临床试验中的偏倚与机遇.doc

临床试验中的偏倚与机遇                   临床试验中的偏倚与机遇                  温泽淮                  广州中医药大学DME中心                  广州中医药大学第二附院国家药品临床研究中心                  临床医学研究的复杂性                  人的生物性因素                  人的精神心理因素                  人的社会性因素                  外部条件                  临床试验结论的解释                  临床试验结论都可能存在着两种情况                  失实                  真实                  临床研究结果 都存在三种可能性                  偏倚                  机遇                  真实                  偏倚                  定义                  偏倚（Bias）也称偏差，就是观察值与真实值之间的系统误差，是一种人为的有倾向性的非随机误差。

                  可出现在研究的各个环节，它使研究结果不能客观地反映组间的真正差别                  为某种较为恒定的使实验结果偏向某一方面的因素所造成                  解决方法                  增加重复次数或样本的大小不能减少偏倚                  偏倚的大小取决于研究的方法和具体条件                  偏倚的分析主要靠专业知识和科学思维判断而不能只靠统计技术来解决                  偏倚的分类                  目前医学界虽对偏倚的分类不一，但归纳起来临床医学常易出现且对观察结果有较大影响的偏倚可以分为三类                  选择性偏倚                  观察性偏倚                  混杂性偏倚                  选择性偏倚 (selection bias)                  什么是选择性偏倚？                  选择性偏倚主要由于研究对象的确定、诊断、选择等方法不正确，使被选入的研究对象与未被选入者（根据研究目的，应该被选入）的重要特征具有系统的差异，或对比组之间的研究对象不均衡而产生偏倚。

这种偏倚使得从样本得到的结果推及总体时出现了系统的偏离                  选择性偏倚的存在导致样本人群的有关变量不能代表研究的总体人群，或者样本人群的变量间关系不能代表研究总体人群的变量关系，最终使研究结论失去了价值                  选择性偏倚的种类                  入选偏倚                  排除偏倚                  易感性偏倚                  不均衡偏倚                  入选偏倚                  选择性偏倚的典型例子试验组和对照组中由于某种因素或特征的存在与否，使具有这一特征的成员与不具有这一特征的成员有着不同的入选概率，因而产生某因素与某疾病的虚假联系                  1946年Berkson首次从理论上证实了这种偏倚的可能性在病例-对照研究中，也称入院率偏倚（Admission rate                   bias）                  产生原因：                  入选标准规定不够具体；                  入选标准的规定有歧义；                  研究者未能按规定入选受试者；                  基于医院的病例-对照研究时，由于中风并有癌肿的病人较之不伴有癌肿者有较高的入院率，因而产生了─癌肿与中风有着因果联系(OR=2.8)                   （失真结论）。

                  基于人群的病例-对照研究并未发现癌肿与中风的因果联系(OR=1.0)（正确结论）                  入院率不一所产生的偏倚                  基于医院的病例-对照研究中，由于选择了心肌梗塞(MI)为对照组（吸烟率60%），两组成员都与吸烟有联系，因而未发现吸烟与中风具有因果联系(OR=1.0)                  基于人群的病例-对照研究发现吸烟为中风的危险因素(OR=3)                   排除偏倚                  临床试验中排除标准规定不明确，或研究者未能按规定排除不合格受试者；                  影响随机分配的执行；                  通过导入期观察可以加以控制                  不均衡偏倚                  不采用随机化，或随机化应用不恰当，使预后因素在组间不具均衡性该样本失去了一般人群中患病总体的代表性而产生的偏倚                  克服办法是使研究样本来自于层次不同的多间医院以期构成无偏样本。

临床试验中常采用分层随机化方法                  无偏人群（OR=1.9）                  医院A（OR=3.2）                  医院B（OR=0.6）                  患病率-发病率偏倚 (Prevalence-Incidence  Bias)                  或称 Neyman's                   Bias在进行病例-对照研究或横断面调查时，通常只选择现患病例，而无法对那些因患该病而死亡的病例进行调查；那些病程短已经痊愈的病例，或轻型、隐匿型病例都很难成为调查对象；而有些病人，在确知其患病及其危险因素时，又往往会改变原来的暴露状况，或因其他原因，有意无意地排除了部分病例这些都造成了调查的患病率比实际的发病率低                  易感性偏倚 (Susceptibility Bias)                  由于各比较组研究对象的基线特征(Base-line                   Features)不一致所致主要包括对疾病的易感性不一；接触环境因素、生活习惯、教育、社会经济状况不一；疾病的阶段性或临床类型不一等。

