第二章药物溶液形成理论.ppt

第二章药物溶液形成理论第二章药物溶液形成理论内内 容容 提提 要要 l药物溶液药物溶液是药物是药物溶解溶解而成，是形成而成，是形成溶液溶液的必要条件的必要条件l溶液溶液的形成过程涉及许多剂型，尤其是液体制剂的形成过程涉及许多剂型，尤其是液体制剂l因此，本章对药物在因此，本章对药物在溶剂溶剂中的中的溶解度溶解度及其及其影响因素影响因素、、增增溶方法溶方法、、测定方法测定方法等进行了讨论；药物溶液的性质必须等进行了讨论；药物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透压、满足药用部位的要求，渗透压、pHpH、、pKpKa a、、表面张力、粘表面张力、粘度、澄明度等是液体制剂的重要质量指标度、澄明度等是液体制剂的重要质量指标l结合药典的要求对其测定方法及原理作简要说明，而有结合药典的要求对其测定方法及原理作简要说明，而有些内容在其它相关章节里进行介绍些内容在其它相关章节里进行介绍 目目录录123药用溶剂的种类及性质药用溶剂的种类及性质药物的溶解度与溶出速度药物的溶解度与溶出速度药物溶液的性质与测定方法药物溶液的性质与测定方法被溶解被溶解 的物质的物质溶质溶质能溶解其他能溶解其他 物质的物质物质的物质溶剂溶剂分分 散散 到到 均一、稳定均一、稳定的混合物的混合物溶液溶液一种或几一种或几种物质种物质另一种另一种物质物质什么是溶液什么是溶液 在一定的温度下，在一定量的溶剂里，不能在一定的温度下，在一定量的溶剂里，不能再溶解某种物质的溶液叫做这种溶质的饱和溶液。

再溶解某种物质的溶液叫做这种溶质的饱和溶液饱和溶液饱和溶液:不饱和溶液不饱和溶液: 在一定的温度下，在一定量的溶剂里，还能继续再在一定的温度下，在一定量的溶剂里，还能继续再溶解某种物质的溶液叫做这种溶质的不饱和溶液溶解某种物质的溶液叫做这种溶质的不饱和溶液饱和溶液和不饱和溶液饱和溶液和不饱和溶液第一节第一节 药用溶剂的种类及性质药用溶剂的种类及性质一、药用溶剂的种类一、药用溶剂的种类 二、药用溶剂的性质二、药用溶剂的性质 ( (一一) )水水 一、药用溶剂的种类一、药用溶剂的种类 最常用的极性溶剂，理化性质稳定，很好地生最常用的极性溶剂，理化性质稳定，很好地生理相容性，吸收快理相容性，吸收快根据制剂的需要制成纯化水、根据制剂的需要制成纯化水、注射用水与无菌注射用水注射用水与无菌注射用水凡是水溶性药物，则多凡是水溶性药物，则多制备成药物水溶液制备成药物水溶液 (二二) )非水溶剂非水溶剂( (二二) )非水溶剂非水溶剂(参见液体制剂章节参见液体制剂章节) 一、药用溶剂的种类一、药用溶剂的种类 药物在水中难溶，选择适当的非水溶剂，增大溶解度药物在水中难溶，选择适当的非水溶剂，增大溶解度1.1.醇与多元醇类醇与多元醇类 如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇-200(400-200(400、、600)600)、、 苯甲醇等。

这类溶剂多数能与水混溶苯甲醇等这类溶剂多数能与水混溶2.2.醚类醚类 如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚， 能与水混合，并溶于乙醇、甘油能与水混合，并溶于乙醇、甘油 一、药用溶剂的种类一、药用溶剂的种类 3.3.酰胺类酰胺类 如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等，能与水、乙醇混溶如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等，能与水、乙醇混溶4.4.酯类酯类 如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯等如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯等5.5.植物油类植物油类 如豆油、玉米油、芝麻油、花生油、红花油等，如豆油、玉米油、芝麻油、花生油、红花油等， 作为油性制剂与乳剂的油相作为油性制剂与乳剂的油相6.6.烃类烃类 如丙烷、丁烷、石油醚、液体石蜡等如丙烷、丁烷、石油醚、液体石蜡等7.7.亚砜类亚砜类 如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶 溶剂与药物的性质直接影响药物的溶解性溶剂的极溶剂与药物的性质直接影响药物的溶解性溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度两个参数的大小来衡量。

