合理使用口服降糖.ppt

LOGO口服降糖药物的合理应用弋矶山医院内分泌科张安素老调为何重谈？糖尿病药物治疗研究背景• 糖尿病已成为全球性流行病 • 亚洲糖尿病患者最多，增长最快 • 中国已跃居全球第二位糖尿病高发病率国家我国糖尿病的流行特点 2型糖尿病 93.7%1型糖尿病 5.6%在我国患病人群中，以2型糖尿病为主我国糖尿病的流行特点 • T2DM中各种降糖方案比率 • 5患者比例 % 单单用口服药药口服药药 + 胰岛岛素胰岛岛素治疗疗 饮饮食&生活方式干预预亚亚太地区调查调查2.969.220.67.40100IDMPS registry, wave 2 cross sectional data – Data on file我国糖尿病的流行特点 AP region030100% of patients62.7HbA1c 7%HbA1c 30%有功能的胰岛β细胞• 按降糖作用由强到弱依次为格列美脲＞格列本脲 ＞格列吡嗪＞格 列齐特＞格列喹酮磺脲类药物的葡萄糖依赖作用磺脲药对胰岛β细胞的刺激在一定程度 上受血糖浓度的影响—“智能化促分 泌” • 餐后血糖升高加上适当的血药浓度可 有效地促使胰岛β细胞按需释放胰岛 素 • 格列美脲此作用较强磺脲药对早时相胰岛素分泌影响• 几乎所有的糖尿病甚至IGT患者的早相胰岛素分 泌均消失 • 恢复胰岛素生理分泌模式的治疗手段可预防糖尿 病患者餐后血糖的漂移 • 可预防和延缓IGT进展到2型糖尿病 • 部分二代及三代磺脲药物，非磺脲类促分泌剂可 以改善负荷后早相胰岛素分泌 磺脲药的胰外作用 • 磺脲药还可使外周葡萄糖利用增加10%~52%( 平均29%) • 节省胰岛素效果 在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少 • 对体重的中性作用 • 继发于葡萄糖毒性作用的改善 • 磺脲药胰外作用强度顺序：格列美脲＞ 格列吡嗪＞格列齐特＞ 格列本脲磺脲药与缺血预适应• 心肌细胞膜上的ＳＵＲ２Ａ和血管平滑肌及大脑 的ＳＵＲ２Ｂ偶联的K通道在基础状态时处于关 闭状态，仅在缺血、缺氧时开放 • ＫＡＴＰ通道短暂开放，电压依赖的Ｃａ２＋通道 关闭，可减少能量消耗，具有减轻心肌耗氧， 舒张血管效应，这种缺血状态ＫＡＴＰ通道自动 开放的机制称为“缺血预适应” 磺脲药与缺血预适应• 磺脲药对不同ＳＵＲ亚单位的亲和力相差 很大 • 格列齐特、格列吡嗪、格列美脲等药物对 ＳＵＲ1 选择性较强 • 格列苯脲对ＳＵＲ1及ＳＵＲ２Ａ都有作用， 可抑制心肌和冠状动脉血管的ＫＡＴＰ通道 ，阻断缺血预适应，给心血管系统带来不 利影响一些磺脲类不为心脏或一些磺脲类不为心脏或 胰腺胰腺 K KATPATP 通道选择通道选择SFUSFUSUR2AKir6.2负责负责 K K+ +流动流动SFUSFUSUR1Kir6.268% 同一性K KATPATP 通道通道, , 磺脲类受体磺脲类受体( (SURSUR2A, , SURSUR1) ) 和钾通道和钾通道( (Kir6.2Kir6.2) )的组合的组合 ，是葡萄糖介导的胰腺，是葡萄糖介导的胰腺 细胞分泌胰岛素的关键细胞分泌胰岛素的关键 磺脲药的安全性• 磺脲药最主要的不良反应为低血糖可诱发心脑血管事件，导致神经系统不可 逆损伤，昏迷，死亡 • 低血糖的主要诱因：高龄，饮酒，肝肾疾病，营养不良，进餐 不规则，运动过度，药物相互作用等 • 瑞易宁，格列美脲等虽为长效制剂,由于其 较低的有效血药浓度和葡萄糖依赖的降糖 作用,低血糖发生率较格列本脲显著降低磺脲药的安全性• 长期使用磺脲药可致体重增加与低血糖加餐明显相关 • 少见的不良反应包括恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹等磺脲类药物失效 磺脲类药物原发性失效：约１０％的糖尿病患者在开始使用磺脲药物治疗 时血糖不能满意控制ＦＰＧ＞２５０ ｍｇ／ｄｌ或ＦＰＧ下降＜２０ ｍｇ／ｄｌ磺脲类药物继发性失效：初始治疗时反应良好，经过数月或数年后疗效减 弱或消失，每年发生率为５％～１０％磺脲类药物失效• β细胞功能的衰竭与β细胞分泌的淀粉样物质增多有关葡萄糖毒性在β细胞功能的衰减过程 中起着一定的作用 • 脱敏现象磺脲类药物高浓度或者持续刺激β 细胞，后者下调磺脲类药物受体，减少 ＫＡＴＰ通道的关闭，对ＫＡＴＰ通道本身 有直接的抑制作用磺脲类药物失效继发性失效不仅发生于磺脲类药物， 双胍类药物继发性失效每年发生率约为 ５％～１０％联合用药可以降低继发性失效的发生率磺脲类大家族磺脲类药物的种类q第一代Ø甲磺丁脲 ( tolbutamide)( D860)Ø氯磺丙脲 ( chlorpropamide)q第二代Ø格列苯脲 ( glibenclamide)(优降糖)Ø格列齐特 ( gliclazide)(达美康 )Ø格列吡嗪 ( glipizide)(美吡达 )Ø格列喹酮 ( gliquidone)(糖适平 )q第三代格列美脲 ( glimepiride)(亚莫利)第一代磺脲类引起的低血糖反应及其他不良反应发生率高 • 氯磺丙脲OHA 中作用最长者, 极易在体内蓄积而 致低血糖, 临床现已弃用 • 甲磺丁脲（D-860）起效快、作用温和、价廉, 目前仅在农村 和一些经济水平较低人群使用第二代磺脲类格列本脲（优降糖） • 优降糖是最早用于临床的第二代磺脲类口服 降糖药 • 作用为D-860的200倍 • 现有OHA中作用持续时间最长 • 每片为2.5毫克，一般用量为每日2.5～10毫 克，每日最大量一般不超过15毫克格列本脲 (优降糖)• 格列本脲为长效磺脲类药物，其代谢产物也具降 糖活性，两者均由肾脏排泄，在老年患者尤其合 并有肾功能减退者，常可引起严重而持久的低血 糖反应，停药后仍可反复发作，救治必须超过72 小时 • 非特异性地作用于胰岛细胞SUR1和心脏ＳＵＲ２Ａ能阻断心血管系统的缺血预适应 • 老年糖尿病、肝肾功能不全和有心脑血管并发症 的病人慎用 • 消渴丸的主要成分有优降糖（每丸约含０.２５毫克）格列齐特(Gliclazide,达美康)• 为中效磺脲类 • 可促进第一时相胰岛素分泌 • 降糖作用较温和，较少引起严重低血糖 • 一般早晚餐前各服一次 • 在SU中，降低血小板聚集作用较明显 • 有报道可延缓视网膜病变的发展格列吡嗪(Glipizide,美吡达)• 为SU短效制剂 • 降血糖作用较明显，较少引起严重低血糖 • 可促进餐后胰岛素的快速释放 • 常用量5－20mg/天，分次服用格列吡嗪控释片 (Glipizide XL,瑞易宁)• 按特殊的胃肠道系统(GITS)设计的控释制剂 • 日服一次，全天血药浓度维持在稳定水平 • 每天早餐时服一次即可 • 增加胰岛素的敏感性 • 对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优瑞易宁(格列吡嗪控释片) 格列吡嗪胃液可使此处膨胀，逐渐 向上推动，药物完全推光 为24小时，不可咬碎，壳 子随粪便排出体外格列喹酮(Gliquidone，糖适平)• 属短效磺脲类 • 主要在肝脏代谢， 约95%由胆汁排出 • 少量(约5％)由肾脏排泄 • 对肾功能较差者可应用 • 常用量每日30－90mg分2－3次服用第三代磺脲类格列美脲• 降糖作用是甲苯磺丁脲的400倍相当于格列本脲的2倍 • 血浆半衰期9小时每日服用1次即可控制24小时血糖 • 1mg--6mg /天 • FBG， PBG，HbA1C皆明显改善格列美脲的特点• 具有较强的葡萄糖依赖性低血糖发生率较少 • 具有较强的内在拟胰岛素作用提高外周组织对胰岛素的敏感性 • 格列美脲特异性地作用于胰岛细胞SUR1不会阻断心血管系统的缺血预适应餐桌 好伙伴格列奈(Glinides)类餐时血糖调节剂 (prandial glucose regulator)模拟生理性胰岛素分泌，主要用于控制 餐后高血糖降低HbA1c 1.0%~1.5% （1）瑞格列奈——苯甲酸衍生物（2）那格列奈——苯丙氨酸衍生物格列奈(Glinides)类作用机制——与SU比较 不同点：1.