{医疗药品管理}第19章药物制剂新技术1.pptx

第十九章 药物制剂新技术,,,,,大纲要求,掌握-环糊精包合技术、固体分散技术、微型包囊技术的含义、特点、制备方法 熟悉脂质体的概念、分类及结构特点；脂质体的制备方法与质量评价 熟悉缓释、控释、靶向制剂的含义、作用特点、制备方法及质量评价药物剂型变革,第一代：是简单加工供口服与外用的膏丹丸散剂型 第二代: 片剂、胶囊与气雾剂、注射剂 、透皮制剂： 药效监测 第三代：缓、控释制剂：血药浓度检测 第四代：靶向制剂：靶向做为检测指标 第五代：反映时辰生物技术与生理节律同步的脉冲给药，根据所接受的反馈信息自动调节释放药物量的自调试给药系统概 述,,剂 型,粉碎技术,提取浓缩技术,分离精制技术,干燥技术,制剂新技术,,,,,,,,造粒技术,乳化技术,包衣技术,包合技术,固体分散技术,微囊化技术,,,,,,,,,,,,制剂新技术, ,第一节 包合技术,,,,一、含义,包合技术是指一种分子被包藏于另一种分子的孔穴结构内，形成包合物(inclusion compound)的技术主分子(也称包合材料)具有较大的孔穴结构，足以将客分子容纳在内淀粉经“环糊精葡萄糖转位酶”环状低聚多糖 （6个葡萄糖分子）、 （7个葡萄糖分子）、 （8个葡萄糖分子）、三种 - CD 是已知效果最好的包合材料之一, 在三种类型中应用最为广泛, 已得到美国FDA的认可。

二、包合材料环糊精 (cyclodextrin, CD),孔隙径为 0.70.8nm,1. 结构,分子胶囊立体图,空筒口呈亲水性,空筒内呈疏水性,2. 性质,非还原性的白色结晶粉末，对酸不稳定，对碱、热和机械作用较稳定 在水溶液和醇水溶液中能很好地结晶，能与多种无机、有机化合物形成结晶性包合物下表是 - CD 在不同温度的水中的溶解度 环糊精为碳水化合物，能被人体吸收、利用，进入机体后断链开环，形成直链低聚糖，参予代谢，无积蓄作用，无毒三、-环糊精包合的作用,1、增加药物的稳定性：防止其氧化、水解，减少挥发 2、增加药物的溶解度：鱼腥草素可增大 11.4倍 3、液体药物粉末化 4、减少刺激性，降低毒副作用，掩盖不适气味 5、调节释药速度 6、提高药物的生物利用度,四、-环糊精包合物的制备,饱和水溶液法 研磨法 超声波法 冷冻干燥法 喷雾干燥法,饱和水溶液法,,可溶性药物 水难溶性药物 水难溶性液体,包合物为固体 包合物为水溶性,饱和水溶液法,包合过程中影响包合率的主要因素包括投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等 客分子为油，投料比一般认为油：-CD=1：310时包合效果比较理想 包合时混合时间30min以上。

包合温度一般定在30-60较适宜饱和水溶液法,例：冰片-环糊精包合物,冰片0.66g+乙醇20mL,,-环糊精4g+水100mL,55,,滴加,搅拌,30min,,冷藏 洗涤 干燥,成 品,研磨法,,研磨法,实验室操作： 设备：研钵 影响因素： -环糊精倍量（倍） 溶剂倍量（环糊精倍量） 研磨时间（min） 常用比例：挥发油:-环糊精:水=1:4:8， 研磨60min研磨法,大生产： 设备：胶体磨,,冷冻干燥法 包合物外形疏松，溶解性能好，一般常用于制备粉针剂冷 冻,,混合,,,喷雾干燥法 干燥温度高、受热时间短、产率高超声波法 操作简单、快捷,混合,超声波,冷藏、干燥,五、-环糊精包合物的质量评定 包合物表征手段,X射线衍射法 原理：晶体物质在相同角度处有不同晶面间距，从而在用X射线衍射时显示不同的衍射峰 例:灯盏花素-环糊精包合物的制备工艺研究 仪器：D/max-rC型阳极转靶X射线衍射仪,热分析法 差示热分析法（DTA）Differential Thermal Analysis 在程序控温条件下，测量物质与参比物的温度差与温度的关系的方法 参比物：热中性体，基准物。

在测量温度范围内不发生任何热效应的物质1450以上煅烧23小时的氧化铝粉 差热曲线：纵轴表示温度差（T），横轴表示温度（T）或时间（t）热分析法 差示扫描量热法（DSC） differential scarnning calorimetry,DSC 在程序控温条件下，测量输入到物质与参比物的功率差与温度的关系的方法 差示扫描量热曲线：纵轴热流率（dH/dt），横轴温度（T）或时间（t） DSC主要用于定量测量各种热力学、动力学参数（热焓、比热、熵）薄层扫描法 观察色谱展开后有无斑点、斑点数和Rf值来检验是否形成了包合物复方灵芝颗粒中白术挥发油--环糊精包合物的制备与表征,1.白术油 2.白术油--CD包合物提取液 3.白术油--CD包合物乙醚洗脱液,,显微镜法 尼群地平--环糊精包合物的制备与分析,,荧光光谱法 比较药物与包合物的荧光光谱曲线与吸收峰的位置、高度，判别是否形成了包合物 吡罗昔康与-环糊精的包合作用研究,PX水溶液本身能够发荧光,激发波长327 nm,发射波长460nm分别加入-CD、HP--CD、SBE--CD水溶液时,PX的荧光出现不同程度的增强,且荧光发射波长有不同程度的紫移或红移。