性大小常以介电常数和溶解度两个参数的大小来衡量二、药用溶剂的性质二、药用溶剂的性质 （一）（一）介电常数介电常数（二）（二）溶解度参数溶解度参数二、药用溶剂的性质二、药用溶剂的性质 ( (一一) )介介电电常常数数εε：：将将相相反反电电荷荷在在溶溶液液中中分分开开的的能能力力，，反反应应溶溶剂分子的极性大小剂分子的极性大小◇◇介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得求得C C0 0——电容器在真电容器在真空时的电容值，空时的电容值，常以空气为介质常以空气为介质测得的电容值代测得的电容值代替，通常测空气替，通常测空气的介电常数接近的介电常数接近于于1 1电容测定仪电容测定仪l介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小物质的溶解性与溶剂介电常数物质的溶解性与溶剂介电常数溶溶剂剂的的介介电电常常数数（近似值）（近似值）溶剂溶剂溶质溶质  极极8080水水无机盐无机盐, ,有机盐有机盐水水性性5050二醇类二醇类糖糖, ,鞣质鞣质溶溶递递3030甲醇甲醇, ,乙醇乙醇蓖麻油蓖麻油, ,蜡蜡性性减减2020醛醛, ,酮酮, ,氧化物氧化物树脂树脂, ,挥发油挥发油递递  5 5己烷己烷, ,苯苯, ,四氯化碳四氯化碳, ,乙醚乙醚, ,石油醚石油醚脂脂肪肪, ,石石蜡蜡, ,烃烃类类, ,汽油汽油减减↓↓0 0矿物油矿物油, ,植物油植物油  ↓↓二、药用溶剂的性质二、药用溶剂的性质 ( (二二) )溶解度参数溶解度参数δδ：同种分子间的内聚力。

同种分子间的内聚力δ — δ — 溶解度参数溶解度参数 ΔEΔEi i — — 分子间的内聚能分子间的内聚能V Vi i — — 物质在液态时物质在液态时T T温度下的温度下的 摩尔体积摩尔体积ΔHΔHv v — — 摩尔气化热摩尔气化热R — R — 摩尔气体常数摩尔气体常数T — T — 热力学温度热力学温度δδ越大，极性越大；越大，极性越大；两种组分的两种组分的δδ越接近，越能互溶越接近，越能互溶第二节第二节 药物溶解度与溶出速药物溶解度与溶出速度度一、药物的溶解度一、药物的溶解度 二、药物的溶出速度二、药物的溶出速度 （一）药物溶解度的表示方法（一）药物溶解度的表示方法•溶解度溶解度：系指在一定温度（气体在一定压力）下，在：系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定一定 量溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映量溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物药物 溶解性的重要指标溶解性的重要指标 •溶解度表示方法溶解度表示方法：： 1. 1. 常用一定温度下常用一定温度下100g100g溶剂中（或溶剂中（或100g100g溶液或溶液或100ml100ml溶溶液）液） 溶解溶质的最大克数来表示；溶解溶质的最大克数来表示； 2. 2. 溶解度也可用物质的摩尔浓度溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/Lmol/L表示。

表示一、药物的溶解度一、药物的溶解度  各国药典中常以近似溶解度的术语表示各国药典中常以近似溶解度的术语表示(如，如，1g(ml)溶质所需溶剂量溶质所需溶剂量ml)•极易溶解极易溶解 1︰︰1•易溶易溶 1︰︰10•溶解溶解 1︰︰30•略溶略溶 1︰︰100 •微溶微溶 1︰︰1000•极微溶解极微溶解 1︰︰10000•几乎不溶或不溶几乎不溶或不溶 1︰︰>10000 药物的溶解度数据可药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引、查阅各国药典、默克索引、专门性的溶解度手册等专门性的溶解度手册等 对一些查不到的药物对一些查不到的药物溶解度数据，就需要通过溶解度数据，就需要通过实验测定实验测定1.1.药物的特性溶解度及测定方法药物的特性溶解度及测定方法l药物的药物的特性溶解度特性溶解度：是指药物不含任何杂质，在溶剂：是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度。

和溶液的浓度l药物的重要物理参数之一，对新化合物而言更有意义药物的重要物理参数之一，对新化合物而言更有意义l特性溶解度的测定是根据特性溶解度的测定是根据相溶原理图相溶原理图来确定的来确定的二）溶解度的测定方法（二）溶解度的测定方法药物：溶剂药物：溶剂(mg/ml)SS0测定方法：相溶原理图测定方法：相溶原理图①①配制数份过饱和溶液配制数份过饱和溶液②②恒温持续振荡达平衡恒温持续振荡达平衡③③取上清液，适当稀释取上清液，适当稀释④④测定药物在饱和溶液测定药物在饱和溶液 中浓度中浓度S S⑤⑤作图作图药物的特药物的特性溶解度性溶解度药药物物发发生生解解离离、、杂杂质质或或溶溶剂剂对对药物有复合及增溶作用药物有复合及增溶作用同离子效应抑制溶解同离子效应抑制溶解药物：溶剂药物：溶剂(mg/ml)SS0测定方法：相溶原理图测定方法：相溶原理图药药物物纯纯度度高高，，无无解解离离与与缔缔合合，，无相互作用无相互作用2.2.药物的平衡溶解度及测定方法药物的平衡溶解度及测定方法•在测定中完全排除药物解离和溶剂的影响不易做到，一在测定中完全排除药物解离和溶剂的影响不易做到，一般情况下测定的溶解度多为平衡溶解度般情况下测定的溶解度多为平衡溶解度( (表观溶解度表观溶解度) )。

