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第第 十一十一 章章 非营养物质代谢非营养物质代谢第第 一一 节节 生物转化作用生物转化作用一、生物转化的概念一、生物转化的概念 * *＊生物转化的定义＊生物转化的定义一些一些非营养物质非营养物质在体内的代谢转变过在体内的代谢转变过程称为生物转化程称为生物转化(biotransformation) ＊生物转化的对象＊生物转化的对象内源性：如激素、胺类等内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等外源性：如药物、毒物等非营养物质非营养物质＊生物转化的生理意义＊生物转化的生理意义对对体体内内的的非非营营养养物物质质进进行行转转化化，，使使其其灭灭活活 ，，或或解解毒毒；；更更为为重重要要的的是是可可使使这这些些物物质质的的溶溶解解度度增增加加，，易易于于排出体外排出体外 ＊生物转化的主要场所＊生物转化的主要场所肝肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能定生物转化功能 ※ ※ 肝的生物转化作用肝的生物转化作用≠≠解毒作用解毒作用二、生物转化反应的主要类型二、生物转化反应的主要类型•概概 述述第一相反应：第一相反应：氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应第二相反应：第二相反应：结合反应结合反应* 有些物质经过第一相反应后，可使极性增大，有些物质经过第一相反应后，可使极性增大， 亲水性增强，可以顺利排出体外。

亲水性增强，可以顺利排出体外 * 有有些些物物质质即即使使经经过过第第一一相相反反应应后后，，极极性性改改变变仍仍不不大大，，必必须须与与葡葡糖糖醛醛酸酸、、硫硫酸酸或或氨氨基基酸酸等等极极性性更更强强的的物物质质结结合合, , 即即第第二二相相反反应应，，才才能能最最终终排排出（一）氧化反应（一）氧化反应* *1.加单氧酶系加单氧酶系 （也称为单加氧酶系（也称为单加氧酶系 ）） 其中最重要的是其中最重要的是微粒体依赖微粒体依赖Cyt P450的加单氧酶的加单氧酶u 存在部位：存在部位：微粒体内微粒体内(滑面内质网滑面内质网)u 组成：组成：Cyt P450，，NADPH+H+，，NADPH-细胞细胞色素色素 P450还原酶还原酶u 催化的基本反应催化的基本反应RH+O2+NADPH+H+  ROH+NADP++H2O加单氧酶系加单氧酶系基本特点基本特点能能直直接接激激活活氧氧分分子子，，其其中中一一个个氧氧原原子子加加入入底底物物分分子子中中，，另另一一氧氧原原子子被被还还原原为为水水，，故故又又称称为为混合功能氧化酶混合功能氧化酶u 产物：产物：羟化物或环氧化物羟化物或环氧化物u 举例：举例：苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚2. 线粒体线粒体单胺单胺氧化酶系氧化酶系单胺氧化酶单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)u 存在部位：存在部位：线粒体线粒体u 催化的反应催化的反应催化催化胺类胺类氧化脱氨基生成相应的氧化脱氨基生成相应的醛醛RCH2NH2+O2+ H2ORCHO+NH3+ H2O23. 醇醇脱氢脱氢酶及醛酶及醛脱氢脱氢酶系酶系u 存在部位：存在部位：胞液中胞液中u 催化的反应催化的反应醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化催化醇类醇类氧化成氧化成醛醛。

醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化催化醛类醛类氧化成氧化成酸酸（二）还原反应（二）还原反应＊硝基还原酶类＊硝基还原酶类 (nitroreductase)＊偶氮还原酶类＊偶氮还原酶类 (azoreductase)还原产物：相应还原产物：相应胺类胺类（三）水解反应（三）水解反应＊多种水解酶类＊多种水解酶类底物：底物：酯类、酰胺类和糖苷类化合物酯类、酰胺类和糖苷类化合物例：抗炎药阿司匹林（乙酰水杨酸）水解代谢例：抗炎药阿司匹林（乙酰水杨酸）水解代谢u结合对象：凡含有结合对象：凡含有羟基羟基、、羧基羧基或或氨基氨基的药物、的药物、毒物或激素均可发生结合反应毒物或激素均可发生结合反应 u结合剂：结合剂：葡糖醛酸、硫酸葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘、谷胱甘肽、甘氨氨酸酸或或酰基、甲基酰基、甲基供体等物质供体等物质 （四）结合反应（四）结合反应* *1.葡糖醛酸结合反应葡糖醛酸结合反应* —最多见的结合反应最多见的结合反应* 葡糖醛酸基的直接供体葡糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡糖醛酸尿苷二磷酸葡糖醛酸 (UDPGA) 2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脱氢酶脱氢酶* 催化酶催化酶葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT) 举例：举例：+ UDPGA苯酚苯酚+ UDP苯苯β葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷雌酮雌酮2. 硫酸结合反应硫酸结合反应* 硫酸供体硫酸供体3´-磷酸腺苷磷酸腺苷5´-磷酸硫酸磷酸硫酸 ( PAPS)* 催化酶催化酶硫酸转移酶硫酸转移酶 (sulfate transferase ) 举例举例＋＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯3. 酰基化反应酰基化反应4. 谷胱甘肽结合反应谷胱甘肽结合反应异烟肼异烟肼 乙酰辅酶乙酰辅酶A 乙酰异烟肼乙酰异烟肼 辅酶辅酶A环氧萘环氧萘 谷胱甘肽谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽二氢萘醇谷胱甘肽6. 甲基化反应甲基化反应5. 甘氨酸结合反应甘氨酸结合反应胆酸胆酸 ＋＋ 甘氨酸甘氨酸 甘氨胆酸甘氨胆酸尼克酰胺尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺甲基的供体：甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)•影响因素：影响因素：年龄、性别、疾病、诱导物、年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等抑制物等•意义：意义：指导用药指导用药 三、影响生物转化作用的因素三、影响生物转化作用的因素* *第第 二二 节节 胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢胆管系统胆管系统肝肝分泌分泌胆囊胆囊浓缩浓缩( (肝胆汁肝胆汁) )( (胆囊胆汁胆囊胆汁) )＊主要有机成分＊主要有机成分胆汁酸盐胆汁酸盐( (含量最高含量最高) )、多种酶类（包括脂肪、多种酶类（包括脂肪酶、磷脂酶、淀粉酶和磷酸酶等）等酶、磷脂酶、淀粉酶和磷酸酶等）等一、胆汁一、胆汁* *胆胆汁汁酸酸是是存存在在于于胆胆汁汁中中一一大大类类胆胆烷烷酸酸的的总总称称，，常常以以钠钠盐盐或或钾钾盐盐的的形形式式存存在在，，即即胆胆汁汁酸酸盐盐，，简简称称胆胆盐盐 (bile salts)。

一）胆汁酸的分类（一）胆汁酸的分类*• 按按结构结构分分 游离胆汁酸游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸结合胆汁酸(conjugated bile acid)二、胆汁酸的代谢二、胆汁酸的代谢* *游离游离胆汁酸胆汁酸例：胆酸例：胆酸COOH例：鹅脱氧胆酸例：鹅脱氧胆酸还有还有脱氧胆酸和石胆酸等等脱氧胆酸和石胆酸等等结合结合胆汁酸胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH• 按按来源来源分分初级胆汁酸初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸次级胆汁酸(secondary bile acid)初级胆汁酸初级胆汁酸是是肝肝细胞以细胞以胆固醇胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸在在肠道细菌肠道细菌作用下作用下初级胆汁酸初级胆汁酸 7α- 7α-羟基脱羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸、石胆酸氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸、石胆酸及相及相应结合型胆汁酸应结合型胆汁酸7α-羟基脱氧羟基脱氧胆酸胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸7α-羟基脱氧羟基脱氧鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸石胆酸石胆酸次级胆汁酸次级胆汁酸初级胆汁酸初级胆汁酸（二）胆汁酸的代谢（二）胆汁酸的代谢* *1. 初级胆汁酸的生成初级胆汁酸的生成﹡﹡部位：部位：肝细胞的胞液和微粒体中肝细胞的胞液和微粒体中﹡﹡原料：原料：胆固醇胆固醇※胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路﹡限速酶：胆固醇限速酶：胆固醇7α-羟化酶羟化酶 胆固醇胆固醇(27C)7α-羟化胆固醇羟化胆固醇初级胆汁酸初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸结合型初级胆汁酸7α-羟化酶羟化酶Ø 过程过程2. 次级胆汁酸的生成与肠肝循环次级胆汁酸的生成与肠肝循环﹡﹡部位：小肠下段和大肠部位：小肠下段和大肠﹡﹡过程过程初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸肠菌肠菌脱羟基脱羟基胆固醇胆固醇结合胆汁酸结合胆汁酸（合成（合成0.4~0.6g/d代谢池代谢池3~5g/d））Ø胆汁酸肠肝胆汁酸肠肝循环的过程循环的过程脱羟胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环 （（> >95%95%））Ø胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸肠肝循环概念* *胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收重吸收经门静经门静脉又回到脉又回到肝肝，在肝内转变为，在肝内转变为结合型胆汁酸结合型胆汁酸，经胆道，经胆道再次排入再次排入肠腔肠腔的过程。