这些因素都可能影响对疾病结局或治疗反应的解释                  在研究麻疹灭活疫苗对麻疹的预防作用时，如选择了不同年龄组的婴儿相比较，这显然会带来错误结论，因为不同年龄阶段的婴幼儿，对麻疹有不同的易感性有人在进行某种有毒物质对工人健康危害的队列研究时发现，暴露组的死亡率反较非暴露组为低如何解释这一现象？这是因为从事于接触有毒物质的工人，一般都经过了挑选，其初始健康状况比一般工人为好，而对疾病的易感性低对此，称之为健康工人效应(Healthy                   Worker Effect)                  评价筛选试验(Screening                   test)的价值时，如果将筛检出来的病例的治疗生存期直接与在通常情况下临床诊断的病例接受同一治疗的生存期作比较，就会错误地认为早期筛检、治疗延长了患者的存活期实际上，这种存活时间的延长，不是患者死亡时间的后推，而是由于比较的两组在时间上不在同一起点，造成筛检组存活时间计算的提前这被称为超前时间偏倚(Lead-time                   bias)                  与此相似的是团体成员偏倚(Membership                   Bias)，是指某个团体或组织中的成员其健康状况与一般人群可能存在着系统性的差异而产生的偏倚。

                  应用前瞻的队列研究或注意设计的严谨性，可较好地克服这种偏倚                  无应答偏倚 (Non-respondent bias)                  在临床试验中，对于调查(如信访、询问、当面询问等)的无应答现象所造成的偏倚无应答者对于有关因素的暴露状况、健康状况对比于应答者往往存在系统的差异                  有人在一项人群中吸烟状况的信访调查中发现，30天内回信答复率，非吸烟者为85％，而吸烟者为67％                  另与此相反的情况是，如果进行研究的是一组志愿者，他们的暴露状况和健康状况也可能明显不同于非志愿者，由此产生的偏倚称志愿者偏倚(Volunteer                   bias)，在一项关于冠心病的预防研究中发现，志愿者组非常关注自己身体健康，在注意身体锻炼，低胆固醇饮食等均优于非志愿者组非志愿者组多为健康状况较差，各种慢性病，不利的社会因素较多                  失访偏倚(Withdraw bias)                  在前瞻性的研究中，由于观察、随访时间较长，观察对象可能因各种原因而使随访中断，或退出研究。

各组的失访人群的数量、原因、特征可能不尽相同，尤其是在慢性病临床试验中主动退出研究者，多与药物的疗效不理想或毒副作用难以忍受有关如果资料的处理，结论的推断仅来自失访后的研究对象，其产生的偏倚称为失访偏倚                  非同期对照偏倚(Non-simultaneous comparison bias)                  由于不是采用同一时期内所获取的资料进行组间比较所产生的偏倚                  检出偏倚 (Detection Bias 或 Unmasking Bias)                  也称检出征候偏倚(Detection Signal                   Bias)某一因素客观上与一疾病并无因果联系，但这一因素能导致类似该疾病的症状或体征的出现，而使这一部份人群检测的机会增加，提高了该病的检出率，从而错误地得出某因素与这一疾病有因果联系的结论                  1975年，美国Ziel等人的病例-对照研究，观察到子宫内膜癌组服用雌激素者明显高于对照组，推断雌激素是子宫内膜癌的危险因素。

但实际上，由于雌激素可以刺激子宫内膜癌的危险因素在实际上，由于雌激素可以刺激子宫内膜生长，使子宫容易出血子宫出血作为一种诊断信息，使这一部分患者及早求医，从而增加了子宫内膜癌的检出率而对于那部分未服雌激素的早期的或静止的子宫内膜癌患者来说，无阴道出血而未引起注意，未能及时就诊，发现疾病这样，夸大了雌激素与子宫内膜癌之间的联系Horwitz等证实了这一结论                  临床研究中，对于研究对象应用不同的诊断标准，或由于未能发现患者的有关信息而错把符合诊断标准的患者予以排除；或对于虽符合诊断而又合并其他病、。