测定方法：测定方法：（（P21））CSS0A★★★★★★★药物的平药物的平衡溶解度衡溶解度注意事项：注意事项：•A A：温度：温度( (低温低温4 4～～5℃5℃，体温，体温37℃)37℃)；；•B B：溶剂系统：溶剂系统( (酸性、碱性酸性、碱性) )；；•C C：恒温搅拌和达到平衡时间；：恒温搅拌和达到平衡时间；•D D：取样温度和测试温度一致取样温度和测试温度一致①①药物的分子结构药物的分子结构 ②②溶剂化作用与水合作用溶剂化作用与水合作用 ③③晶型晶型④④溶剂化物溶剂化物⑤⑤粒子大小粒子大小 ⑥⑥温度温度⑦⑦pHpH值与同离子效应值与同离子效应 ⑧⑧混合溶剂混合溶剂⑨⑨添加物添加物（三）影响药物溶解度的因素及（三）影响药物溶解度的因素及 增加药物溶解度的方增加药物溶解度的方法法v药物的极性，相似相溶药物的极性，相似相溶 v氢键：极性溶剂中，药物氢键：极性溶剂中，药物——溶剂氢键增加溶解度，溶剂氢键增加溶解度， 分子内氢键降低溶解度分子内氢键降低溶解度。

v难溶的有机弱酸、弱碱制成可溶性盐难溶的有机弱酸、弱碱制成可溶性盐 v难溶性药物分子引入亲水基团，增加其在水中溶解度难溶性药物分子引入亲水基团，增加其在水中溶解度 ① ① 药物的分子结构药物的分子结构生物碱生物碱→加酸加酸乙酰水杨酸乙酰水杨酸→钙盐、钠盐钙盐、钠盐青霉素青霉素→钾盐、钠盐钾盐、钠盐VK3→引入引入—SO3HNa制成维生素制成维生素K3亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠 药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合间的作用力很强，一般单价阳离子结合4 4个水分子个水分子 药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度 v多晶型、无定型，晶格能不同多晶型、无定型，晶格能不同v多数情况下，溶解度、溶解速度按多数情况下，溶解度、溶解速度按 结晶型结晶型< <无定形无定形 水合物水合物< <无水物无水物< <有机化物有机化物② ② 溶剂化作用与水合作用溶剂化作用与水合作用 ③ ③ 晶型晶型 ④ ④ 溶剂化物溶剂化物 药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响 药物药物溶剂溶剂熔点熔点/℃/℃25℃25℃溶解度溶解度/ /mg/mlmg/ml氨苄青霉素氨苄青霉素（无水物）（无水物）20020010.1010.10  水（水（3 3﹕1﹕1））2032037.607.60苯乙派啶酮苯乙派啶酮（无水物）（无水物）68680.920.92  水（水（1 1﹕1 1））83830.260.26琥珀酰磺胺嘧啶琥珀酰磺胺嘧啶（无水物）（无水物）1881880.390.39  戊醇（戊醇（1 1﹕1 1））1911910.800.80  水（水（1 1﹕1 1））----0.100.10丙酮缩氟氢羟龙丙酮缩氟氢羟龙（无水物）（无水物）2202200.060.06  乙酸乙酯乙酸乙酯0.50.5﹕1 1----0.150.15  戊醇（戊醇（7 7﹕1 1））----0.330.33 戊醇（戊醇（7：：1））--0.33保泰松保泰松（无水物，（无水物，Ⅳ型）型）1052.13 （无水物，（无水物，Ⅲ型）型）932.34 异丁醛（异丁醛（Ⅰ型）型）802.89 环己烷（环己烷（Ⅱ型）型）902.80①①括号中为溶剂与药物的摩尔比或晶型括号中为溶剂与药物的摩尔比或晶型 p可溶性药物，影响不大可溶性药物，影响不大p难溶性药物，粒径大于难溶性药物，粒径大于2μm2μm时几乎没有影响时几乎没有影响p难溶性药物，微粉状态难溶性药物，微粉状态(r<100nm)(r<100nm)，，r↓,S↑ r↓,S↑ ∴∴ ⑤ ⑤ 粒子大小粒子大小 微粉化微粉化 — — 用减小粒径的办法增大难溶性药物的溶解度用减小粒径的办法增大难溶性药物的溶解度⑥ ⑥ 温温 度度 l物质溶于水后的温度变化有的温度升高（放热反应），物质溶于水后的温度变化有的温度升高（放热反应），有的温度降低（吸热反应）。

