新型PPARγ受体激动剂的设计和合成.pdf

四川大学硕士学位论文新型PPARγ受体激动剂的设计和合成姓名：雷琴申请学位级别：硕士专业：应用化学指导教师：卫永祉20030420型坠塑壁燮! 墼纽新型P P A R 7 受体激动剂的设计和合成应用化学专业研究生：雷琴指导老师：卫永祉本文针对胰岛素增敏剂研究应用的现状和现有胰岛素的药理对罗格列酮的合成方法进行了研究，提出了一条新的合成路线以2 一氯吡啶和2 一甲氨基乙醇为扔始原料，经过4 步反应合成出了噻螋烷二酮类胰岛素增敏刘罗椿列明优化了合成中问体4 _ [ 2 一( 甲基一2 一吡啶氨基) 乙氧基] 苯甲醛( 2 ) 的威廉森成醚反应的条件，使用T H F ／K O H 体系，而且T H F 无需作无水处理，并根据该中间体结构特点应用了萃取这一简便、快速的纯化方法：优化了5 一{ 4 一[ 2 一( 甲基一2 ～毗啶氨基) ～乙氧基卜亚苄基j _ 噻唑烷～2 ，4 一二酮( 3 ) 的催化氢化反应条件从而以2 1 ．6 ％的总收率合成得到了罗格列酮实验结果表明该合成路线具有反应条件温和、收率高、操作简便的优点，因此有很大的开发价值和工业生产的可行性在合成罗格列酮的基础上，根据某些醌类结构化合物的类似胰岛素作用，设计并合成了一种非噻唑烷二酮类P P A R 7 激动剂2 ，5 - 二羟基3 一f 4 一[ 2 一( 甲基2 一吡啶氨基) 一乙氧基卜苯基) 一6 一苯基一1 ，4 苯醌( 4 ) 。

解决了终产品4 的分离纯化难题．采用生成衍生物再进行水解的方法达到了纯化目的：提出了合成中间体3 一羟基一4 一苯基一吡喃～2 ，5 一二酮( 7 ) 的较为新颖的方法，操作简单，各步中间体无需作进一步纯化便可进行下一步反应．从而得到了结构较新颖的终产品4 关键词：合成；中间体；噻唑烷二酮；罗格列酮：对苯醌叫川1 人学预f j 学位论义D e s i g na n dS y n t h e s i so fN o v e lP P A R 7A g o n i s tP o s t g r a d u a t e ds t u d e n tL e iQ i nD i r e c t o rP r o f ．W e iY o n g z h iA b s t r a c tT h es t a l u so fi n s u l i ns e n s i t i z e rw a si n t r o d u c e da n ds t u d i e d ．T o t a ls y n t h e s i so ft h et h i a z o l i d i n e d i o n ec l a s so fi n s u l i n —s e n s i t i z e rm s i g l i t a z o n eW a Ss t u d i e d ．R o s i g l i t a z o n ew a ss y n t h e s i z e ds i m p l ya n de f f i c i e n t l yf r o m2 - C h l o r o p y d i n ea n d2 - ( M e t h y la m i n o ) e t h a n o lt h r o u g h4s t e p s ．T h eW i l l i m s o nr e a c t i o nc o n d i t i o no f4 - 【2 一( M e t h y l —p y r i d i n 一2 - y l ·a m i n o ) 一e t h o x y 】一b e n z a l d e b y d e ( 2 ) w a so p t i m i z e d ，a n das i m p l ea n dr a p i dm e t h o dt op u f f f yi tw a so b t a i n e d ．C a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o nr e a c t i o ns y s t e mo f5 一{ 4 - 【2 一( M e t h y l —p y r i d i n 一2 一y l —a m i n o ) 一e t h o x y 】b e n z y l i d e n e ) 一t h i a z o l i d i n e - 2 ，4 一d i o n e ( 3 ) w a so p t i m i z e da n dt h et o t a ly i e l dW A S2 1 ．6 ％．T h er e s u l t ss h o wt h a tt h ef a c i l es y n t h e t i cs c h e m eh a st h ec h a r a c t e r i s t i co fm i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n ，h i g hy i e l da n dw a ss i m p l et oo p e r a t e ．B a s e dO i lt h es y n t h e s i sm e t h o da n dt h ef u n c t i o no fd e c r e a s i n gb l o o d 垂u c o s el e v e l so fr o s i g l i t a z o n e ，a n dt h er e p o r to nb e n z o q u i n o n e sw h i c hr e s u l t e di nas i g n i f i c a n td e c r e a s ei nb l o o dg l u c o s el e v e l s ，an o v e ln o n —t h i a z o l i d i n e d i o n ec l a s so fP P A R ya g o n i s t2 ，5 - D i h y d r o x y - 3 一{ 4 - 【2 一( m e t h y l - p y r i d i n 一2 一y l - a m i n o ) 一e t h o x y ]一p h e n y l } 一6 - p h e n y l - 1 1 ，4 ] b e n z o q u i n o n e ( 4 ) w a sd e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d ．T h em e t h o dt Op u r i f yc o m p o u n d4w a sr e s o l v e d ．An o v e lm e t h o dt op r e p a r et h ei n t e r m e d i a t ef r o mp h e n y l a c e t y lc h l o r i d ew a ss e l e c t e di nt h i sp a p e r ．T h ef a c i l es y n t h e t i cs c h e m ep u tf o r w a r di nt h i sw o r ki ss i m p l et oo p e r a t ea n dh a st h ec h a r a c t e r i s t i co f h i # y i e l da n dg o o df e a s i b i l i t y ,K e yW o r d s ：s y n t h e s i s ；i n t e r m e d i a t e ；t h i a z o l i d i n e d i o n e ：r o s i g l i t a z o n e ；b e n z o q u i n o n e四门f 火掌面! f 叠} 位论且1 前言1 ．1 胰岛索增敏剂简介1 ．1 ．1 糖尿病概况糖尿病是一种严重危害人体健康的常见慢性终身疾病，它是由于体内胰岛素绝对或相对不足以致商血糖为特征的内分泌代谢疾病“。

