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11C-CFT PET 显像评价帕金森病与多系统萎缩 P 型患者脑内多巴胺转运体分布特点的研究 张玮珊 蒋承峰 吴平 邬剑军 葛璟洁 管一晖 左传涛 王坚 复旦大学附属华山医院 PET 中心 江苏大学附属昆山医院核医学科 复旦大学附属华山医院神经科 摘 要： 目的 基于 11C-CFT 正电子发射计算机断层 (PET) 显像评价帕金森病 (PD) 与多系统萎缩 P 型 (MSA-P) 患者脑内多巴胺转运体 (DAT) 分布特点, 评估 11C-CFT PET 显像在 PD 与 MSA-P 鉴别诊断中的价值方法 回顾性分析年龄、性别和疾病严重程度匹配的 32 例 MSA-P 患者 (MSA-P 组) 和 56 例 PD 患者 (PD 组) 的临床资料以及 11C-CFT PET 影像资料;另选择年龄匹配的健康对照者 20 例为对照组应用感兴趣区技术获得 3 组研究对象的尾状核、前壳核和后壳核的DAT 分布半定量值, 对各感兴趣区的 DAT 分布半定量值、相互比值和不对称性进行对比研究建立受试者工作特征曲线 (ROL) , 利用曲线下面积评估基于11C-CFT PET 显像所得相关参数对 PD 和 MSA-P 的鉴别能力。

结果 与 PD 组比较, MSA-P 组患者病程更短、进展速度更快 (PPD 组 (P0.05) PD 组 UPDRS 总分和 H-Y 分期与 MSA-P 组比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) 与 PD 组患者比较, MSA-P 组患者病程更短 (P0.05) PD 组和 MSA-P 组纹状体各部位 C-CFT 摄取值均低于对照组, 差异有统计学意义 (PPD 组 (P0.05) , 见图 1APD 组和 MSA-P 组纹状体各部位 DAT 分布不对称指数, 均差异无统计学意义 (P>0.05) 表 2 3 组纹状体各部位 C-CFT 摄取值比较 (±s) /中位数 (四分位数) Tab 2 C-CFT uptake in different ROIs of striatum in three groups of subjects (±s) /M (P25, P75) 下载原表 受试者工作特征曲线分析 应用 ROC 评估后壳核/尾状核比值对 PD 和 MSA-P 的鉴别能力曲线下面积为 0.696 (P=0.002) , 当灵敏度和特异度分别为 71.9%和62.5%时, 尤登指数最大。

此时, 后壳核/尾状核临界比值=0.611 (图 1B) 图 1 3 组后壳核与尾状核 C-CFT 摄取值比值 (PP/C) 比较 (A) ;PD 和 MSA-P 组后壳核/尾状核比值的受试者工作特征曲线 (B) Fig1 Posterior putamen to caudate ratio of C-CFT uptake among groups (A) ;ROC curve of PP/C in PD and MSA-P group (B) 下载原图讨论PET 是一种基于放射性示踪剂的分子影像学技术, 其可针对不同生物学靶点进行活体特异性功能成像, 此外, 与 SPECT 比较, PET 具有更高的分辨率目前, PET 在神经疾病的辅助诊断及鉴别诊断中发挥着重要作用, DAT PET 显像已成为辅助诊断涉及多巴胺能神经元的多种神经疾病的关键技术[13]其中, 临床上应用最广泛的 DAT PET 探针是 F 或 C 标记的可卡因衍生物, 例如, C-CFT 和 C-β-CIT, 两者都具有很强的亲和力, 但前者对于 DAT 有更好的特异度[14]因此, 本研究利用 C-CFT PET 对年龄、性别和疾病严重程度匹配的 PD 和 MSA-P 患者进行对比研究发现, C-CFT PET 显像可以精准探测中枢多巴胺能神经系统的突触前损害, 但无法进一步有效鉴别诊断 PD 和 MSA-P。

本研究中, 在疾病严重程度匹配情况下, 与 PD 组比较, MSA-P 组患者具有病程更短、进展速度更快的特点Pirker 等[15]曾对 PD 和包括 MSA 在内的不典型帕金森综合征患者进行为期 13~63 个月的 SPECT 显像随访研究, 发现 APS 患者纹状体图像信号减低程度远大于 PD 患者此外, 另一项持续 1.3 年的 SPECT 随访研究进一步指出, MSA-P 患者的尾状核和前壳核图像信号减低程度大于 PD 患者, 预示 MSA-P 患者临床进展速度更快[16]本研究结果不仅与临床观察相符, 同时也与前述的相关研究结果一致[15,16]本研究结果显示, 与对照组比较, PD 组与 MSA-P 组患者的尾状核、前壳核和后壳核 C-CFT 摄取值均显著减低, 即相应部位的 DAT 半定量值降低, 这一结果符合 PD 和 MSA-P 的神经病理学特点, 同时表明 C-CFT PET 显像可敏感探测中枢多巴胺能神经功能改变[7,20]此外, 本研究显示 MSA-P 组纹状体各部位 C-CFT 摄取值降低程度和 PD 患者具有相同趋势[21], 即后壳核降低程度最大, 前壳核降低程度次之, 尾状核降低程度最小, 以“由后向前”的变化趋势递减。

