第一章海洋药物学概论1.ppt

第一章 概论,第一节 海洋药物学 一、海洋药物学 The Medicinal Chemistry of Marine Products 海洋药物学是包括一切源自海洋植物、动物及微生物 代谢产物作为药物、先导化合物的化学 生物碱、大环内酯、萜类、聚醚化合物、甾类、糖苷、氨基酸、肽类、糖类 各个学科的相互渗透使天然产物化学、海洋药物学已涉 及许多生命现象，如药物作用过程中配体与受体的作用机理， 药物在人体内的代谢产物，使他与内源性物质为主要研究对 象的生物化学出现了交叉Ageladine A,多羟基甾醇,海洋萜类,岩沙海葵毒素,二、海洋药物学得到发展的原因 1、海洋生物种类众多 海洋约占地球表面积的71.2%，达3.6亿平方千米，生物总种类达30多门50余万种，生物总量占地球总生物量的87%与对陆生生物的研究相比，人们对海洋生物的认识还相当有限，利用率不到1% 2、海洋生物生态环境特殊 海洋特殊生态环境中的生物资源已成为拓展天然药用资源的新空间 3、重大疾病患病人数的增加 癌症、艾滋病、心脑血管疾病,世界海洋生物约有20万种以上，其中海洋植物约2万种，海洋动物约18万种2007年认识水平,4、生物活性作用明显 生长和代谢过程中，产生并积累了大量具有特殊化学结构并具有特殊生理活性和功能的物质，是开发新型海洋药物和功能食品的重要资源。

三、海洋药物学发展的四个阶段 海洋天然产物化学（海洋药物学）也是从人们对海洋生物的认识与应用开始的人们使用海洋生物作为食物和药物已有悠久的历史 我国是世界上最早应用海洋药物的国家，早在公元一世纪的《神农本草经》中收载海洋药物约10 种，到1596 年李时珍的《本草纲目》则已收载90 余种 海洋药物的性味、功能和药用价值 海洋天然活性物质的研究已有100 多年的历史 纵观其发展大致可分为四个阶段：1960 年以前称为孕育期，60~70 年代为形成期，80 年代进入快速发展期，90 年代以后为成熟期海洋药物学发展的4个阶段,近年来海洋天然产物越来越引起科学家们的注意，人们相信在辽阔的海洋中存在着众多令人激动、超出想象、结构新颖的化合物1 孕育期,上世纪50年代以前，海洋天然产物的研究相当缓慢，最初的研究主要集中在大型海藻类生物中巨藻属（Macrocystis）,硅藻和红藻,1881年，Stanford发现了褐藻中的多糖—褐藻胶 1884年，Stenhouse发现了褐藻中的甘露醇 1909年，田原对河豚鱼卵的神经毒性进行描述并命名其毒性成分为河豚毒素（Tetrodotoxin，TTX） 1938年，横尾晃从河豚中提纯TTX，到1950年才分离到单体结晶。

随后，津田恭介等于1952年、平田义正等于1955年、美国的Woodward等于1957年和后来的后藤等都得到了单体结晶，但没有解析出正确的结构1922年日本学者从异足索沙蚕（Lumbriconeris heteropoda）体内分离到具有杀虫作用的沙蚕毒素（Nereistoxin, 1）； 1934年明确了它的化学结构； 1961年完成人工合成并以沙蚕毒素为先导化合物，开发成功一系列拟沙蚕毒素杀虫剂如杀虫双（Dimehypo）、杀螟丹（Cartap）、杀虫环（Tiocyclam）和新农药巴丹（Padan）,,Dimehypo,含硫生物碱,1945 年，意大利科学家Giuseppe Brotzu从撒丁岛海洋淤泥中分离到一株海洋真菌（顶头孢霉菌，Cephalosporium acremonium），他发现这些顶头孢分泌出的一些物质可以有效抵抗引起伤寒的伤寒杆菌 1946 年他把这株真菌送到了牛津大学，牛津大学的Edward Abraham 教授从中分离获得若干头孢菌素类化合物，其代表物是头孢菌素C 此后，经水解获得的头孢烯母核成为一系列头孢菌素类抗生素的合成材料，头孢菌素钠（Cephalosporinnatrium）为从海洋微生物中发现并开发成功的第一个“海洋新抗”，开创了开发海洋新抗生素药的先例。

