IR及二甲双胍治疗PCOS的分子机制实用教案.ppt

简介(jiǎn￿jiè)•IR的分子机制•发生机制•激素•甾体激素生成(shēnɡ￿chénɡ)途径•GC增生、凋亡•内膜•代谢综合征•二甲双胍治疗(zhìliáo)•AMPK途径•甾体激素生成•GC增生、凋亡•内膜第1页/共30页第一页，共31页PCOS特征(tèzhēng)•胰岛素抵抗(dǐkàng)•高胰岛素血症•高雄激素血症第2页/共30页第二页，共31页胰岛素抵抗(dǐkàng)机制遗传因素胎儿宫内营养雄激素↑皮质醇↑炎性因子↑脂源性因子↑干扰因素2 . 受 体 后 环 节IRS-1/2P胰岛素胰岛素受体胰岛素受体底物-1/2PI3K磷脂酰肌醇-3-激酶AktPKCλ/ζ 蛋白激酶B蛋白激酶C λ/ζGLUT4GSK-3α/β葡萄糖转运蛋白4摄取葡萄糖葡萄糖利用↓糖原合成↓Glycogensynthase糖原合成酶激酶糖原合成酶激酶1.结合力下降第3页/共30页第三页，共31页IR与PCOS——激素(jī￿sù)IRINS↑垂体敏感性↑GnRHLH↑肝脏IGFBP-1合成↓SHBG合成↓雄激素↑（雄烯二酮+睾酮）IGF↑卵巢LH-R↑IGF-R↑肾上腺P450C (CYP)肝脏INS清除率↓游离脂肪酸（FFA）第4页/共30页第四页，共31页。

IR与PCOS——甾体激素(jī￿sù)生成（1）第5页/共30页第五页，共31页IR与PCOS——甾体激素(jī￿sù)生成（2）•StAR:￿steroidogenic￿acute￿regulatory￿protein•MAPK:￿mitogen-activated￿protein￿kinase•3βHSD:￿3-β-hydroxysteroid￿dehydrogenase途径(tújìng)1LHLH-RMAPK3/1 ?StARPCholTCGCFSHFSH-RMAPK3/13βHSDPCholMAPK3/13βHSD第6页/共30页第六页，共31页IR与PCOS——甾体激素(jī￿sù)生成（3）•CYP:￿cytochrome￿P450￿family途径(tújìng)2LHLH-RCYP11A1PCholTCGCFSHFSH-RAromatase(CYP19A1)PCholCYP11A1TE第7页/共30页第七页，共31页IR与PCOS——甾体激素(jī￿sù)生成（4）17α羟化酶CYP1717,20裂解(liè jiě)酶CYP17P450C (CYP)第8页/共30页第八页，共31页。

甾体激素(jī￿sù)合成示意图第9页/共30页第九页，共31页IR与PCOS——颗粒细胞增殖(zēngzhí)与凋亡？FasR死亡配体（FasL，TNF-α）FADDCaspase 8Caspase 3细胞凋亡2.凋亡受体介导的凋亡途径1.线粒体介导的凋亡途径基因调节BaxMtCytochrome CCaspase 9细胞增殖CNND2CNNECyclD2,CyclEGCIAPsBal-2Das M, et al. J Clin Endocrinol Metab,2008第10页/共30页第十页，共31页IR与PCOS——内膜IRINSPCOSINS-RIGF-R子宫内膜基底层+上皮细胞IGFBP-1EREIGFs正反馈正反馈子宫内膜细胞凋亡Bcl-2/Bax无P保护子宫内膜增生子宫内膜癌A↑,T↑AR↑内膜容受性标志物子宫内膜容受性次要？主要？第11页/共30页第十一页，共31页IR,￿PCOS与代谢(dàixiè)综合征PCOS（IR, 高INS血症）心血管疾病(jíbìng)（高血压、冠心病）脂代谢(dàixiè)紊乱（高TG,TC,LDL,低HDL血症）2型糖尿病肥胖内脏性肥胖持续低度炎症状态纤溶异常血管内皮损伤（微量蛋白尿）失代偿第12页/共30页第十二页，共31页。