的过程Ø 胆汁酸肠肝循环的生理意义胆汁酸肠肝循环的生理意义 1.1.使有限的胆汁酸可以最大限度的反复利用使有限的胆汁酸可以最大限度的反复利用 2.2.弥补胆汁酸的合成不足，满足人体对胆汁酸的生理需要弥补胆汁酸的合成不足，满足人体对胆汁酸的生理需要 3.3.使胆汁酸使胆汁酸/ /胆固醇的比例恒定，不易形成胆石胆固醇的比例恒定，不易形成胆石 人体每天合成胆汁酸的量为，肝胆的胆汁酸代谢池人体每天合成胆汁酸的量为，肝胆的胆汁酸代谢池共约共约3-5g，不足以满足生理需要，因而人体每天要进行，不足以满足生理需要，因而人体每天要进行6-12次肠肝循环，重吸收次肠肝循环，重吸收12-32g胆汁酸（三）胆汁酸的功能（三）胆汁酸的功能* *1.促进脂类的消化与吸收促进脂类的消化与吸收立体构型立体构型————亲水与疏水两个侧面亲水与疏水两个侧面2.抑制胆汁中胆固醇的析出抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值正常比值   1010︰︰1 1 第第 三节三节血红素的生物合成血红素的生物合成一一. 血红素的生物合成血红素的生物合成*合成的组织和亚细胞定位合成的组织和亚细胞定位参与血红蛋白组成的血红素主要在参与血红蛋白组成的血红素主要在骨骨髓髓的的幼红细胞幼红细胞和和网织红细胞网织红细胞中合成。

中合成合成原料合成原料甘氨酸、琥珀酰甘氨酸、琥珀酰CoA、、Fe2+⑴ ⑴ 合成过程合成过程①①  -氨基氨基- -酮戊酸酮戊酸( -aminolevulinic acid ,ALA)的的生成：由生成：由ALA合酶合酶*(ALA synthase)催化，是血红催化，是血红素合成的关键酶素合成的关键酶+HSCoA + CO2 ALA合酶合酶（磷酸吡哆醛）（磷酸吡哆醛）反应部位：反应部位：线粒体线粒体*②②胆色素原胆色素原的生成的生成ALA生成后从线粒体进入生成后从线粒体进入胞液胞液*ALA脱水酶脱水酶2H2O反应部位：反应部位：胞液胞液*③ ③ 尿卟啉原与粪卟啉原的生成尿卟啉原与粪卟啉原的生成4x 胆色素原胆色素原线状四吡咯线状四吡咯尿卟啉原尿卟啉原ⅢⅢ粪卟啉原粪卟啉原ⅢⅢ尿卟啉原尿卟啉原ⅠⅠ同合酶同合酶尿卟啉原尿卟啉原ⅢⅢ同合酶同合酶尿卟啉原尿卟啉原ⅢⅢ脱羧酶脱羧酶反应部位：反应部位：胞液胞液*④ ④ 血红素的生成血红素的生成胞液中的粪卟啉原胞液中的粪卟啉原ⅢⅢ再进入再进入线粒体线粒体* * 粪卟啉原粪卟啉原ⅢⅢ原卟啉原原卟啉原ⅨⅨ原卟啉原卟啉ⅨⅨ血红素血红素粪卟啉原粪卟啉原ⅢⅢ氧化脱羧酶氧化脱羧酶亚铁螯合酶亚铁螯合酶原卟啉原原卟啉原ⅨⅨ氧化酶氧化酶反应部位：反应部位：线粒体线粒体①① 合成的主要部位是合成的主要部位是骨髓和肝脏骨髓和肝脏，但，但成熟红成熟红细胞细胞不能合成；不能合成；②② 合成的原料简单：合成的原料简单：琥珀酰琥珀酰CoA、、甘氨酸甘氨酸Fe2+等小分子物质；等小分子物质；③③ 合成过程的起始与最终过程在合成过程的起始与最终过程粒体线粒体，中，中间过程在间过程在胞液胞液。

