先天性高胰岛素性低血糖血症（罕见病诊疗指南）.pdf

114 先先天天性性高高胰胰岛岛素素性性低低血血糖糖血血症症 概概述述 先天性高胰岛素性低血糖血症（congenital hyperinsulinemic hypoglycemia， CHI）是一种罕见的内分泌疾病是新生儿期和婴儿早期严重和持续性低血糖的 最常见原因， 其特征是胰岛素分泌过量或不受血糖调控及反复发作的严重的低血 糖，需迅速积极治疗，以避免神经系统后遗症 病病因因和和流流行行病病学学 CHI呈常染色体显性或隐性遗传其病因及发病机制目前尚未完全清楚目 前共报道12种致病基因可引起CHI：ABCC8、KCNJ11、GLUD1、GCK、HADH、 SLC16A1、UCP2、HNF4A、HNF1A、HK1、PGM1和PMM2其中，编码胰腺 细胞中ATP敏感K通道（KATP）的基因（ABCC8和KCNJ11）突变是最常见病因， 占所有病因的4045 KATP由SUR1和Kir6.2两种亚单位组成， SUR1由ABCC8 基因编码，Kir6.2由KCNJ11基因编码，该两种基因失活突变，可导致KATP通道持 续关闭， 细胞膜持续去极化， 最终导致胰岛素分泌失调 绝大多数KATP通道-CHI 患者对二氮嗪治疗无反应。

其他基因突变占CHI的510，其中谷氨酸脱氢 酶（GLUD1）基因突变是最常见类型，该基因突变导致谷氨酸脱氢酶活性增强， 从而使由谷氨酸生成的酮戊二酸增多，ATP/ADP增高，胰岛素过度释放其典 型临床表现是进食蛋白质后诱发的餐后低血糖生化特征为血氨浓度持续升高 （可达正常值上限23倍） ，尿-酮戊二酸水平升高，二氮嗪治疗有效，部分患 者可通过限制蛋白摄入避免低血糖发生其余50致病原因仍不明确 CHI 发生率为 l/50 0001/30 000近亲婚配的群体中，发生率高达 1/2 500 临临床床表表现现 CHI 从出生到成年早期均可发病其中新生儿起病最为常见，常表现为巨大 儿、摄食不良、不耐受饥饿和持续性低血糖等低血糖发作时可表现为嗜睡、肌 张力低下等，也可表现为神经系统后遗症甚至死亡，如呼吸暂停、癫痫发作和昏 迷等在迟发性 CHI 中，患者常表现为低血糖反应，包括面色苍白、出汗和心 115 悸等症状 辅助检查辅助检查 1.实验室检查：低血糖发作时同步检测胰岛素、C 肽水平，当低血糖发作时， 胰岛素及 C 肽值可测，提示高胰岛素性低血糖症；血清脂肪酸和酮体水平下降 提示该病；必要时可行 1mg 静脉胰高血糖素试验及饥饿试验等鉴别。

2.遗传学检测：CHI 已知致病基因的 Panel 检测，全外显子检测 3.影像学：胰腺增强CT，CHI无胰腺占位征象；18F-DOTA-PET/CT，用以鉴 别局灶型和弥漫型CHI，为后续手术治疗提供参考 4.病理：CHI从组织病理学上可分为弥漫型和局灶型在外科手术前鉴别弥 漫型和局灶型具有重要意义弥漫型表现为胰腺弥漫分布的细胞核明显增大的 细胞，局灶型表现为胰腺内局灶性的结节或腺瘤样增生肥大的细胞其中弥漫 型占CHI患者的4050，可见于上述12种基因的纯合突变或复合杂合突变 局灶型约占50， 目前认为其病因为遗传自父源性的ABCC8或KCNJ11基因突变、 同时发生该区域的母源性等位基因丢失 诊断诊断 CHI 是一种罕见的遗传性疾病，具有明显的异质性，目前尚无统一的诊断标 准 常用的诊断标准为：当血糖3mmol/L 时： 1.胰岛素水平可测 2.C 肽水平可测 3.低脂肪酸血症（血浆游离脂肪酸1.5mmol/L） 4.低酮血症（血浆-羟丁酸2mmol/L） 必要时可行 1mg 静脉胰高血糖素试验（1mg 静脉输入胰高血糖素，血糖变 化30mg/dl） 、饥饿试验（可诱发低血糖）等。

由于不同遗传学类型 CHI 的临床治疗措施存在较大差异，对于可疑该类疾 病患者应进行遗传学分析，指导临床治疗 116 鉴别诊断鉴别诊断 CHI 需与患糖尿病母亲的新生儿或围生期应激导致的短暂性高胰岛素血症、 外源性胰岛素或磺酰脲类药物、胰岛素瘤、糖原累积症和 Beckwith-Wiedemann 综合征等相鉴别胰岛功能检查、影像学及基因检测对于病因的鉴别诊断具有重 要意义 主要的考虑因素如下： 1.年龄：CHI 常以新生儿起病并表现为出生时巨大儿 2.既往史：是否服用降糖药物或使用外源性胰岛素 3.家族史：母亲是否存在妊娠期糖尿病，可与糖尿病母亲生产新生儿出现的 短暂性高胰岛素血症进行鉴别；是否近亲婚配，近亲婚配人群中 CHI 出现概率 明显增加 4.体格检查：糖原累积症常表现为肝大，CHI 无此表现 5.实验室检查：肝肾功能、胰岛功能、血酮体、脂肪酸以及基因检测（包括 CHI 及糖原累积症相关基因）等 6.影像学：胰腺影像学，与胰岛素瘤所致低血糖症相鉴别 治疗治疗 包括药物治疗和外科手术治疗治疗目标是将血糖维持在 3.5mmol/L 以上 对于餐后高胰岛素血症性低血糖，首先需调整饮食结构。

