能防止微生物的滋生纯化水、注射用水的制备、贮存和输送应能防止微生物的滋生和污染贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀管道的设和污染贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀管道的设计和安装应避免死角、盲管贮罐和管道要规定清洗、灭菌周计和安装应避免死角、盲管贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期注射用水贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤期注射用水贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器4.4.设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量 5.5.对生产中发尘量大的设备如：粉碎、过筛、混合、制粒、对生产中发尘量大的设备如：粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、包衣等设备宜局部加设捕尘，吸粉装置和防尘围帘干燥、包衣等设备宜局部加设捕尘，吸粉装置和防尘围帘。

6.6.无无菌菌药药品品生生产产中中，，与与药药液液接接触触的的设设备备、、容容器器具具、、管管路路、、阀阀门门、、输输送送泵泵等等应应采采用用优优质质耐耐腐腐蚀蚀材材质质，，管管路路的的安安装装应应尽尽量量减减少少连连（（焊焊））接接处处过过滤滤器器材材不不得得吸吸附附药药液液组组分分和和释释放放异异物物禁禁止止使用含有石棉的过滤器材使用含有石棉的过滤器材 第五节第五节 GMPGMP与制剂生产设备与制剂生产设备二、设备的安装应遵循的原则二、设备的安装应遵循的原则 1. 1. 联动线和双扉式灭菌器等较新式设备的安装可能要穿越联动线和双扉式灭菌器等较新式设备的安装可能要穿越两个洁净级别不同的区域时，应在安装固定的同时，采两个洁净级别不同的区域时，应在安装固定的同时，采用适当的密封方式保证洁净级别高的区域不受影响用适当的密封方式保证洁净级别高的区域不受影响 2. 2. 不同洁净等级房间之间，如采用传送带传递物料时，为不同洁净等级房间之间，如采用传送带传递物料时，为防止交叉污染，传送带不宜穿越隔墙，而应在隔墙两边分段防止交叉污染，传送带不宜穿越隔墙，而应在隔墙两边分段传送。

对送至无菌区的传动装置则必须分段传递传送对送至无菌区的传动装置则必须分段传递 4.4.生生产产、、加加工工、、包包装装青青霉霉素素等等强强致致敏敏性性药药物物、、某某些些甾甾体体药药物物、、高活性、有毒害药物的生产设备必须分开专用高活性、有毒害药物的生产设备必须分开专用5.5.设备安装、保养的操作，不得影响生产及质量（距离、位置）设备安装、保养的操作，不得影响生产及质量（距离、位置），设备控制工作台的设计应符合人体工程学原理设备控制工作台的设计应符合人体工程学原理 3.3.对传动机械的安装应增加防震、消音装置，改善操作环境，对传动机械的安装应增加防震、消音装置，改善操作环境，动态测试时，洁净室内噪声不得超过动态测试时，洁净室内噪声不得超过70dB70dB 三、生产设备贯彻三、生产设备贯彻GMPGMP的措施的措施 1.1.从设备源头抓起从设备源头抓起 ，重视制药生产设备的研制、设计和生产，重视制药生产设备的研制、设计和生产与与GMPGMP认证相结合认证相结合2.2.制药生产设备材质的选择制药生产设备材质的选择3.3.加强制药生产设备的验证制度加强制药生产设备的验证制度4.4.设备的自动化、一体化发展。