Cephalosporin natrium,Lactam 内酰胺,,噻吩 thiophene,,1953 年从日本海藻（Digenea simplex）中分离得到海人草酸（红藻氨酸，kainic acid, 2）和别红藻氨酸（g-allo-kainic acid, 3）（图2）； 1955 年用经典的化学降解反应和对降解片断的合成等方法研究了它们的结构，并最终用X-衍射确定了其立体结构.,上世纪30 年代初，W. Bergmann 等开始了对海绵的研究，50 年代他和他的同事从加勒比海域的一种海绵（Crypthoteca crypta）的丙酮提取物中经反复重结晶先后得到了两种罕见的特异核苷类化合物，海绵核苷（Songothymidine，4）及海绵尿苷（Spongouridine，5）（图3），这两个化合物后来成为重要的抗病毒药物Ara-A 和抗癌药物Ara-C 的先导化合物 第一个抗病毒海洋药物为阿糖胞苷（Cytara-bine），1955 年被美国FDA 批准用于治疗人眼单纯疱疹病毒感染 1956 年Jack J. Fox等报道了Spongothymidine 的全合成工作Ara-A,,Ara-C,,1961 年，美国的Upjohn 小组合成了阿糖胞苷Ara-C 并报道了其在动物实验中的抗白血病活性研究。

紧接着Ara-C 被批准为临床抗肿瘤用药，主要用于治疗急性粒细胞白血病，对恶性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、头颈部癌也有一定的疗效，此外Ara-C 还具有抗病毒作用，对病毒性眼病、带状疱疹、单纯疱疹性结膜炎有效 这是第一个由海洋天然产物衍生而来并最终成功上市的药物特点： 1960 年以前对于海洋生物化学成分的研究相对较少、进展也相当缓慢，海洋天然药物的研究也一直没有引起科学界的重视 主要原因是人们普遍对海洋天然产物认识不足，而且海洋天然产物结构比较复杂，当时的测试条件尚不成熟，特别是30-50 年代正值合成药物和抗生素药物的黄金年代，也挫伤了人们对海洋天然产物的研究热情2 形成期,上世纪60年代天然产物研究的伟大成就之一就是完成了河豚毒素Tetrodotoxin，TTX，9）的结构确定 其结构新颖，在有机溶剂和水中都不易溶解而仅溶于醋酸等酸性溶剂并且在碱性和强酸性溶剂中不稳定笼形原酸酯类生物碱，分子不对称,1964年（研究历经15年 ）于京都召开的第三届IUPAC国际天然产物化学会议上，日本的津田、平田和美国的Woodward三个小组同时报告了TTX的正确结构，震惊了与会的包括90名世界顶尖天然产物化学家在内的1500名学者。

1972年日本名古屋大学的岸义人（Y. Kishi，现哈佛大学终身教授）首先报道了河豚毒素外消旋体的全合 成1962 年日本科学家下村修（Osamu Shimomura）从生活在美国西海岸近海的一种海洋生物水母Aequorea victoria 身上分离出了绿色荧光蛋白（GFP）在这种水母的体内有一种叫水母素的物质，在与钙离子结合时会发出蓝光，而这道蓝光未经人所见就已被一种蛋白质吸收，改发绿色的荧光这种蛋白质捕获蓝光发出绿光这种神奇的蛋白质后来成为当代生物化学研究的最为重要的工具之一，利用绿色荧光蛋白技术可以跟踪生物器官内不可见的一些生理现象，如跟踪脑细胞的活动或者是跟踪癌细胞的活动，为人类解决医学难题提供了宝贵的信息green fluorescent protein (GFP),2008 年度诺贝尔化学奖,green fluorescent protein (GFP),1969 年美国科学家Weinheimer 和Spraggins 从加勒比海柳珊瑚Plexaurahomomalla 中分离得到了含量 高达1.4%的前列腺素15R-PGA2,前列腺素具有强烈生理活性和广谱药理效应的物质，但是它们在自然中存量极微，合成也很困难，这就限制了对其深入研究。