临床将糖尿病分为两型I 型糖尿病( 胰岛素依赖型糖尿病I D D M 印i n s u l i n —d e p e n d e n td i a b e t e sm e l l i t u s ) ，是有遗传倾向或是有自身免疫聩陷的由于病毒感染引起胰岛素p 缅胞的异常反应，致使体内胰腺产生胰岛素的细胞已经彻底损坏，从而完全失去了产生胰岛素的功能I I 型糖尿病( 非胰岛素依赖型糖尿病N [ D D M 即n o ni n s u l i n —d e D e n d e n td l a b e t e sm e t l i t u s ) ，是胰岛素分泌的相对不足及胰岛素作用环节不健全而致血糖水平升高”胰岛素拮抗是导致I I 型糖尿病的主要原因”’“a 胰岛素增敏剂可降低机体胰岛素拈抗性，是使胰岛素发挥正常作用的物质P P A R ? 受体( 过氧化物酶体活化增生荆受体一Y ，p e r i O X ls o m ep r o l jr o t a t o r - a c t i r a t e dr e c e p t o rY ) 激动刺能激发谪整胰岛素的控制基因，加强外周组织和6 旨脐组织中胰岛素作用，促使葡萄糖和2 ～去氧葡萄糖消耗，从而改善葡萄糖和脂质代谢，有明显的抗高血糖素效应，可对抗胰岛素抵抗，改善对高血糖索的控铋，从雨降{ 氏血浆中胰岛素水平㈣”。

对于I 【型糖尿病的治疗，传统的磺酰脲类和双胍类口服降糖药疗效有限并且无法根本阻止胰岛O 细胞的进一步坏死导致胰岛素依赖⋯‘“1 随着对糖尿病基础理论研究的进一步深入以及临床药理学的迅速发展，加深了对胰岛D 细胞生理学和胰岛外周作用机制的了解，已研制出具有多种作用机柳的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗“近年来研究表明，胰岛素抵抗在l l 型糖尿病的发生、发展中起着极为重要的作愿开发和使霜能提高患者簇岛素敏感性的药物，改善其胰岛素抵抗状态，对治疗该病有着非鬻重要的意义1 ．1 ．2 噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂简介噻唑烷二酮类( T Z b s ) 胰岛素增敏刺是一类应用比较多的P P A 脚受体激动前言剂[ 15t7 ] 这类化合物都具有噻唑烷一2 ，4 - 二酮的基本结构( 结构式见图1 ．1 所示) ，且在苯环对位常通过0 、S 、一C O 、一N R 、一N R C O 、一C O N R 等与取代基相连，苯环亦可被萘环取代或在3 、4 位与杂环稠合( 如吲哚、哒嗪、毗嗪及苯并嚯唑等) ⋯3 其取代基的性质对化合物的活性及药物动力学特征有较大的影响．桫0 叫“ t r o g l i t a z o n eq 7 ～。

o ≯卜Ⅵ．v - o - m - uN 孓r o s i g l i t a z o n p i o g l i t a z o n e g 拶黝文0 汐州“州Onc i g l i t a z o n eE n g l i t a z o n e图1 ．1 噻唑烷二酮类( T Z O s ) 胰岛素增敏剂这类化合物中最早的是环格列酮( c i g l i t a z o n e ) ，1 9 8 2 年由日本T e k e d a公司从降脂药氯贝丁酯衍生而来“⋯后来在此基础上合成了许多降血糖化合物，其中曲格列酮( t r o g l i t a z o n e ) 1 9 9 6 年经F D A 批准，成为第一个用于治疗I I 型糖尿病的药物”⋯其它代表物还有罗格列酮( r o s i g l i t a z o n e ) 口”、毗格列酮( p i o g l i t a。