血红素合成的特点血红素合成的特点* *① ALA① ALA合酶合酶* *是血红素合成的是血红素合成的限速酶限速酶受血红素反馈抑制受血红素反馈抑制高铁血红素强烈抑制高铁血红素强烈抑制某些固醇类激素可诱导其生成某些固醇类激素可诱导其生成⑵ ⑵ 合成的调节合成的调节②②促红细胞生成素促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)(erythropoietin, EPO)与膜受体结合，加速有核红细胞的成熟以与膜受体结合，加速有核红细胞的成熟以及血红素和及血红素和HbHb的合成促使原始红细胞的繁殖和的合成促使原始红细胞的繁殖和分化分化胆色素的代谢与黄疸胆色素的代谢与黄疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice第第 四四 节节胆色素胆色素(bile pigment)是体内是体内铁卟啉化铁卟啉化合物合物的主要分解代谢产物，包括的主要分解代谢产物，包括胆红素胆红素、、胆胆绿素绿素、、胆素原胆素原和和胆素胆素等胆色素的概念胆色素的概念*＊＊胆红素胆红素(bilirubin)来源来源体内的铁卟啉化合物体内的铁卟啉化合物————血红蛋白血红蛋白、肌、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。

酶※※约约8080％来自衰老红细％来自衰老红细胞中胞中血红蛋白血红蛋白的分解一、胆红素的生成与转运一、胆红素的生成与转运生成过程生成过程* *• 部位部位肝、脾肝、脾、骨髓单核－巨噬细胞系统细胞微粒体与、骨髓单核－巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中胞液中• 过程过程血红蛋白血红蛋白血红素＋珠蛋白血红素＋珠蛋白氨基酸氨基酸胆红素胆红素• 胆红素的性质胆红素的性质亲脂疏水，对亲脂疏水，对大脑大脑具有具有毒性毒性作用作用 胆胆红红素素的的生生成成过过程程CO 胞内信号分胞内信号分子，调节血管舒子，调节血管舒张和神经递质作张和神经递质作用＊胆红素的转运＊胆红素的转运* *• 生理意义生理意义增加胆红素在血浆中的增加胆红素在血浆中的溶解度溶解度，，限制限制胆胆红素自由通过生物膜产生红素自由通过生物膜产生毒性毒性作用• 竞争结合剂竞争结合剂如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等• 运输形式运输形式胆红素－胆红素－清蛋白清蛋白复合体复合体二、胆红素在肝中的转变二、胆红素在肝中的转变 *＊＊摄取摄取胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞膜表面进入肝细胞＊＊转运转运内质网内质网在胞浆与配体蛋白结合在胞浆与配体蛋白结合＊转化＊转化* *•部位：部位：滑面内质网滑面内质网•反应：反应：结合反应（主要结合物为结合反应（主要结合物为UDPGA））•酶：酶：葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶•产物：产物：主要为主要为双葡糖醛酸胆红素双葡糖醛酸胆红素，另有少，另有少量单葡糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称量单葡糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为为结合胆红素结合胆红素 胆红素葡糖醛酸二酯的结构胆红素葡糖醛酸二酯的结构＊排泄＊排泄结合胆红素结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。

