迷走神经刺激治疗难治性癫痫.doc

KKME---专业医学搜索引擎 世纪 30 年代，Bailey 等人在刺激迷走神经时，首先观察到脑电图在前额区有快活动，50～70年代，Magnes 和 Serkoy 等人分别发现在刺激迷走神经时，脑电图去同步化和同步化表现，而且可减少皮质棘波，且在海马产生诱发电位80 年代，Zabara 等人在猴和狗癫痫模型上证实刺激迷走神经可减少或终止癫痫发作90 年代 Penry 等人将这一方法用于适当抗癫痫药物治疗无效的癫痫患者，取得初步成功1996 年 Cyheronics公司在法国召开了世界首次迷走神经刺激学术会议1997 年 7 月，美国食品与药品监督管理局批准了迷走神经刺激用于治疗年龄超过12 岁和成人难治性癫痫患者，我国刘玉玺于 1995 年率先在我国开展了这一疗法一、迷走神经刺激治疗癫痫的神经解剖学基础迷走神经是行程最长、分布范围最广的脑神经，含有副交感纤维、一般内脏感觉纤维、一般躯体感觉纤维和特殊内脏运动纤维传出神经纤维起源于疑核和迷走神经背核，主要支配咽喉的横纹肌和胸腹的大部分内脏器官传入纤维成分占迷走神经纤维的 80%，大部分止于孤束核，小部分止于三叉神经脊束核、网状结构和疑核等核团结构，并通过孤束核向脑桥臂旁核、蓝斑核、中缝核以及丘脑、边缘系统和大脑皮质等结构进行投射，形成广泛的纤维联系。

KKME---专业医学搜索引擎 类纤维为粗大有髓纤维，传导速度最快，兴奋阈值最低;B 类纤维为较小有髓纤维，传导速度次于 A 类纤维，兴奋阈值居中;C 类纤维为无髓纤维，传导速度最慢，兴奋阈值最高过去，许多学者都认为 VNS 的作用是先兴奋无髓的C 类纤维，继而再兴奋网状激活系统但是，有些学者并不这么认为，因为 VNS 治疗癫痫所用的刺激参数并不足以兴奋 C 类纤维Krahl 等用辣椒素选择性毁损大鼠的 C 类纤维，并用戊四氮诱导其癫痫发作，发现 VNS 还是能够有效地减轻发作程度，因此说明激活C 类纤维在 VNS 控制发作中并非必须Zagon 等在细胞水平上对动物模型进行了研究，发现低强度刺激能够作用于有髓的 A 类和 B 类纤维，并使大脑皮质的锥体神经元活化成串的迷走神经刺激可以使锥体神经元细胞产生显著的缓慢超极化，降低兴奋性这提示，VNS 可使神经元产生慢性的超极化，从而降低神经元兴奋性，抑制同步化放电，减少癫痫发作三、迷走神经刺激治疗癫痫的神经递质变化脑内兴奋性递质和抑制性递质的失衡也是导致癫痫发作的原因之一近年来人们针对 VNS 在抗癫痫过程中引起的神经递质改变进行了研究KKME---专业医学搜索引擎 可以通过减少兴奋性递质、增加抑制性递质来控制癫痫发作。

γ-氨基丁酸(GABA)的增加或者谷氨酸的减少都能够降低癫痫发作的易感性Zhang 等采用原位杂交和免疫组化方法观察了 VNS对戊四氮(PTZ) 致癫痫大鼠丘脑网状核谷氨酸受体 NMDARlmRNA及以 BA 受体 GABA(A)Rα1 亚单位 mRNA 的变化结果显示预先经过 VNS 处理的大鼠与 PTZ 组大鼠相比，在痫性发作减轻的同时，丘脑网状核 NMDARlmRNA 表达明显减少， GABA(A)Rα1mRNA表达明显增加这表明，VNS 可能通过抑制丘脑网状核兴奋性神经递质受体 NMDAR 的活动，增加抑制性神经递质 GABA 受体的活动降低大脑皮质的兴奋性，从而提高癫痫发作的阈值，抑制癫痫的形成及发展Marrosu 等则采用 123I-iomazenilSPECT 对 VNS 治疗的难治性癫痫患者术前及术后 1 年中大脑皮质 GABA(A)R 密度进行观察，发现 VNS 治疗能使 GABA(A)R 密度正常化，提示 VNS 的作用可能是调节与致痫灶相关的大脑皮质兴奋性来减少癫痫发作，而GABA(A)R 的可塑性则在其中起重要作用2.关于单胺类神经递质的研究单胺类神经递质系统也在 VNS 抗癫痫机制中发挥了重要的作用。