这取决于物质的性质有的温度降低（吸热反应）这取决于物质的性质S—S—溶解度溶解度;T;Tf f——药物熔点药物熔点; △H; △Hs s——摩尔溶解热摩尔溶解热 LnSLnS与与1/T1/T成正比，成正比，△△H Hs s为正，为正，T↑, S↑; T↑, S↑; △H△Hs s为负，为负，T↑, S↓ T↑, S↓ ⑥ ⑥ 温温 度度 ⑦ pH⑦ pH值与同离子效应值与同离子效应 ⅰpHpH影响影响 多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类，这多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类，这 些药物在水中溶解度受些药物在水中溶解度受pHpH影响很大影响很大 ⅱ同离子效应同离子效应 一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含 有相同离子化合物时，其溶解度降低，有相同离子化合物时，其溶解度降低， 这是由于同离子效应的影响如许多盐这是由于同离子效应的影响如许多盐 酸盐类药物在酸盐类药物在0.9%0.9%氯化钠溶液中的溶解氯化钠溶液中的溶解 比在水中低。

比在水中低v混混合合溶溶剂剂: :能能与与水水任任意意比比例例混混合合、、与与水水分分子子能能形形成成氢氢键键结结合合并并能能增增加加它它们们的的介介电电常常数数、、能能增增加加难难溶溶性性药药物物溶溶解解度度的的溶溶剂p潜溶潜溶(Consolvency)(Consolvency)：在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，：在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值的现象药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值的现象 潜溶剂提高药物溶解度的原因：潜溶剂提高药物溶解度的原因： （（1 1）两溶剂之间发生氢键缔合，有利于药物溶解两溶剂之间发生氢键缔合，有利于药物溶解 （（2 2）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数v与水形成潜溶剂的有乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇与水形成潜溶剂的有乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇 ⑧ ⑧ 混合溶剂的影响混合溶剂的影响 25-8025-80助助溶溶剂剂有机酸及其钠盐：苯甲酸钠、水杨酸钠、有机酸及其钠盐：苯甲酸钠、水杨酸钠、 对氨基苯甲酸钠对氨基苯甲酸钠酰胺类：乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺酰胺类：乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺⑨ ⑨ 添加物的影响添加物的影响(1)(1)加入助溶剂加入助溶剂 助溶：难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成助溶：难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成 可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以 增加药物在溶剂中的溶解度增加药物在溶剂中的溶解度 第三种物质第三种物质————助溶剂（低分子化合物）助溶剂（低分子化合物） 举例举例 KIKI助溶助溶I I2 2 机理：可溶性分子络合物机理：可溶性分子络合物 乙二胺助溶茶碱乙二胺助溶茶碱 形成复盐形成复盐 苯甲酸钠助溶咖啡因苯甲酸钠助溶咖啡因 形成分子缔合物形成分子缔合物KI KI ＋＋ I I2 2 — KI — KI3 3（（2 2）加入增溶剂）加入增溶剂 增溶增溶：某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中：某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中 增加溶解度并形成溶液的过程增加溶解度并形成溶液的过程 具有增溶能力的表面活性剂具有增溶能力的表面活性剂——增溶剂增溶剂 被增溶的物质被增溶的物质——增溶质增溶质 每每1g增溶剂能增溶药物的克数增溶剂能增溶药物的克数——增溶量增溶量 以水为溶剂的药物，最适以水为溶剂的药物，最适HLB：：15～～18 常用：吐温类、卖泽类（非离子型表面活性剂）常用：吐温类、卖泽类（非离子型表面活性剂）（（2 2）加入增溶剂）加入增溶剂 增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性：增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性： ①① 可防止药物被氧化，药物由于嵌入到胶束中与空气可防止药物被氧化，药物由于嵌入到胶束中与空气 隔绝而受到了保护；隔绝而受到了保护； ②② 防止药物的水解，可能是因为胶束上的电荷排斥或防止药物的水解，可能是因为胶束上的电荷排斥或 胶束阻碍了催化水解的胶束阻碍了催化水解的H+或或OH-接近药物的缘故。