设备的自动化、一体化发展 四、设备的清洗四、设备的清洗 设备的清洗规程应遵循以下原则设备的清洗规程应遵循以下原则1.1.明确洗涤方法、洗涤周期和清洗验证方法明确洗涤方法、洗涤周期和清洗验证方法2.2.清洗过程及清洗后检查的有关数据应记录并保存清洗过程及清洗后检查的有关数据应记录并保存3.3.无无菌菌设设备备的的清清洗洗，，尤尤其其是是直直接接接接触触药药品品的的部部位位必必须须灭灭菌菌，，并并标标明明灭灭菌菌日日期期，，必必要要时时要要进进行行微微生生物物学学验验证证经经灭灭菌菌的的设备应在三天内使用设备应在三天内使用4. 4. 某些应移动的设备可移到清洗区进行清洗、灭菌某些应移动的设备可移到清洗区进行清洗、灭菌5. 5. 同同一一设设备备连连续续加加工工同同一一无无菌菌产产品品时时，，每每批批之之间间要要清清洗洗灭灭菌菌；；同同一一设设备备加加工工同同一一非非灭灭菌菌产产品品时时，，至至少少每每周周或或每每生生产产三三批批后要按清洗规程全面清洗一次后要按清洗规程全面清洗一次 五、设备的管理五、设备的管理 1.1.设备技术资料要登记造册设备技术资料要登记造册2.2.应建立动力管理制度。

应建立动力管理制度3.3.制制订订标标准准操操作作规规程程（（SOPSOP））及及安安全全注注意意事事项项操操作作人人员员须须经培训、考核，确证能掌握时才可操作经培训、考核，确证能掌握时才可操作4.4.要制订设备保养、检修规程要制订设备保养、检修规程5.5.保保养养、、检检修修的的记记录录应应建建立立档档案案并并由由专专人人管管理理，，设设备备安安装装、、维修、保养的操作不得影响产品的质量维修、保养的操作不得影响产品的质量6.6.不不合合格格的的设设备备如如有有可可能能应应搬搬出出生生产产区区未未搬搬出出前前应应有有明明显标志 第六节第六节 GMPGMP与制剂洁净厂房的设计与制剂洁净厂房的设计 一、对厂房布局的要求一、对厂房布局的要求 1. 1. 厂房应按生产工艺流程及厂房应按生产工艺流程及GMPGMP所要求的空气洁净级别所要求的空气洁净级别合理布局，做到人、物流分开，流程顺畅、短捷、不交叉合理布局，做到人、物流分开，流程顺畅、短捷、不交叉 2. 2. 生产区应有足够的面积和空间，用以安置设备、物料等，生产区应有足够的面积和空间，用以安置设备、物料等，便于操作，（如原辅料暂存，中间物中转，中间体化验室，洁便于操作，（如原辅料暂存，中间物中转，中间体化验室，洁具室，工具清洗间，工器具存放间，不合格器存放间等）空间具室，工具清洗间，工器具存放间，不合格器存放间等）空间高度一般以人的适宜为准，高度一般以人的适宜为准，2.7m2.7m左右。

左右 3.3.在在满满足足工工艺艺条条件件的的前前提提下下，，有有洁洁净净级级别别要要求求的的房房间按下列要求布置间按下列要求布置 （（1 1））洁洁净净级级别别高高的的洁洁净净室室（（区区））宜宜布布置置在在人人员员最最少少到到达达 的地方，并宜靠近空调机房的地方，并宜靠近空调机房 （（2 2））不不同同洁洁净净度度等等级级的的洁洁净净室室（（区区））宜宜按按洁洁净净度度等等级级的高低由里及外布置的高低由里及外布置 （（3 3）空气洁净度等级相同的洁净室（区）宜相对集中空气洁净度等级相同的洁净室（区）宜相对集中第六节第六节 GMPGMP与制剂洁净厂房的设计与制剂洁净厂房的设计 10000级 洁净室（4）不同洁净级别的洁净室之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施，如设置更衣 间、缓冲间，传递窗等 300000级洁净 室一般生 产区更衣缓冲更衣人流物流4.更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净区产生不良影响5.厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施6.6.洁洁净净室室（（区区））的的内内表表面面应应平平整整光光滑滑、、无无裂裂缝缝、、接接口口严严密密、、无无颗颗粒粒物物脱脱落落，，并并能能耐耐受受清清洗洗和和消消毒毒，，墙墙壁壁与与地地面面的的交交界界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁；处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁；7.7.洁净室（区）内的水池、地漏不得对药品产生污染。