迷走神经的传入纤维通过孤束核投射到去甲肾上腺素能和 5-羟色胺能神经调节系统这些系统在脑内的纤维联系十分广泛，并通过兴奋和抑制作用来调节大脑活动Krahl 等发现，用神经毒素 6-羟基多巴胺选择性破坏大鼠的蓝斑核去甲肾上腺能神经元，可以减弱或抑制 VNS 的抗癫痫作用KKME---专业医学搜索引擎 等和 Beg-Menachem 等先后研究了 VNS 治疗前后患者脑脊液中氨基酸和单胺类神经递质代谢产物的变化均发现 VNS 可以使癫痫患者脑脊液中的高香草酸(HVA)和 5-羟色胺代谢产物 5-羟基吲哚酸(5-HIAA) 明显增高虽然 VNS 能够引起兴奋性和抑制性神经递质的改变，但是其神经生化调节机制仍不十分清楚，需要深入研究四、迷走神经刺激治疗癫痫的分子生物学机制原癌基因广泛分布于生物界，其表达产物对细胞正常生长、繁殖、发育和分化起着精密的调控作用fos 属于原癌基因 myc 家族，是核内转录因子，能与靶基因的调控元件结合直接调节转录活性目前认为，c-fos 是一种立早基因，在神经递质的作用下，c-fos 能即刻短暂表达，是传递信息的第三信使Naritoku 等发现神经元的高度活动可以诱导 c-fos 表达，利用 fos 的免疫标记技术对 VNS 的抗癫痫的作用部位进行鉴定，发现在端脑的一些结构如杏仁核、扣带回和下丘脑等部位以及脑干的 A5 区、蓝斑核和蜗神经核呈 fos 阳性，而在假手术的无刺激对照组中无阳性改变，提示 VNS 可能是兴奋这些区域的神经元细胞，通过 c-fos 调节神经元内相关基因的转录，影响其蛋白的表达，进而控制癫痫的发作。

五、迷走神经刺激治疗癫痫的脑电变化癫痫发作以大脑皮质的高度同步化放电为特征早期的研究认为，VNS 可以对脑电波产生去同步化作用，干扰发作产生的高同步化脑电波近来研究表明，迷走神经刺激可以对发作间期大脑的癫KKME---专业医学搜索引擎 Logistic 回归分析说明发作间期痫性放电的消失与 VNS 治疗的效果相关Kuba 等观察了 15 例 VNS 术后 6 个月以上的癫痫患者的脑电，发现 VNS 可以显著减少发作间期的癫痫样放电，尤其是在刺激期作用更加明显，对于那些 VNS 治疗后发作减少50%以上的患者，这种间期癫痫样发电的减少就更加有意义对于大脑棘波放电是否可以作为 VNS 的作用指标， Ebus 等对接受 VNS治疗的 19 例患者脑电进行了 2 年的追踪观察，发现棘波放电率减少与癫痫发作频率减少呈正相关，但是若要以其作为 VNS 或者其他治疗措施结果的参数，还需要更大的样本进行验证六、迷走神经刺激后功能神经影像学改变尽管迷走神经与大脑许多功能区都建立了复杂联系，但是神经通路的调节机制尚无定论功能神经影像学研究为确定由 VNS 所激活的大脑区域提供了有效方法1.fMRI 的表现在美国南卡罗莱纳州医科大学的一项研究中，依赖血氧水平的功能 MRI(BOLD-Fmri)显示 VNS 的短期作用可以激活脑边缘区域，包括眶额皮质、双顶枕部皮质、左颞叶、下丘脑和左杏仁核。