接近药物的缘故 影响增溶的因素影响增溶的因素 ⅰⅰ 增溶剂的种类增溶剂的种类 ⅱⅱ 药物的性质药物的性质 ⅲⅲ 加入顺序加入顺序 ⅳⅳ 增溶剂的用量增溶剂的用量强极性强极性/ /非极性药物：非极性药物：HILHIL值愈大，效果愈好值愈大，效果愈好低极性药物：低极性药物：HILHIL值愈小，效果愈好值愈小，效果愈好增溶剂的种类和浓度一定时：增溶剂的种类和浓度一定时：同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小应先将药物与增溶剂混合，然后再加水稀释应先将药物与增溶剂混合，然后再加水稀释用量过少：得不到澄清溶液用量过少：得不到澄清溶液用量过多：稀释时变浑浊用量过多：稀释时变浑浊二、药物的溶出速度二、药物的溶出速度 ( (一一) )药物溶出速度的表示方法药物溶出速度的表示方法 v药物溶出速度药物溶出速度：单位时间药物溶解进入溶液主体的量单位时间药物溶解进入溶液主体的量v溶出过程包括两个连续的阶段：溶解成饱和溶液溶出过程包括两个连续的阶段：溶解成饱和溶液→→扩散扩散饱和层饱和层扩散层扩散层溶液主体溶液主体图图：：固固体体溶溶解解示示意意图图dC/dt—dC/dt—溶解速度；溶解速度；S—S—固体的表面积；固体的表面积；K—K—溶解速度常数；溶解速度常数；Cs—Cs—在固体表面层形成的饱和溶液的浓度，在固体表面层形成的饱和溶液的浓度， 即固体溶质的溶解度即固体溶质的溶解度 Noyes-WhitneyNoyes-Whitney方程：方程： 当当Cs>>C (Cs>>C (漏槽状态漏槽状态) )时时 若若S S不变，则不变，则 КК：特性溶出速度常数：特性溶出速度常数 2 2) ) 指单位时间、单位面积药物溶解进入溶液主体的量。

指单位时间、单位面积药物溶解进入溶液主体的量此时的溶出条件称为漏槽条此时的溶出条件称为漏槽条件（件（sink condition)sink condition)，可理，可理解为药物溶出后立即被移出，解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低主体中药物浓度很低可根据可根据Noyes-WhitneyNoyes-Whitney方程分析方程分析1.1.固体的粒径和表面积固体的粒径和表面积•同一重量的固体药物，其粒径越小，表面积越同一重量的固体药物，其粒径越小，表面积越 •对同样大小的固体药物，孔隙率越高，表面积越对同样大小的固体药物，孔隙率越高，表面积越•对对于于颗颗粒粒状状或或粉粉末末状状的的固固体体药药物物，，如如在在溶溶出出介介质质中中结结块块，，可可加加入入润润湿湿剂剂以以改改善善固固体体粒粒子子的的分分散散度度，，增增加加溶溶出出界界面面，，这些都有利于提高溶出速度这些都有利于提高溶出速度2.2.温度温度 温度升高，药物溶解度温度升高，药物溶解度C Cs s增大、扩散增强、粘度增大、扩散增强、粘度降降 低，溶出速度加快。

低，溶出速度加快二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法大大大大l 常用溶出介质：新鲜蒸馏水、不同浓度的常用溶出介质：新鲜蒸馏水、不同浓度的 盐酸、不同盐酸、不同PHPH的缓冲液或加入少量表面活性剂的缓冲液或加入少量表面活性剂l4 4. .溶出介质的体积溶出介质的体积 溶出介质的体积小，溶液中药物浓度溶出介质的体积小，溶液中药物浓度( (C)C) 高，溶出速度慢；反之则溶出速度快高，溶出速度慢；反之则溶出速度快 l5 5. .扩散系数扩散系数 药物在溶出介质中的扩散系数越大，溶出速度越快药物在溶出介质中的扩散系数越大，溶出速度越快 在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶出介质的粘度和在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶出介质的粘度和 药物分子大小的影响药物分子大小的影响l6 6. .扩散层的厚度扩散层的厚度 扩散层的厚度愈大，溶出速度愈慢扩散层厚扩散层的厚度愈大，溶出速度愈慢。

扩散层厚 度与搅拌程度有关，搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快度与搅拌程度有关，搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法第三节第三节 药物溶液的性质与测定方法药物溶液的性质与测定方法 一、一、药物溶液的渗透压药物溶液的渗透压二、二、药物溶液的药物溶液的pHpH与与p pK Ka a值测定值测定三、三、药物溶液的表面张力药物溶液的表面张力四、四、药物溶液的黏度药物溶液的黏度 半透膜半透膜药物溶药物溶液液溶剂溶剂施加的施加的外压力外压力( (一一) )渗透压渗透压一、一、药物溶液的渗透压药物溶液的渗透压半透膜：药物溶液中的溶剂分子可自由通过，而药物分半透膜：药物溶液中的溶剂分子可自由通过，而药物分 子不能通过的膜子不能通过的膜渗透压：溶剂分子渗透压：溶剂分子 溶剂侧溶剂侧→溶液侧溶液侧 达到渗透平衡时，两侧所达到渗透平衡时，两侧所 产生的压力差产生的压力差。