洁净室（区）内的水池、地漏不得对药品产生污染8.8.输输送送人人员员和和物物料料的的电电梯梯宜宜分分开开电电梯梯不不宜宜设设在在洁洁净净室室（（区区））内内，，需需要要设设置置时时，，电电梯梯前前应应设设气气闸闸室室或或其其他他确确保保洁洁净净区区空空气洁净度等级的措施气洁净度等级的措施9.9.厂房必要时应有防尘及捕尘设施厂房必要时应有防尘及捕尘设施10.10.动物房应与其它区域严格分开动物房应与其它区域严格分开 二、对特殊品种的需求二、对特殊品种的需求 1.生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房和设施，生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房和设施，分装应保持相对负压，排风应经净化处理，并远离空调系统的分装应保持相对负压，排风应经净化处理，并远离空调系统的进风口生产进风口生产β-内酰胺类药品必须是专用设备和独立的空气净内酰胺类药品必须是专用设备和独立的空气净 化系统，并与其他药品生产区严格分开化系统，并与其他药品生产区严格分开2.避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并装有独避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并装有独立的专用空气净化系统生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避立的专用空气净化系统。

生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统放射性药品的生免与其他药品使用同一设备和空气净化系统放射性药品的生产、包装和储存应使用专用的、安全的设备，生产区空气不应产、包装和储存应使用专用的、安全的设备，生产区空气不应循环使用，排气时应注意安全、防止循环使用，排气时应注意安全、防止 辐射污染辐射污染  3.3.生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫菌与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装活疫菌与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开 不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开强毒微生物及不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开强毒微生物及芽孢菌制品的区域与相邻区域保持相对负压，并有独立的空芽孢菌制品的区域与相邻区域保持相对负压，并有独立的空气净化系统气净化系统 4.4.中药材的前处理、提取、浓缩及动物脏器、组织的洗涤或处中药材的前处理、提取、浓缩及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作，必须与其制剂严格分开。

理等生产操作，必须与其制剂严格分开 中中药药材材的的蒸蒸、、炒炒、、炙炙、、煅煅等等炮炮制制操操作作应应有有良良好好的的通通风风、、除除烟烟、、除除尘尘、、降降温温设设施施筛筛选选、、切切片片、、粉粉碎碎等等操操作作应应有有有有效效的的除除尘尘、、排风设施排风设施二、对特殊品种的需求二、对特殊品种的需求 三、对生产辅助用室的布置要求三、对生产辅助用室的布置要求 1.取样室 一般在仓储区，取样环境的空气洁净度等级同该物料制剂生产的洁净度一致示例见下图 2.2.称称量量室室 应应放放在在洁洁净净室室（（区区））内内，，其其空空气气洁洁净净度度同同该该物物料料的制剂生产洁净级别一致；的制剂生产洁净级别一致；3.3.备备料料室室 宜宜靠靠近近称称量量室室，，其其空空气气洁洁净净度度同同该该物物料料的的制制剂剂生生产洁净级别一致备料室、称量室布置实例如下图所示产洁净级别一致备料室、称量室布置实例如下图所示 洁净走廊三、对生产辅助用室的布置要求三、对生产辅助用室的布置要求4.4.设备及容器具清洗室设备及容器具清洗室 容器清洗存放、洁具清洗存放室布置示意图 三、对生产辅助用室的布置要求三、对生产辅助用室的布置要求5.5.洁净工作服的洗涤、干燥室洁净工作服的洗涤、干燥室 洗衣房布置示意图 三、对生产辅助用室的布置要求三、对生产辅助用室的布置要求6.6.质量部门的布置要求质量部门的布置要求 （（1 1））检检验验室室、、中中药药标标本本室室、、留留样样观观察察室室以以及及其其他他各各类类实实验验室应与药品生产区分开。