格列奈类药物与SUR1的结合位点不同结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和 力更强 2.模拟正常人生理性胰岛素分泌口服15分钟起效，1小时内达峰值浓度，半 衰期1小时，4小时代谢清除，两餐之间不刺 激胰岛素释放 3.葡萄糖浓度为3~10mmol/L时才具有刺激胰岛 素分泌作用,严重低血糖少见瑞格列奈药代动力学服药后时间(分钟)0100200瑞 格 列 奈 浓 度 (mg/l )2520151050 300400格列奈类特点• 具有双重作用——同时降低餐时高血 糖和餐时游离脂肪酸，有助于餐后血 糖下降和改善IR及β细胞的脂毒性 • 有效控制餐后高血糖，使全天血糖波 动减少*研究发现血糖波动幅度与糖尿病并发 症呈正相关越简单 越美丽临床常用口服降糖药物胰岛素促泌剂1双胍类2α糖苷酶抑制剂3噻唑烷二酮类4双胍类:二甲双胍(Metformin)• 二甲双胍可以使HbA1c下降1%-2% • 减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率 • 防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展 • 单独使用二甲双胍类药物不导致低血糖 • 有使体重下降的趋势双胍类药物作用机制胰 岛 素 分 泌 减 少减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌 肉胰 腺肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994二甲双胍(Metformin) 降血糖的作用机制:抑制细胞表面浆细胞抗原-1 (PC-1)表达(1)、改善肝脏对胰岛素的抵抗抑制肝糖异生，降低空腹血糖(2)、改善骨骼肌、脂肪组织对胰岛素的敏感 性，增加对葡萄糖利用，降低餐后血糖(3)、减轻体重减少内脏和体内总的脂肪含量* 其降糖作用不依赖于体重的下降 二甲双胍(Metformin) 降糖外的作用(1)、改善血脂异常的作用降低血甘油三脂、游离脂肪酸、低密度脂 蛋白胆固醇增加高密度脂蛋白胆固醇*与降糖及减轻体重无关(2)、增加纤维蛋白溶解降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)浓 度,降低血小板的密度和聚集能力二甲双胍适应症 (1)、肥胖/超重T2DM患者经运动及食疗，血糖控制不良者首选 (2)、非肥胖/超重的T2DM患者磺脲类降糖药失效者可与双胍类联合用药 (3)、T1DM患者胰岛素用量较大加用双胍类可以稳定血糖，减少胰岛素用量 (4)、IGT患者二甲双胍延缓糖耐量低减向糖尿病发展二甲双胍禁忌症 1、糖尿病急性并发症:酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒 2、重度感染、手术、外伤等应激状态暂时停用 3、缺氧性疾病(心衰、肺气肿、休克) 4、肝肾功能不全肾小球滤过率=24kg/m2)饮食、运动、控制体重 +二甲双胍加用以下药物中的一种或多种： 噻唑烷二酮类、磺脲类和格列奈类 （两者之一）、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素非超重患者 (BMI＜=24kg/m2)饮食、运动、控制体重＋ 以下药物中的一种或多种： 二甲双胍、噻唑烷二酮类、 磺脲类和格列奈类（两者之一）、 α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素一经诊断 3个月后若A1C>6.5%3个月后若A1C>6.5%LOGO。