渗透液对注射剂、滴眼剂、渗透液对注射剂、滴眼剂、输液意义重大输液意义重大 n— n—溶质分子溶解时生成的离子数溶质分子溶解时生成的离子数 v单位：单位：渗量渗量OsmOsm，即渗透摩尔浓度即渗透摩尔浓度 （（×1023个粒子在个粒子在1L水中存在的浓度）水中存在的浓度）v毫渗量毫渗量：：1mOsm=1/1000 Osm1mOsm=1/1000 Osmv毫渗摩尔以每升溶液中溶质的毫摩尔来表示毫渗摩尔以每升溶液中溶质的毫摩尔来表示 (一一) )渗透压渗透压v1 1毫渗量为毫渗量为1 1毫摩尔分子（非电解质）毫摩尔分子（非电解质） 或或1 1毫摩尔离子（电解质）所产生的渗透压毫摩尔离子（电解质）所产生的渗透压v1 1毫摩尔葡萄糖毫摩尔葡萄糖=1mosm; 1=1mosm; 1毫摩尔毫摩尔GaClGaCl2 2=3mosm;=3mosm;v正常人体液渗透压为正常人体液渗透压为280—310mmol/L(749.6kPa),280—310mmol/L(749.6kPa), 认为输液渗透压为认为输液渗透压为298mmol/L298mmol/L即认为与血浆等渗。

即认为与血浆等渗 等渗溶液与等张溶液等渗溶液与等张溶液v等渗溶液？等渗溶液？ 渗透压与血浆渗透压相等的溶液，属物理化学概念渗透压与血浆渗透压相等的溶液，属物理化学概念v等张溶液？等张溶液？ 溶液的张力与红细胞膜张力相等的溶液，属生物学概念溶液的张力与红细胞膜张力相等的溶液，属生物学概念v如何调节渗透压？如何调节渗透压？ 1.1.冰点降低数据法冰点降低数据法 2.2.氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法  1 1．冰点降低数据法．冰点降低数据法 血浆冰点值为血浆冰点值为-0.52℃-0.52℃任何溶液其冰点降低到任何溶液其冰点降低到-0.52℃-0.52℃，即与血浆等渗即与血浆等渗W— W— 配置等渗溶液需加入的等渗调节剂的百分含量配置等渗溶液需加入的等渗调节剂的百分含量a— a— 药物溶液的冰点下降度数药物溶液的冰点下降度数b— b— 用以调节的等渗剂用以调节的等渗剂1%1%溶液的冰点下降度数溶液的冰点下降度数2 2．氯化钠等渗当量法．氯化钠等渗当量法 与与1g1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量，药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量，用用E E表示表示X-- X-- 配成配成v mlv ml等渗溶液需要加入的氯化钠的量；等渗溶液需要加入的氯化钠的量；V-- V-- 配置溶液的体积（配置溶液的体积（mlml）；）；E-- 1E-- 1克药物的氯化钠等渗当量；克药物的氯化钠等渗当量；W-- W-- 药物的克数。

药物的克数l用用冰点降低法冰点降低法可间接求得渗透压可间接求得渗透压l毫渗透压摩尔浓度比毫渗透压摩尔浓度比：供试品与标准溶液渗透压比率供试品与标准溶液渗透压比率 渗透压比渗透压比=O=OT T/O/OS S 式中：式中：O OT T——测得药物溶液的渗透摩尔浓度；测得药物溶液的渗透摩尔浓度； O OS S——测得标准液测得标准液0.9% NaCl0.9% NaCl溶液的渗摩尔浓度溶液的渗摩尔浓度l渗透压比等于渗透压比等于1 1为为等渗溶液等渗溶液，大于，大于1 1时为时为高渗溶液高渗溶液，小于，小于1 1时时低渗溶液低渗溶液二）渗透压的测定方法（二）渗透压的测定方法（三）毫渗透压摩尔浓度比的测定（三）毫渗透压摩尔浓度比的测定在等渗溶液中在等渗溶液中在高渗溶液中在高渗溶液中在低渗溶液中在低渗溶液中l静静脉脉注注射射液液在在低低渗渗时时，，溶溶剂剂向向红红细细胞胞内内渗渗透透，，使使红红细细胞胞胀胀裂而溶血，高渗时可使细胞发生皱缩裂而溶血，高渗时可使细胞发生皱缩。

 医学上等渗、低渗、高渗溶液是以医学上等渗、低渗、高渗溶液是以正常人体血浆总正常人体血浆总渗透压渗透压为标准的为标准的临床上常用的等渗溶液有：临床上常用的等渗溶液有：0.278mol0.278mol∙L L-1-1(50g(50g∙L L-1-1) )葡萄糖溶液葡萄糖溶液0.154mol0.154mol∙L L-1-1(9g(9g∙L L-1-1)NaCl)NaCl溶液（生理盐水）溶液（生理盐水）0.149mol0.149mol∙L L-1-1(12.5g(12.5g∙L L-1-1)NaHCO)NaHCO3 3溶液溶液1/6mol1/6mol∙L L-1-1(18.7g(18.7g∙L L-1-1) )乳酸钠（乳酸钠（NaCNaC3 3H H5 5O O3 3）溶液）溶液 临床上常用的高渗溶液有：临床上常用的高渗溶液有：-1-1-1-1) )葡萄糖溶液葡萄糖溶液-1-1葡萄糖氯化钠溶液葡萄糖氯化钠溶液l测定装置测定装置 渗透压计或精密的贝克曼温度计测定渗透压计或精密的贝克曼温度计测定l测定法测定法 用一定体积新鲜制备的蒸馏水调节仪器的零点，用一定体积新鲜制备的蒸馏水调节仪器的零点，然后先用标准溶液校正仪器，再测定供试品溶液的渗然后先用标准溶液校正仪器，再测定供试品溶液的渗透压浓度。