室应与药品生产区分开2 2））生生物物检检定定室室、、微微生生物物检检定定室室、、放放射射性性同同位位素素检检定定室室应应分别设置分别设置3 3）有特殊要求的仪器应设专门仪器室有特殊要求的仪器应设专门仪器室4 4））对对精精密密仪仪器器室室、、需需恒恒温温的的样样品品留留样样室室需需设设置置恒恒温温恒恒湿湿装置 三、对生产辅助用室的布置要求三、对生产辅助用室的布置要求四、对厂房设施的要求四、对厂房设施的要求 1.1.建筑装修建筑装修 ① ① 洁洁净净室室的的内内表表面面应应平平整整光光滑滑、、无无裂裂缝缝、、接接口口严严密密，，无无颗颗粒粒物脱落，并能耐受清洗和消毒物脱落，并能耐受清洗和消毒② ② 墙墙壁壁与与地地面面、、墙墙壁壁与与吊吊顶顶的的交交界界处处宜宜成成弧弧形形或或采采取取其其它它措措施，以减少灰尘积聚和便于清洁施，以减少灰尘积聚和便于清洁 ③ ③ 一般生产区为水磨石地面，洁净区多采用环氧自流坪地面一般生产区为水磨石地面，洁净区多采用环氧自流坪地面 ④ ④ 厂厂房房应应有有防防止止昆昆虫虫和和其其他他动动物物进进入入的的设设施施，，应应有有防防尘尘、、捕捕尘的设施。

尘的设施 ⑤ ⑤ 洁洁净净室室（（区区））内内各各种种管管道道、、灯灯具具、、风风口口以以及及其其他他公公用用设设施施，， 在设计和安装时应避免出现不易清洁的部位在设计和安装时应避免出现不易清洁的部位 2.照明照明 ①①洁净室应有足够的照明，主要工作室的照明度宜为洁净室应有足够的照明，主要工作室的照明度宜为300LX，需设耐清洗的洁净型灯具需设耐清洗的洁净型灯具  ②②厂房应有应急照明设施厂房应有应急照明设施  ③③洁净室应设紫外线杀菌灯洁净室应设紫外线杀菌灯  3.给排水给排水 ①①洁净室（区）的水池、地漏洁净室（区）的水池、地漏的布置要适宜，的布置要适宜，100级洁净区不得设地漏级洁净区不得设地漏 ②洁净室地漏为防止污染的洁净型地漏洁净室地漏为防止污染的洁净型地漏 4.净化空调净化空调 ①① 进入洁净室（区）的空气必须净化，根据工艺进入洁净室（区）的空气必须净化，根据工艺要求划分洁净级别要求划分洁净级别 ②② 洁净区无特殊要求时，温度应控制在洁净区无特殊要求时，温度应控制在18 ~ 26℃，，相对湿度控制在相对湿度控制在45 % ~ 65% ③③ 洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5Pa，洁净室与室外大气的静压差应大于，洁净室与室外大气的静压差应大于10Pa，并，并有测压装置。

有测压装置 一般区P30万级P+10Pa1万级P+15Pa GMP认证：强制实施 药品GMP 认证管理与核发《药品生产许可证》相结合； 1998年12月：血液制品 2000年12月：粉针剂、大输液和基因工程产品 2002年12月：小容量注射剂 2004年6月30日：药品制剂和原料药 2005年12月30日：体外生物诊断试剂 2006年12月30日：医用气体 2007年12月30日：中药饮片第七节第七节 GMP认证与验证认证与验证1.两级认证体系两级认证体系 负责注射剂、放射性药品、SFDA规定的生物制品生产企业的药品GMP认证工作，负责进口药品GMP认证和国际药品GMP认证的互认工作 SFDA主管全国药品GMP认证工作 SFDA认证管理中心承办药品GMP认证的具体工作  省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门负责本辖区内除注射剂、放射性药品、国家食品药品监督管理局规定的生物制品以外药品生产企业的药品GMP认证工作1.两级认证体系两级认证体系2.药品药品GMP认证工作程序认证工作程序Ø申请申请Ø受理受理n制定现场检查方案制定现场检查方案n抽调检查员；组成检查组抽调检查员；组成检查组n实施现场检查实施现场检查Ø技术审查评定技术审查评定n审批审批n结果公示结果公示Ø核发核发《《药品药品GMP证书证书》》认证申请和资料审查认证申请和资料审查n1 申请单位须向所在省（区、市）药品监督管理部门报送《药品GMP认证申请书》，并按《药品GMP认证管理办法》的规定同时报送有关资料。