加入-CD、HP--CD、SBE--CD后荧光发射波长依次变为440 nm、443 nm和467nm,说明PX与CD形成了包合物, 其中以SBE--CD对荧光的增强最为明显包封率 收得率,第二节 固体分散技术,,,,一、 固体分散体（solid dispersion）的含义与特点,固体分散体是指难溶性药物与载体混合制成的高度分散的固体分散物 通常是一种药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性材料中呈固体分散体，或分散在难溶性、肠溶性材料中呈分散体特点,优点 速释型：难溶性药物以亲水性载体制备,如复方丹参滴丸 缓释型：药物以难溶性载体材料制成固体分散体; 肠溶型：肠溶型载体材料制备 延缓药物的水解、氧化、掩盖药物的不良嗅味和刺激性、液体药物固体化缺点 固体分散体中载体材料与药物的重量比一般为1：51：20，液体药物通常不超过10%，因此仅适用于剂量比较小的药物 药物分散状态的稳定性差，久贮易产生老化现象常用载体,水溶性载体： 高分子聚合物（PEG、PVP） 表面活性剂 有机酸（琥珀酸） 糖类与醇类（如山梨醇、蔗糖） 硬脂酸钠、甘油明胶等聚乙二醇：PEG 4000、6000溶于水及有机溶剂，能使药物以分子状态分散； 聚维酮：PVPK15、K30、K90溶于水及有机溶剂，易吸潮析出药物结晶,含聚氧乙烯基：泊洛沙姆188 溶于水及有机溶剂，对药物具有抑晶性，毒性小，可静脉注射。

枸橼酸；酒石酸；琥珀酸；胆酸；脱氧胆酸 溶于水，不溶于有机溶剂，不适宜酸敏感药物常用半乳糖；蔗糖；甘露醇；山梨醇；木糖醇 水溶性强，毒性小常用载体,水难溶性载体： 纤维素类（如EC） 聚丙烯酸树脂类 脂质类（胆固醇、-谷甾醇） 肠溶性载体： 纤维素类（CAP、HPMCP、羧甲基乙基纤维素、CMEC） 聚丙烯酸树脂类：、号,三、固体分散体的类型,（一）按释药性能分类 1.速释型固体分散体：用亲水性载体材料制成 2.缓释型固体分散体：用水不溶性或脂溶性载体 材料制成 3.肠溶性固体分散体,二、固体分散体的类型,（二）按分散状态分类 1.简单低共熔混合物（eutectic mixture): 药物与载体按适当比例混合，在较低温度下熔融，骤冷固化形成固体分散体药物仅以微晶状态分散于载体中，为物理混合 2.固体溶液(solid solution)：药物溶解于熔融的载体中，呈分子状态分散，成为匀相体系二、固体分散体的类型,3.玻璃溶液(glass solution)：药物溶于熔融的透明状的无定形载体中，骤然冷却，得到质脆透明状态的固体溶液常用载体为PVP等多羟基化合物 4.共沉淀物(coprecipitates):亦称共蒸发物，是由药物与载体材料以适当比例混合形成的非结晶性无定形物。

一）熔融法,适用范围 对热稳定的药物和载体 常用载体 熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、Poloxamer、枸橼酸、糖类等 操作关键 高温迅速冷却：达到高的过包合状态，使药物不易结晶，而呈高度分散,（二）溶剂法,适用范围 对热不稳定易挥发药物 常用载体 PVP、半乳糖、甘露醇、胆酸. 常用有机溶剂 氯仿、无水乙醇、丙酮 缺点 可能导致有机溶剂残留及有机溶剂引起药物重结晶而降低分散度三）溶剂-熔融法,适用范围 剂量小于50mg的固体药物 液态药物：如鱼肝油、维生素A、D、E等 常用材料： PEG 糖类 有机酸,五、速释与缓释原理,速释原理 药物的高度分散和高能状态 载体材料对药物溶出的促进作用 具有表面活性的载体材料如胆酸、胆固醇可增加药物的润湿性 足够的载体材料保证了药物的高度分散性 对药物有抑晶性，可阻滞或延缓药物晶核的成长 缓释原理 载体材料的网状结构,六、固体分散体的质量评定,物相鉴别 药物在固体分散体所处状态主要为分子状态、胶体状态、微晶态高度分散状态，常用的物相鉴定方法有： X射线衍射法、红外光谱法、热分析法(DTA、DSC)、核磁共振谱法等 溶出度和溶出速率考察,第三节 微型包囊技术,,,,一、微型包囊的含义、特点与应用,微型包囊，系指利用高分子材料（囊材coating material）将固体或液体药物（囊心物core material）包裹而成的直径15000的微小胶囊，也称微囊（microcapsules）。

制备微型包囊的过程称为微型包囊术(microencapsulation)，简称微囊化技术(microcapsulation)Some history of mirocapsulation,The first publications on microencapsulation and its possible applications in the pharmaceutical field date back to 1931. From 1931 to 1940, Green and his team worked out and patented the microencapsulation process based on the use of a gelatin envelope (coacervation).Since then, the pharmaceutical industry has developed several other coating materials and many other encapsulation methods.In the latest 30 years,,,several patents have been registered concerning the encapsulation of active principles, both medicinal and non-medicinal, such as sulphamides, antibiotics, vitamins, and so on.Other industries were interested, and still are, by this technique: the food industry, the photographic industry, the i.t. industry, the fertilizer industry, the pesticide industry, and so on.Furthermore, the chemical industry has been developing new polymers with potential applications in microencapsulation.,特点及应用,掩盖药物不良嗅味：大蒜精油 提高药物稳定性：维生。