1. 低血糖的紧急处置如通过口服糖类无法纠正低血糖，可即刻给予 1 2ml/kg 的 10葡萄糖，并以不低于 68mg/（kgmin）的葡萄糖维持静脉输注， 将血糖维持在 3.5mmol/L 以上肌内注射胰高糖素数分钟即可起效 2. 长期治疗 （1）内科治疗：谷氨酸脱氢酶突变致 CHI 患者可通过限制食物蛋白质的摄 入（尤其是每餐亮氨酸含量200 毫克）避免低血糖发生目前用于治疗 CHI 的药物主要有以下几种 1）二氮嗪：为首选用药，起始剂量 520mg/（kgd） ，分 3 次使用，渐减 至血糖达标的最低剂量，常与氢氯噻嗪0.252.50mg/（kgd）配合使用二 氮嗪治疗的有效标准为正常饮食患者过夜后或停止静脉补液至少 5 天后， 仍能维 117 持空腹和餐后血糖3.0mmol/L二氮嗪的不良反应包括多毛、水钠潴留、低血 压等；氢氯噻嗪则具有减少二氮嗪引起的水钠潴留作用 2）生长抑素类似物：奥曲肽可与生长抑素受体结合，从而抑制胰腺内、外 分泌功能，故可用于治疗 CHI但由于易快速耐药，长期应用受限制；一般剂量 为 525g/（kgd） ，多用于二氮嗪治疗无效的患者有效标准与二氮嗪相同。

严重不良反应包括肝炎、坏死性小肠结肠炎和长 QT 综合征；常见的不良反应包 括呕吐、腹泻、胆石症等此外，长效的生长抑素类似物如兰瑞肽等也已应用于 CHI 的治疗，并取得了一定效果 3）胰高血糖素：胰高血糖素具有促进肝糖原分解作用，可有效拮抗胰岛素 作用而升高血糖但胰高血糖素作用时间短、需每日多次皮下注射，且药物极易 形成结晶，存在皮肤坏死性红斑风险，无法长期应用；目前多用作低血糖时的短 期用药，常用剂量为 120g/（kgh） 4）KATP通道的低分子校正剂：磺脲类药物及卡马西平等可诱导 KATP通道在 细胞膜上的表达， 可用来治疗因 ATP 敏感 K 离子通道数量减少而引起的 CHI 此外，GLP-1 受体拮抗剂、mTOR 拮抗剂等也被尝试应用于 CHI 的治疗 （2）外科治疗：手术易造成胰腺内、外分泌功能障碍，应严格掌握手术适 应证，可用于药物治疗无效、药物治疗依从性差者 1）对于大多数局灶型 CHI 患者，局部病灶切除可以实现病情缓解 2）对于药物治疗无效的弥漫型 CHI 患者，需行胰腺次全（9598）切 除术有研究报道，约 50患者在术后仍有低血糖事件，或出现术后糖尿病、 胰腺外分泌功能障碍。

118 诊诊疗流程（图疗流程（图 20-1） 怀疑 CHI 生化检查提示 CHI否 特征性改变考虑其他诊断 是是 胰腺影像学提示占位胰岛素瘤 否 二氮嗪反应有根据血糖情况 无调整药物用量 基因检测有遗传学角度诊断 无为弥漫性病变 弥漫型 18F-DOTA-PET/CT奥曲肽治疗 胰腺次全切除术 局灶型随诊： 生长发育 切除病灶神经系统发育 胰腺内外分泌功能 血糖控制情况 图 20-1先天性高胰岛素性低血糖血症诊疗流程 参考文献参考文献 1 Shah P, Rahman SA, Demirbilek H, et al. Hyperinsulinaemichypoglycaemia in children and adults. Lancet Gastroenterol Hepatol,2017,5:729-742. 2 Demirbilek H, Hussain K. Congenital hyperinsulinism:diagnosis and treatment update. J Clin Res Pediatr Endocrinol,2017,9(Suppl 2):69-87. 3 Szymanowski M, Estebanez MS, Padidela R, et al. mTOR Inhibitors for the treatment of severe congenital hyperinsulinism: perspectives on limited therapeutic success. J Clin Endocrinol Metab,2016,101(12):4719-4729. 4 Ferrara C, Patel P, Becker S, et al. Biomarkers of insulin for the diagnosis of hyperinsulinemic hypoglycemia in infants and children. J Pediatr,2016,168:212-219. 5 Kapoor RR, Flanagan SE, Arya VB, et al. Clinical and molecular characterisation 119 of300patientswithcongenitalhyperinsulinism.EurJEndocrinol, 2013,168(4):557-564.。