中，再随胆汁排入肠道三、胆红素在肠道中的变化和三、胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环胆色素的肠肝循环 结合胆红素结合胆红素胆素原胆素原肠菌肠菌葡糖醛酸葡糖醛酸还还原原胆素胆素氧化氧化＊过程＊过程﹡﹡胆素原：胆素原： d - d -尿胆素原，中胆素原，粪胆素原尿胆素原，中胆素原，粪胆素原﹡﹡胆胆 素：素： d - d -尿胆素，尿胆素， i - i -尿胆素，粪胆素尿胆素，粪胆素游离胆红素游离胆红素黄褐色黄褐色胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环* * (10-(10-20%)20%)•胆素原肠肝循环的胆素原肠肝循环的概念概念肠肠道道中中有有少少量量的的胆胆素素原原可可被被肠肠粘粘膜膜细细胞胞重重吸吸收收，，经经门门静静脉脉入入肝肝，，其其中中大大部部分分再再随随胆胆汁汁排排入入肠肠道道，，形形成成胆胆素素原原的的肠肠肝肝循循环环(bilinogen enterohepatic circulation)胆胆素素原原肠肠肝肝循循环环的的过过程程四、血清胆红素与黄疸四、血清胆红素与黄疸结合胆红素：结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素，又称合胆红素，又称直接胆红素直接胆红素。

游离胆红素：游离胆红素：未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离胆红素，又称游离胆红素，又称间接胆红素间接胆红素 ＊两种胆红素＊两种胆红素＊正常血清胆红素浓度＊正常血清胆红素浓度4/5为游离为游离胆红素，其余为结合胆红素胆红素，其余为结合胆红素 项项 目目 游离胆红素游离胆红素 结合胆红素结合胆红素 别别 名名间接胆红素，间接胆红素，血胆红素血胆红素直接胆红素，直接胆红素，肝胆红素肝胆红素与葡糖醛酸结合与葡糖醛酸结合未结合未结合 结合结合与重氮试剂反应与重氮试剂反应慢或间接反应慢或间接反应迅速直接反应迅速直接反应水中溶解度水中溶解度小小大大经肾随尿排出经肾随尿排出不能不能能能通透细胞膜对脑的通透细胞膜对脑的毒性作用毒性作用大大无无 两种胆红素的区别两种胆红素的区别黄疸黄疸(jaundice)•概念概念高胆红素血症高胆红素血症黄疸黄疸•种类种类(按血清胆红素的来源按血清胆红素的来源)*溶血性黄疸溶血性黄疸 (hemolytic jaundice)肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)阻塞性黄疸阻塞性黄疸(obstructive jaundice)由于由于肝细胞肝细胞破坏，其摄取转化和排泄胆红素破坏，其摄取转化和排泄胆红素能力降能力降低低所致。

所致 (肝实质性病变肝实质性病变) )（二）肝细胞性黄疸（二）肝细胞性黄疸是是由由于于红红细细胞胞在在单单核核- -吞吞噬噬细细胞胞系系统统破破坏坏过过多多，，超超过过肝肝细细胞胞的的摄摄取取转转化化和和排排泄泄能能力力，，造造成成血血清清游游离离胆胆红红素素浓度过高所致如恶性疟疾、药物过敏和输血不当）浓度过高所致如恶性疟疾、药物过敏和输血不当）（一）溶血性黄疸（一）溶血性黄疸 各种原因引起的胆汁排泄各种原因引起的胆汁排泄通道受阻通道受阻，使胆小管，使胆小管和毛细血管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流和毛细血管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血入血, , 造成血清胆红素升高所致造成血清胆红素升高所致三）阻塞性黄疸（三）阻塞性黄疸§生物转化的概念、反应的类型、生物转化的生理意义生物转化的概念、反应的类型、生物转化的生理意义§初级、次级、结合型、游离型胆汁酸的概念初级、次级、结合型、游离型胆汁酸的概念§胆汁酸肠肝循环的生理意义及胆汁酸的功能胆汁酸肠肝循环的生理意义及胆汁酸的功能§胆色素的概念胆色素的概念§游离胆红素、结合胆红素的概念游离胆红素、结合胆红素的概念§胆红素在血中的运输，在胆红素在血中的运输，在 肝脏、肠道中的代谢转变及胆肝脏、肠道中的代谢转变及胆红素的肠肝循环。

红素的肠肝循环§黄疸的分类黄疸的分类。