透压浓度等张溶液等张溶液（一）药物溶液的（一）药物溶液的pH pH 二、二、药物溶液的药物溶液的pHpH与与p pK Ka a值测定值测定1.1.生物体系生物体系pHpH 药物溶液药物溶液pHpH要求与生物体系的要求与生物体系的pHpH有关，因此首先了有关，因此首先了解生物体系解生物体系pHpHl 一般血液的一般血液的pHpH值低于值低于或超过或超过会引起酸中毒或碱中毒，会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过高应避免将过高pHpH值的液体输入体内值的液体输入体内 组织液组织液 pHl血清血清 l泪液泪液 l髓液髓液 l唾液唾液 l眼玻璃液眼玻璃液 l胃液胃液 l胰液胰液 l尿尿 l肠液肠液 l大便大便 l胆囊胆汁胆囊胆汁 l乳汁乳汁 人体各种组织液及排泄物的人体各种组织液及排泄物的pH值值2 2、药物溶液的、药物溶液的pHpH 药物溶液药物溶液pHpH值偏离有关体液正常值偏离有关体液正常pHpH值太远时，容易对值太远时，容易对组织产生刺激必须注意药液的组织产生刺激必须注意药液的pHpH值。

值 同时要考虑药物溶液同时要考虑药物溶液pHpH对药物稳定性的影响，应选择对药物稳定性的影响，应选择药物变化速度小的药物变化速度小的pHpH值 p注射剂注射剂4 4～～9 9；； 滴眼剂滴眼剂6 6～～8 83 3、药物溶液的、药物溶液的pHpH测定测定 pHpH计测定，计测定， 玻璃电极为指示电极，甘汞电极为参比电极玻璃电极为指示电极，甘汞电极为参比电极 （二）药物的解离常数（二）药物的解离常数 1.1.解离常数解离常数 lpKapKa值是表示药物酸碱性的重要指示，值是表示药物酸碱性的重要指示， pKapKa值越大，碱性越值越大，碱性越强；强； pKa pKa酸性强度酸性强度碱性强度碱性强度<2<2强酸强酸极弱碱极弱碱2~72~7中强酸中强酸弱碱弱碱7~127~12弱酸弱酸中强碱中强碱>12>12极弱酸极弱酸强碱强碱l药物的酸碱度按药物的酸碱度按pKapKa值可分为四级：值可分为四级：药物在体内的吸收、分药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱激性都与药物的酸、碱性有关。

性有关解离常数的测定常解离常数的测定常采用电导法、电位采用电导法、电位法、分光光度法、法、分光光度法、溶解法等溶解法等常见药物的解离常数（常见药物的解离常数（25℃））药物药物pKa药物药物pKa药物药物pKa氨基比林氨基比林5.10磺胺嘧啶磺胺嘧啶6.50利多卡因利多卡因7.90维生素维生素C4.04氯霉素氯霉素5.50戊巴比妥戊巴比妥8.00阿司匹林阿司匹林3.50苯巴比妥苯巴比妥7.40丁卡因丁卡因8.50苯甲酸苯甲酸4.20吲哚美辛吲哚美辛4.50茶碱茶碱8.70安替比林安替比林1.50可卡因可卡因8.40麻黄碱麻黄碱9.60保泰松保泰松4.40可待因可待因8.20苯海拉明苯海拉明9.00利血平利血平6.60普鲁卡因普鲁卡因9.00新思的明新思的明12.00v表表面面张张力力：：一一种种液液体体收收缩缩性性表表面面力力，，借借以以使使其其倾倾向向于于呈呈球形及显出最小可能的表面积球形及显出最小可能的表面积v直接影响药物溶液的表面吸附及黏膜上的吸附直接影响药物溶液的表面吸附及黏膜上的吸附三、三、药物溶液的表面张力药物溶液的表面张力液体的表面具有收缩趋势液体的表面具有收缩趋势液滴落上液面的几个瞬间图片液滴落上液面的几个瞬间图片液滴落向液面的一瞬间液滴落向液面的一瞬间v测定方法：最大气泡法、吊片法、滴重法等。