二甲(èr￿jiǎ)双胍格华止（盐酸(yán suān)二甲双胍）第13页/共30页第十三页，共31页二甲(èr￿jiǎ)双胍作用途径AMPK:￿5'￿AMP-activated￿protein￿kinase￿￿￿￿￿￿￿￿￿or￿5'￿adenosine￿monophosphate-activated￿protein￿kinase￿二甲双胍肝脏外周组织（骨骼肌、肠）卵巢AMPK （PKA）线粒体复合物1ATP↓ATP/ADP↓ATP/AMP↓激活第14页/共30页第十四页，共31页羟甲基戊二酰辅酶A 丙二酰辅酶A脱羧酶 乙酰辅酶A羧化酶 脂肪酸酰基辅酶A 甘油-3-磷酸酰基转移酶 Metformin二甲(èr￿jiǎ)双胍与脂代谢肝脏(gānzàng)胆固醇↓脂肪酸↓甘油三酯↓第15页/共30页第十五页，共31页氨基酸代谢(dàixiè)哺乳动物(bǔrǔdòngwù)雷帕霉素靶蛋白 真核延伸(yánshēn)因子2激酶第16页/共30页第十六页，共31页二甲(èr￿jiǎ)双胍与氨基酸代谢哺乳动物(bǔrǔdòngwù)雷帕霉素靶蛋白 真核延伸(yánshēn)因子2激酶肝脏蛋白质↓Metformin第17页/共30页第十七页，共31页。

糖异生胰高血糖素磷酸(lín suān)烯醇丙酮酸羧激酶 葡萄糖-6-磷酸酶 第18页/共30页第十八页，共31页二甲(èr￿jiǎ)双胍与糖异生肝脏(gānzàng)血糖↓第19页/共30页第十九页，共31页AMPK对血糖的稳定(wěndìng)作用•1-4￿对所有AMPK激动剂（二甲双胍、噻唑(sāizuò)烷二酮、AICAR）通用•5应视具体情况AMPK第20页/共30页第二十页，共31页二甲(èr￿jiǎ)双胍与PCOS——激素IRINS↑垂体敏感性↑GnRHLH↑肝脏IGFBP-1合成↓SHBG合成↓雄激素↑（雄烯二酮+睾酮）IGF-1↑卵巢LH-R↑IGF-R↑肾上腺P450C (CYP)肝脏INS清除率↓游离脂肪酸（FFA）第21页/共30页第二十一页，共31页二甲双胍与甾体激素(jī￿sù)——FSH介导，直接作用于GCprogesteroneTosca L, et al. Biol Reprod,2006第22页/共30页第二十二页，共31页二甲(èr￿jiǎ)双胍与颗粒细胞增殖1.IGF1介导GCFSHFSH-R基因调节细胞增殖CNND2CNNECyclD2,CyclE2.FSH介导Tosca L, et al. Reproduction,2010Tosca L, et al. Biol Reprod,2006第23页/共30页第二十三页，共31页。

二甲(èr￿jiǎ)双胍与颗粒细胞凋亡FasL↓，DNA碎片(suì piàn)↓GC凋亡(diāo wánɡ)↓Onalan G, et al. Hum Reprod,2005第24页/共30页第二十四页，共31页二甲(èr￿jiǎ)双胍与内膜IRINSPCOSINS-RIGF-R子宫内膜基底层+上皮细胞IGFBP-1EREIGFs正反馈正反馈子宫内膜细胞凋亡Bcl-2/Bax无P保护子宫内膜增生子宫内膜癌A↑,T↑AR↑内膜容受性标志物子宫内膜容受性次要？主要？Metformin第25页/共30页第二十五页，共31页总结(zǒngjié)第26页/共30页第二十六页，共31页第27页/共30页第二十七页，共31页第28页/共30页第二十八页，共31页完•谢谢(xiè￿xie)大家！第29页/共30页第二十九页，共31页感谢您的观看(guānkàn)！第30页/共30页第三十页，共31页内容(nèiróng)总结简介磷脂酰肌醇-3-激酶(jīméi)第3页/共30页MAPK: mitogen-activated protein kinaseIR与PCOS——甾体激素生成（3）。

CYP: cytochrome P450 familyIR与PCOS——甾体激素生成（4）IR与PCOS——颗粒细胞增殖与凋亡2.凋亡受体介导的凋亡途径IR与PCOS——内膜A↑,T↑高TG,TC,LDL,低HDL血症）甘油-3-磷酸酰基转移酶第三十一页，共31页。