省（区、市）药品监督管理部门应在收到申请资料之日起20个工作日内，对申请材料进行初审，并将初审意见及申请材料报送SFDA安全监管司n2 认证申请资料经局安全监管司受理、形式审查后，转 交局认证中心n3 局认证中心接到申请资料后，对申请资料进行技术审查n4 局认证中心应在申请资料接到之日起2O个工作日内提出审查意见，并书面通知申请单位 制定现场检查方案制定现场检查方案1 对通过资料审查的单位，20个工作日内制定现场检查方案，方案制定后20个工作日内通知申请企业并实施现场检查2 局认证中心负责将现场检查通知书发至被检查单位，并抄送其所在地省级药品监督管理部门、检查组成员所在单位和局安全监管司3 检查组一般不超过3人，检查组成员须是SFDA药品GMP检查员在检查组组成时，检查员应回避本辖区药品GMP认证的检查工作 现场检查现场检查n1 现场检查实行组长负责制n2 省级药品监督管理部门可选派一名负责药品生产监督管理的人员作为观察员参加辖区药品GMP认证现场检查n3 局认证中心负责组织GMP认证现场检查，并根据被检查单位情况派员参加，监督、协调检查方案的实施，协助组长草拟检查报告n4 首次会议 内容包括：介绍检查组成员；声明检查注意事项；确认检查范围；落实检查日程；确定检查陪同人员等。

检查陪同人员必须是企业负责人或生产、质量管理部门负责人，熟悉药品生产全过程，并能准确解答检查组提出的有关问题n5 检查组须严格按照检查方案对检查项目进行调查取证n6 综合评定 检查组须按照检查评定标准对检查发现的缺陷项目进行评定，作出综合评定结果，拟定现场检查的报告评定汇总期间，被检查单位应回避 现场检查现场检查7 检查报告须检查组全体人员签字，并附缺陷项目、尚需完善的方面、检查员记录、有异议问题的意见及相关资料等n8 末次会议检查组宣读综合评定结果被检查单位可安排有关人员参加n9 被检查单位可就检查发现的缺陷项目及评定结果提出不同意见及作适当的解释、说明如有争议的问题，必要时须核实n10 检查中发现的不合格项目及提出的尚需完善的方面，须经检查组全体成员及被检单位负责人签字后，双方各执一份n11 如有不能达成共识的问题，检查组须作好记录，经检查组全体成员及被检单位负责人签字后，双方各执一份 药品药品GMP认证检查评定标准认证检查评定标准(征求意见稿征求意见稿 ) 药品药品GMP检查指南检查指南(中药制剂中药制剂)检查报告的审核检查报告的审核 局认证中心须在接到检查组提交的现场检查报告及相关资料之日起20个工作日内，提出审核意见，送SFDA安全监管司。

认证批准认证批准1 经局安全监管司审核后报局领导审批SFDA在收到局认证中心审核意见之日起20个工作日内，作出是否批准的决定2 对审批结果为“合格”的药品生产企业(车间)，由SFDA颁发《药品GMP证书》，并予以公告 申请申请GMPGMP认证须提供的材料认证须提供的材料 （1）《药品生产企业许可证》和《营业执照》（复印件）； （2）药品生产管理和质量管理自查情况（包括 企业概况、GMP实施情况及培情况）； （3）药品生产企业（车间）的负责人、检验人员文化程度表；高、中、初级技术人员的比例情况表； （4）药品生产企业（车间）生产的组织机构图（包括个组织部门的功能及相互关系、部门负责人）；申请申请GMPGMP认证须提供的材料认证须提供的材料 （5）药品生产企业（车间）生产的所有剂型和产品表； （6）药品生产企业（车间）的环境条件、仓储及总平面布置图； （7）药品生产车间概况及工艺布局平面图（包括更衣室、盥洗间、人流和物料通道、气闸等，并标明空气洁净度等级）； （8）所生产剂型或品种工艺流程图，并注明主要过程控制点；申请申请GMPGMP认证须提供的材料认证须提供的材料（9）药品生产企业（车间）的关键工序、主要设备验证情况和检验仪器、仪表情况；（10）药品生产企业（车间）生产管理、质量管理文件目录。