测定方法：最大气泡法、吊片法、滴重法等v 水滴下落时，先呈弧形，后呈珠状，逐渐增大，水滴下落时，先呈弧形，后呈珠状，逐渐增大，液滴被自身的重力拉长，重力超过极限时，不能承受的液滴被自身的重力拉长，重力超过极限时，不能承受的部分自动滴落，断开后，滴管头上剩有部分自动滴落，断开后，滴管头上剩有‘‘半滴半滴’’蒸馏水通常，一毫升水可以滴通常，一毫升水可以滴16-2016-20滴，水滴大小仅与毛细管孔滴，水滴大小仅与毛细管孔径大小有关，孔径相同的滴管，每滴水的重量相同水径大小有关，孔径相同的滴管，每滴水的重量相同水滴的重力，相当于水滴拆分时，上下液体分子间作用力滴的重力，相当于水滴拆分时，上下液体分子间作用力的极限 vmg=2πrσ→σmg=2πrσ→σ＝＝mg/2πr mg/2πr A.A.玻璃夹层内水；玻璃夹层内水；B.B.滴重管；滴重管；C.C.玻璃夹层管；玻璃夹层管；D.D.试液；试液；E.E.软胶管；软胶管；F.F.注射器注射器图图 滴重法的装置滴重法的装置滴重法：滴重法：自动表、界面张力仪自动表、界面张力仪 黏度：流体对流动的阻抗能力黏度：流体对流动的阻抗能力流体分类：牛顿流体、非牛顿流体流体分类：牛顿流体、非牛顿流体测定方法：测定方法：毛细管粘度计，适合牛顿流体毛细管粘度计，适合牛顿流体 旋转粘度计，适合非牛顿流体旋转粘度计，适合非牛顿流体表示方法：动力黏度、运动黏度、相对黏度、特性黏度表示方法：动力黏度、运动黏度、相对黏度、特性黏度意义：影响药物溶液的流动性、在给药部位的滞留时间及意义：影响药物溶液的流动性、在给药部位的滞留时间及 某些制剂的稳定性。

某些制剂的稳定性 四、四、药物溶液的黏度药物溶液的黏度旋转式黏度计旋转式黏度计 毛细管黏度计毛细管黏度计掌握：掌握：药物溶液渗透压概念、调节方法；药物溶液渗透压概念、调节方法；熟悉：熟悉：增加药物溶解度、溶解速度的方法；增加药物溶解度、溶解速度的方法； 药物溶液的药物溶液的pHpH、、pKapKa的测定了解：了解：药用溶剂的种类、性质；药用溶剂的种类、性质； 药物溶液的表面张力、粘度的测定方法药物溶液的表面张力、粘度的测定方法 一、名词解释一、名词解释1 1．溶解度．溶解度(solubility) 2 2．溶出速度．溶出速度(dissolution rate) 3 3．渗透压．渗透压( (osmotic pressure ) )系指在一定温度系指在一定温度( (气体在一定压力气体在一定压力) )下，在一定量下，在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量溶剂中达饱和时溶解的最大药量是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量将溶剂与将溶剂与药物药物溶液分别置于一半透膜的两侧，则溶液分别置于一半透膜的两侧，则溶剂侧的溶剂溶剂侧的溶剂透透过半透膜进入溶液侧，最后达到过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡，此时两侧所产生压力差即为该溶液的渗透平衡，此时两侧所产生压力差即为该溶液的渗透压。

渗透压二、选择题二、选择题1 1．下列关于介电常数的描述正确的是（．下列关于介电常数的描述正确的是（ ）） A. A. 溶剂介电常数越大，极性越大溶剂介电常数越大，极性越大 B. B. 溶剂介电常数越大，极性越小溶剂介电常数越大，极性越小 C C．溶剂介电常数对其极性无影响．溶剂介电常数对其极性无影响 D. D. 溶剂介电常数对药物的溶解无影响溶剂介电常数对药物的溶解无影响A2 2．助溶剂与药物形成．助溶剂与药物形成( )( )而使难溶性药物的溶解度增加而使难溶性药物的溶解度增加 A A．水溶性络合物、复盐或缔合物．水溶性络合物、复盐或缔合物 B. B. 胶束胶束 C. C. 可溶性凝胶可溶性凝胶 D. D. 微乳微乳3 3．下列方法中不是溶液表面张力测定方法的为．下列方法中不是溶液表面张力测定方法的为( )( ) A A．最大气泡法．最大气泡法 B. B. 吊片法吊片法 C. C. 滴重法滴重法 D. D. 冰点降低法冰点降低法AD三、是非题三、是非题1 1．溶解度不同药物溶解于溶剂中形成饱和溶液所需的．溶解度不同药物溶解于溶剂中形成饱和溶液所需的 平衡时间基本相同。

平衡时间基本相同 （（ ））2 2．有机弱酸弱碱药物分别加碱与酸制成可溶性盐可增．有机弱酸弱碱药物分别加碱与酸制成可溶性盐可增 加其溶解度加其溶解度 （（ ））3 3．一般来说对于同一药物，无定型者比结晶型者的溶．一般来说对于同一药物，无定型者比结晶型者的溶 解度小 （（ ））FRF。