而从柳珊瑚中发现的含量丰富的前列腺素，改变了研究与应用的被动局面，也极大地刺激了化学界对来自海洋生物活性物质的兴趣上世纪60 年代中期美国科学家．W．Halstead 总结整理了海洋有毒生物的资料并出版了《世界海洋有毒和有毒腺的生物》一书，开创了海洋药物专著的先声 1967 年在美国罗得岛大学召开了第一届海洋药物研讨会（Drugs from the Sea），标志着海洋药物研究国际合作的开始 1969 年美国科学家M.H. Baslow 主编的《Marine Pharmacology》和H.W. Youngken 主编的《Food-Drug from the Sea》分别出版 1973 年美国科学家Paul J. Scheuer 编著的第一本海洋天然产物化学专著《Chemistry of Marine Natural Products》出版Paul J. Scheuer主编的《Marine Natural Products-Chemical and Biological Perspectives》1-4卷在70年代末出版以及日本化学会1979年编写出版的《海洋天然物化学》，标志着海洋天然产物化学已经成为一门独立的、多学科交叉的新学科，其研究内容包括海洋毒物、海洋生物药学和海洋化学生态学。

特点,发展期,到上世纪80年代，海洋药物的研究开始进入了一个崭新的历史时期 各种二维核磁技术和软离子质谱技术的逐渐应用以及分离技术手段的快速发展，加快了微量成分和复杂结构化合物测定、分析的研究进程，一些结构比较复杂、生理活性独特的海洋天然产物相继被分离并完成结构鉴定1980年从海绵（Luffariella variabilis）中分离得到的线型二倍半萜类化合物Manoalide（18，图8）是第一个具有选择性作用于磷酯酶A2（PLA2）及对磷脂酶C、鸟氨酸脱羧酶、醛糖还原酶等多种酶具有抑制作用的活性化合物，其对细胞膜上Ca2+通道也有阻滞作用，现已成为研究阻断PLA2的常规工具药上世纪80年代中期它已被作为一个典型的抗炎剂在临床试用1981年美籍日本科学家中西香尔（K. Nakanishi，现美国哥伦比亚大学终身教授）从形成“赤潮”的涡鞭毛藻Gymnodinium brevis中分离出毒素成分短裸甲藻毒素B（Brevetoxin，BTX-B） 是第一个聚醚化合物，随后又发现了岩沙海葵毒素（Palytoxin，PTX，19，图9）,超级长链聚醚化合物，分子量2677，分子式为C129H221O54N3，耗费10年时间于1981年底完成了其分子结构的测定，1982年日本的平田义正（Y. Hirata）小组和美国的Moor小组同时报道了它的立体构型，这是一个光谱技术和化学方法相结合进行结构鉴定的经典例证。

PTX是目前最强的冠脉收缩剂，作用强度比血管紧张素强100倍1989 年，安元健受世界卫生组织的委托去调查法国西加鱼中毒事件的原因其从4,000 千克鳗鱼中纯化出0.35 mg 西加毒素（Ciguatoxin，CTX）和0.45 mg CTX-4B，主要依靠NMR 技术搞清了CTX（20）的化学结构 （图10）这一研究成果标志着海洋天然产物化学进入了快速发展期1988年从加勒比海被囊动物Trididemnum solidum中分离出来一组抗病毒和细胞毒活性的环状缩肽化合物膜海鞘素（Didemnins） 是第一个在美国进入临床研究的海洋天然产物，作为一种新型抗肿瘤尤其是抗乳腺癌药物即将推向市场 目前Didemnin B已经完成人工全合成脱氢膜海鞘素Dehydrodidemnin B（21，商品名Aplidin，图11），来自地中海海鞘Aplidium albicans的一种抗肿瘤环肽，是Didemnin B的二级代谢产物即Didemnin B的一个羰基被还原的衍生物，但毒性和活性改变很大1989年美国亚里桑那州立大学的George R. Pettit教。