新开办的药品生产企业（车间）申请认证，新开办的药品生产企业（车间）申请认证，除报送上述除报送上述 2 2 至至 10 10 项规定的资料外，还须报项规定的资料外，还须报送开办药品生产企业（车间）批准立项文件和送开办药品生产企业（车间）批准立项文件和拟生产的品种或剂型拟生产的品种或剂型 3 3 批试生产记录批试生产记录验证的定义验证的定义 证明任何程序、生产过程、设备、物 料、活动或系统确实能达到预期结果的有 文件证明的一系列活动，它涉及到 GMP的 各个要素 通过验证要证明在药品生产和质量管 理中与其有关的机构与人员、厂房与设施、 设备、物料、卫生、文件、生产工艺、质 量控制方法等是否达到了预期的目的设备的验证设备的验证1.作用作用 制药设备的验证，提供了工艺能高度可靠地生产出符合质量标准的药品的保证2.2.关键设备关键设备 在制药生产工艺中，与药物直接接触的设备，应视为关键设备； 制药工艺用水设备是制药工艺的重要组成部分几必要的技术支撑，也应视为关键设备设备的验证设备的验证 3.3.新设备在投产前须进行新设备在投产前须进行 设备安装确认、运行确认、性能确认 对于所有已经确定的操作参数，能明确和准确地由检查和成品化验加以鉴定，保证设备能在正常运转范围内达到规定的要求。

示例示例 —— 设备清洗验证设备清洗验证 1、根据《规范》要求，更换品种时，要认真按清洁规程对设备、容器等进行清洁和消毒 生产设备清洁生产设备清洁是从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及各部件）去除可见和不可见物质（活性成分、辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及环境污染物等）的过程为评价设备清洁规程的效果，要进行清洁证示例示例 —— 设备清洗验证设备清洗验证 2 2、验证目的、验证目的 采用化学分析和微生物检测方法检查 按清洁规程清洁后，设备上残留的污染物 量是否符合规定的限度标准，避免更换品 种时，因设备清洗不彻底残留物对下一个 生产药品造成污染，从而有效地保证药品 质量示例示例 —— 设备清洗验证设备清洗验证 3 3、设备清洁规程、设备清洁规程 4 4、验证指标、验证指标 （1）化学指标：前一品种残留量少于其日剂量的 0.001 一般污染不超过 1×10-5（即 10 ppm）可见的残留量痕迹 （2）微生物指标：菌落数≤50个/棉签 （300，000级洁净区）示例示例 —— 设备清洗验证设备清洗验证5 5、取样部位、取样部位 接触物料最多的部位及最不易清洁的部位（如高速混合制粒机：内侧壁、顶盖内壁、搅拌桨、制粒刀等）。

6 6、取样及样品处理、取样及样品处理 用棉签擦拭法取样用含有乙醇（水、生理盐水）的脱脂棉签擦拭 25cm2 区域 面积，做微生物检查应先将镊子、棉签消毒灭菌，用镊子取 棉签沾无菌生理盐水，用 4 个棉签共擦拭取样 100cm2 ；做化学检查在每个部位取 3 个样，计算平均值示例示例 —— 设备清洗验证设备清洗验证7 7、验证实施、验证实施 产品生产结束后，按该设备清洁规程清洗后，按取样部位及方法的要求取样检测8 8、验证结果、验证结果 微生物项目＜50CFU/棉签；化学项目＜100μg/25cm29 9、结论、结论 验证小组成员签字验证小组成员签字旋转式压片机验证旋转式压片机验证1 1、设备验证、设备验证 （1）予确认：对照设备说明书，考查该设备的主要性能参数是否适合生产工艺、维修及清洗等要求 予确认的主要考虑因素： 设备性能如速度、装量范围等； 符合 GMP 要求的材 质；便于清洗的结构； 设备零件、计量仪表的通用性和 标准化程度； 合格的供应商 旋转式压片机验证旋转式压片机验证 （（1 1）予确认：）予确认：设备验证的确认内容： 装配质量、整机装配情况、产品包装、 包装箱及箱内物品。