由此证明, MSA-P 患者中枢多巴胺能神经通路的损害也具有“由后向前”的发展模式这一研究结果与此前的相关病理学研究[22]和临床研究[16]结果相符本研究结果显示, 在 H-Y 分期和 UPDRS 评分匹配情况下, PD 和 MSA-P 患者的尾状核、前壳核和后壳核 C-CFT 摄取值差异无显著性, 而 H-Y 分期和 UPDRS 评分是 PD 和 MSA-P 这两种疾病严重程度的重要参数[23], 间接表明多巴胺能神经系统的功能损害是导致疾病临床进展的关键原因其次, 对两组研究对象纹状体各部位的 C-CFT 摄取值比值进行对比研究, 发现 MSA-P 组后壳核/尾状核 C-CFT摄取值比值高于 PD 组, 差异有统计学意义 (P0.7 时, 试验诊断性较高;当曲线下面积>0.9 时, 所得临界值才具有临床意义由此可见, 尽管本研究结果提示后壳核/尾状核比值在 PD 和 MSA-P 组间差异有显著性, 但其检验效能较低, 尚不能将本研究中后壳核/尾状核值作为鉴别 PD 和 MSA-P 的特异性指标有学者认为[27], 临床上 PD 起病通常表现为单侧运动症状, 并且在疾病进展中保持着一定程度的不对称性, 但多数 MSA 患者的临床表现与 PD 患者相比似乎更加对称。

一些 DAT SPECT 研究也表明, MSA 患者的纹状体表现出更加对称的影像学改变因此, 有学者提出纹状体图像的不对称性可以帮助鉴别诊断 PD 和MSA[5]但是, Pirker 等[7]应用 DAT SPECT 对 PD 和包括 MSA 在内的帕金森叠加综合征进行研究时发现, 尽管从肉眼直观对比纹状体图像表现为 MSA 较 PD 的放射性摄取更为对称, 但差异无统计学意义随后的一项基于体素的 SPECT 显像研究[16]和尸检研究[6]也证明了这一结论本研究对 PD 和 MSA-P 组患者纹状体各部位的不对称性分别进行比较, 发现两组患者的尾状核、前壳核和后壳核的 DAT 分布不对称指数均差异无统计学意义, 与前述结论[6,7,16]相符, 或至少说明从 PET 图像的不对称性上无法对 PD 与 MSA-P 进行区分PD 和 MSA-P 的鉴别诊断直接关系到临床医生对患者的预后判断和治疗方法的选择本研究结果表明 DAT PET 可精准检测多巴胺能神经元突触前的功能损害, 但尚不足以有效鉴别这两种疾病本研究存在一定的局限性:如缺少病程匹配的PD 和 MSA-P 患者的对比研究因此将在后续研究中扩大样本量、多角度予以探讨, 以客观评价 C-CFT PET 显像的临床价值。

新版国际 MSA 诊断共识中已提出将 F-FDG PET 显像作为 MSA 临床诊断的参考标准之一[10], 本研究组前期工作亦证实帕金森综合征患者脑内存在特异性的葡萄糖代谢特点[28,29], 因此, 在后续研究中将同时联合 F-FDG PET 脑葡萄糖代谢显像对 PD 和多种帕金森综合征的鉴别诊断进行深入探讨参考文献[1]Samii A, Nutt JG, Ransom BR.Parkinson’s disease[J].Lancet, 2004, 363:1783-1793 [2]Fanciulli A, Wenning GK.Multiple-system atrophy[J].N Engl JMed, 2015, 372:249-263 [3]Van Laere K, Clerinx K, D'Hondt E, et al.Combined striatal binding and cerebral influx analysis of dynamic 11C-raclopride PET improves early differentiation between multiple-system atrophy and Parkinson disease[J].J Nucl Med, 2010, 51:588-595 [4]Eckert T, Eidelberg D.The role of functional neuroimaging in the differential diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease and multiple system atrophy[J].Clin Auton Res, 2004, 14:84-91 [5]Knudsen GM, Karlsborg M, Thomsen G, et al.Imaging of dopamine transporters and D2 receptors in patients with Parkinson’s disease and multiple system atrophy[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2004, 31:1631-1638 [6]Perju-Dumbrava LD, Kovacs GG, Pirker S, et al.Dopamine transporter imaging in autopsy-confirmed Parkinson's disease and multiple system atrophy[J].Mov Disord, 2012, 27:65-71 [7]Pirker W, Asenbaum S, Bencsits G, et al.[123I]beta-CIT SPECTin multiple system atrophy, progressive supranuclear palsy, and corticobasal degeneration.[J].Mov Disord, 2000, 15:1158-1167 [8]Varrone A, Marek KL, Jennings D, et al.[ (123) I]beta-CIT SPECTimaging demonstrates reduced density of striatal dopamine transporters in Parkinson’s disease and multiple system atrophy[J].Mov Disord, 2001, 16:1023-1032 [9]Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, et al.Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease:a clinico-pathological study of。