随即的研究发现，低频刺激(5Hz)对大脑的作用远比高频刺激(20Hz)小得多 Narayanan 等在利用 fMRI 研究 VNS 对大脑活动和脑血流的短期作用时发现，大脑活动最强的部位是丘脑(左侧强于右侧)和岛叶，并推测 VNS 所引起的丘脑和岛叶活动改变在调节大脑皮质活动性中发挥一定作用，或许正是由于这些区域的活性增高，KKME---专业医学搜索引擎 VNS 治疗的患者其癫痫发作频率减少而 Liu 等在对 5 例复杂部分性发作患者的研究中发现，VNS 引起的大脑活动区域主要位于额叶和枕叶，而发作控制较满意的 2 例患者均出现丘脑活动增强所以，通过迷走神经刺激可以调节丘脑系统的活动，发挥其抑制作用，从而控制癫痫发作2.SPECT 的表现在 SPECT 对大脑功能的监测中，丘脑仍然是人们关注的重点Vonck 等对 12 例接受 VNS 治疗的患者进行了观察，这些患者的平均发作频率由术前的 30 次/月减少到了 6 次/ 月SPECT 显示，VNS 刺激时同侧丘脑的低灌注非常明显，推测丘脑在VNS 对癫痫发作的抑制中作用显著，但是低灌注和临床疗效并没有明显的相关性VanLaere 等也阐述了同样的发现，VNS 可以使左侧丘脑的活性明显降低，这种惰化或抑制作用还波及同侧海马。

不仅丘脑系统在 VNS 中地位重要，边缘系统也被认为在 VNS 抗癫痫机制中起重要作用VanLaere 等利用 SPECT 对 VNS 引起脑部代谢的急性改变和慢性改变做了研究在急性期，VNS 主要引起左侧丘脑、右侧海马旁回和右侧海马的活动降低;在慢性期，VNS 则对双侧丘脑(左侧显著)起抑制作用Barnes 等同样用 SPECT 观察了 12 例难治性癫痫患者，发现 VNS 对局部脑血流能产生急性改变，即接受刺激的同侧脑干、扣带回、杏仁核、海马以及对侧丘脑和扣带回出现低灌注，进而证实边缘系统也参与了 VNS 的抗癫痫作用3.PET 的表现目前，用于探索 VNS 对脑功能区影响的 PET 显像剂主要是[15O]H2O而应用 11C 标记的 PET 研究却未见相关报道KKME---专业医学搜索引擎 1998 年以来，Henry 等利用[15O]H2O-PET 做了大量相关试验他首先研究了 VNS 高频刺激和低频刺激对脑部的影响，发现无论是高频还是低频，右侧中央后回、双侧下丘脑、双侧丘脑、双侧岛叶皮质和双侧小脑半球下部的血流增加，而双侧海马、杏仁核和扣带回后部的血流却有减少，高频刺激组的血流增加量和减少量与低频刺激组相比更加明显。

他认为，左侧颈部迷走神经刺激不仅能够增加迷走神经中枢结构所直接支配的突触活动，而且还能改变双侧边缘系统的突触活动在他进一步的研究中发现，只有双侧丘脑的脑血流改变与发作频率的减少有显著的相关性，说明丘脑活性增高介导了 VNS 对癫痫的抑制作用2004 年，Henry 等研究了 VNS 即时(术后 20 小时) 和延时( 术后 3 个月)作用对脑血流(CBF) 的影响他发现，VNS 从开始到术后 3 个月，随着时间延长，患者的平均发作频率下降了 25%，而且迷走神经即时和延时作用都可以使双侧丘脑、下丘脑、小脑半球下部和中央后回的 CBF 增加但是在 VNS 术后20 小时观察中，可以看到双侧海马、杏仁核和扣带回的血流减少，双侧岛叶的血流增加，而这种短期刺激引起的皮质区域血流改变随时间在逐渐减少，皮质下区域的血流改变却仍持续所以认为，VNS 引起的这种持续的血流变化改变了其相应部位的突触活动，从而控制了癫痫活动七、适应证迷走神经刺激术适用于正规抗癫痫治疗仍不能控制其发作的难治性癫痫，尤其是部分性或复杂部分性，发作每月不少于 6 次或两KKME---专业医学搜索引擎 14 天，年龄在 12～。