（（2 2）安装确认：）安装确认：包括计量和性能参数的确 认，确定该设备在规定的限度和承受能力 下能正常持续运行旋转式压片机验证旋转式压片机验证安装确认的主要考虑因素：安装确认的主要考虑因素： 设备的规程是否符合设计要求； 设计上计量仪表的准 确性和精确度； 设备安装的地点； 设备与提供的工程服 务系统是否匹配安装确认的内容：安装确认的内容： 机器安装情况；环境情况；空气洁净度；辅助设施配 套情况；机器调试情况；物料流量、压力、充填、片厚、 速度调节装置；机器空运转试验；空运转状况；仪器仪表工作状况 旋转式压片机验证旋转式压片机验证 (3)(3)运行确认运行确认: :在完成设备安装确认后,根据草拟的标准操作规程对设备的每一部分及整体进行足够的空载试验,来确保该设备能在要求范围内准确运行并达到规定的技术指标 运行确认的主要考虑因素： 标准操作规程草案的适用性；设备运行参数的波动性； 仪表的可靠性（确认前后各进行一次校验）；设备运行的 稳定性旋转式压片机验证旋转式压片机验证运行确认的主要内容：运行确认的主要内容： 性能指标；最大工作压片力；最大压片直径、产量；最大片剂厚度；最高转速不低于额定转速的 95% ；轴承 在传动中的升温；空载噪音；液压系统；片剂成品指标、 外观、厚度、硬度；片重差异；电器安全指标；电器系统 绝缘电阻、耐压试验、接地电阻；调节装置的性能；物料 流量调节装置；压力、充填、片厚、速度调节装置；安全 保护装置性能；压力、电流过载保护装置；故障报警装 置；压片工作室状况；技术、工艺文件；技术图纸等。

旋转式压片机验证旋转式压片机验证（（4 4）性能确认：）性能确认：在运行试验稳定的情况下，对资料汇总、分析后，报请有关领导审批同意，进行性能确认用空白颗粒模拟实际生产情况进行试车 性能确认的主要考虑因素： 进一步确认运行确认过程中考虑的因素； 对产品物理外观质量的影响，如片面、重量差异、颜色均匀度等； 对产品内在质量的影响，如溶出度（或释放速率）、含量、含量均匀度等旋转式压片机验证旋转式压片机验证 性能确认的主要内容：性能确认的主要内容： 片剂质量、外观、厚度、硬度；片重差异； 运行质量；吸粉质量；充填质量；运转质量； 操作质量；维护保养情况；清洗情况；装拆情 况；保养情况工艺验证工艺验证 1 1、、 工艺验证的定义工艺验证的定义 工艺验证又称过程验证，是指与药品生产有关的工艺过程的验证 《药品生产质量管理规范》（1998年修订）附录一中强调了“生产工艺及其变更”是药品生产过程验证的必须包括的内容验证内容验证内容 1、空气净化系统； 2、工艺用水系统； 3、生产工艺及其变更； 4、设备清洗； 5、主要原辅材料变更。

无菌药品生产过程验证内容增加： 1、灭菌设备； 2、药液滤过及灌封（分装）系统工艺验证工艺验证2 2、常见的验证方式、常见的验证方式 根据产品工艺的要求以及原辅料变更、 设备工艺变更等均需经过验证的规定，可 以分为四种类型： （1）前验证：正式投产前的质量活动， 是指在该工艺正式投入使用前必须完成并 达到设定要求的验证；工艺验证工艺验证（2）同步验证：生产中在某项工艺运行的同时进行的验证从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到了预定要求的活动；（3）回顾性验证：用历史数据的统计分析为基础，证实正式生产工艺条件使用性的验证4）再验证：一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的验证，证实已验证的状态没有发生飘移 关键工序需要定期进行再验证关键工序需要定期进行再验证工艺验证工艺验证 3 3、影响药品质量的因素：、影响药品质量的因素： 符合《规范》要求的生产条件（包括厂 房和设备； 合理的工艺处方； 严格的质量标准和准确的检验方法； 而生产过程的工艺验证却是保证工艺重而生产过程的工艺验证却是保证工艺重 现性与稳定性的有效手段。

现性与稳定性的有效手段工艺验证工艺验证 4 4、工艺验证项目的确定：、工艺验证项目的确定： 根据具体产品的剂型及工艺要求来确定，采用 科学、切合实际的验证方法，制定合理的验证标 准 如：对无菌药品类，产品的灭菌、除菌过滤、 设备的清洗和灭菌、内包装材料清洗和灭 菌、无菌灌封等的可靠性和与有效性是工艺验证 的必选项目；而非无菌药品类（特别是固体制 剂），设备的清洗工艺验证是防止更换品种时发 生交叉污染，保证产品质量的主要验证内容工艺验证工艺验证 5 5、工艺验证的侧重点：、工艺验证的侧重点： 在无菌药品的各个剂型的工艺验证中，灭菌 工艺的验证是重要的工作部分，而灭菌工艺又依 托于灭菌设备，因此，灭菌设备的验证又是灭菌 工艺验证的另一个重要的工作内容 对非无菌药品，设备清洗的工艺验证，是保 证更换品种时不发生交叉污染，保证产品质量的 重要工作部分工艺验证工艺验证 在药品生产过程中，以下各方面需要进行工艺验证，并在档案中有记录：（1）一些主要的生产与步骤，即对中间体产品或成品的质量要求及特性能造成差异的生产工序、设备、分析方法等。

要用数据控制生产工序，使其处于正常状态，使产品符合设计要求2）对一切新的工艺处方和方法或者改动老工艺时，应连续进行监测、检查，证明该工艺符合原要求，进行再验3）验证工作要按照已确定的方法进行并有详细记录对所有剂型的产品都要收集足够的数据，保证验证工作的准确性工艺验证工艺验证（4）对新引进的设备及仪器启用前，要验证其是否达到原设计的技术参数5）在同时使用数台设备生产同一批号的同一产品时，要验证几台设备是否具有同一性能6）要经常检查各级人员是否能遵守规定的生产和质量检验规程，对操作人员要验证其操作的正确性7）主要原材料供应渠道发生变化时，要重点验证是否符合原制定的质量标准8）称量、测量、化验和记录设备应按照规定的方法定时校正，并保持校正记录片剂工艺验证片剂工艺验证 1 1、粉碎工序：、粉碎工序： （1）验证项目：速度、型号、筛目、条件 （2）评估项目：松密度、时间 2 2、予混合工序：、予混合工序： （1）验证项目：转速、混合时间 （2）评估项目：水分、含量 3 3、制粒工序：、制粒工序： （1）验证项目：搅拌条件及时间、干燥温度及时 间、粘合剂浓度用量 （2）评估项目：水分、筛目分析、松密度片剂工艺验证片剂工艺验证4 4、总混合工序：、总混合工序： （1）验证项目：时间及不同取样点 （2）评估项目：含量均匀度、水分、粒度分布、松密度、色泽均匀度5 5、压片工序：、压片工序： （1）验证项目：转速、压力、压片时间、每15 分钟取样一次共 5 小时 （2）评估项目：外观、片重差异、厚度、硬度、溶出度、含量、脆碎度片剂工艺验证片剂工艺验证6 6、包衣工序：、包衣工序： （1）验证项目：锅速、温度、喷射速率、包衣 液浓度及用量、手工加料量加料间隔 （2）评估项目：片面、片重差异、溶出度7 7、包装工序：、包装工序： （1）验证项目：装瓶、转速、时间、温度、湿度 （2）评估项目：外观、装量差异、含量、溶出 度（或释放速率）。