氨基糖苷类药物的发展历程.docx

The development process of aminoglycosidesZHU Ling-ling1* ，MENG Xian-min1， ZHANG Yong-xin2** (1.Public Health Clinical Center affiliated to FudanUniversity ， Shanghai ，201508；2. Huashan Hospital affiliated to Fudan University ，Shanghai ，200040)Aminoglycosides belong to dormant periodmicrobicides ， and they have longer post antibiotic effects (PAE) and potent activity against common Gram-negative bacteria such as Pseudomonas ，Klebsiella ， Pneumoniae ， E. coli and so on. They are often used in the treatment of serious infection caused by aerobic Gram-negative and drug resistant Gram-positive bacteria by combination of other antibiotics. So their position in clinic can not be substituted by others. We review the development process of aminoglycosides ，and introduce their peculiar mechanism of action ， resistance mechanisms and adverse reaction so as to promote their reasonable medication.S aminoglycosides ； antibacterial activity ； resistancemechanisms氨基糖苷类药物是具有氨基糖与氨基环醇结构的一类抗生 素，临床上 主要用于治疗敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感 染。

近年来， 由于受到 头孢菌素类和喹诺酮类抗菌药物广泛应用 的影响， 加上存在确切的耳毒性 和肾毒性， 氨基糖苷类药物的临 床应用受到一定限制但是因为氨基糖苷 类药物属静止期杀菌 剂，对铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等 常见革兰阴性杆菌的抗生素后效应（PAE较长，杀菌作用完全，故仍是可 与 B -内酰胺类抗菌药物或万古霉素等糖肽类抗菌药物联合用药 的重要品种 以用于治疗需氧革兰阴性杆菌和阳性菌所致的严重 感染，在临床上有着不 可替代的地位 [1] 1 发展历程1.1 源自链霉菌的氨基糖苷类药物1943 年，从放线菌属的灰链丝菌培养液中提取到后用于治 疗结核病 的链霉素，后者、包括此后发现的新霉素（ 1949 年）、 卡那霉素（ 1957 年）以及用于治疗原虫感染的巴龙霉素（ paromomycin ， 1965 年）、抗铜绿假单胞菌活性较强的妥布霉 素（ tobramycin , 1970 年）、广泛兽用的安普霉素（ apramycin , 1970 年）、 用于轻度感染的核糖霉素 （ ribostamycin ， 1970 年）、 用于治疗淋病的大观霉素（ spectinomycin ， 1971 年）和利维霉 素（ lividomycin ， 1972 年）都是从链霉菌中提取的天然氨基糖 苷类药物 [2] 。

首个半合成氨基糖苷类药物阿米卡星（ 1972 年）为卡那霉 素 A 的 1-N-4-氨基-2-羟丁酸（1-N-HABA衍生物，与新霉素' 卡那霉素' 核糖霉 素、庆大霉素 B 和利维霉素相比，其对磷酸转 移酶稳定， 故对假单胞菌 具抗菌活性 对半合成氨基糖苷类药物 地贝卡星（ dibekacin , 1971 年） 的 1-N-HABA 衍生物阿贝卡星（ arbekacin ， 1973 年）的几个羟基进行进一步改良，可得一具 有更 强抗革兰阴性菌活性的氨基糖苷类药物， 但迄今未作临床开 发1.2 源自小单孢菌的氨基糖苷类药物 与新霉素和卡那霉素相比，庆大 霉素 C（1963 年）因不存在3 位磷酸化的羟基，故对假单胞菌的活性更强庆大霉素的抗菌 谱较广，抗 菌活性强， 价格低廉， 对铜绿假单胞菌、 大肠埃希菌、 产气杆菌、克雷 伯菌、奇异变形杆菌、某些吲哚变形杆菌、某些 奈瑟菌、某些无色素雷杆 菌和志贺菌等革兰阴性菌都有抗菌作 用，且对革兰阳性菌中的金黄色葡萄 球菌（包括其耐药株）也有 很强的抗菌作用 [3] ，临床上主要用于治疗革 兰阴性菌及耐药金 黄色葡萄球菌所致的严重感染如败血症、 呼吸道感染、 尿路感染、 胆道感染和烧伤感染等 [4] 。

1970年发现的西索米星（ sisomicin ）虽然抗菌活性优于庆 大霉素， 但毒、副作用也远大于庆大霉素， 故并未得到广泛应用 后对西索米星进 行结构修饰得到 1-N-乙基化的西索米星即奈替米星（ netilmicin ， 1 974年），后者对部分产乙酰转移酶的菌株有活性， 动物实验证实其耳、肾毒性比西索米星低西索米星 的另一种半合成衍生 物为 5-表西索米星（ SCH 22591），其对产 3-乙酰转移酶和 2-核苷转 移酶的菌株仍高度有效，对产 2- 乙酰 转移酶的普罗威登斯菌属也有效，但 因肾毒性较为严重， 故并未 进行深入研究异帕米星（ isepamicin ， 1 977年）是庆大霉素 B（1971 年） 的 1-N-HABA 衍生物，具有与阿米卡星相似的抗菌活性，但对产 染色体介导 的乙酰转移酶的沙雷菌作用更强，当时并未用于临 床直至 10 余年后革 兰阴性菌广泛产染色体介导的 6-乙酰转移 酶时，异帕米星才再次在美国 “多学科抗微生物药物与化疗会议 （Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, ICAAC） ”上得到介绍，不久 在日本和韩国上市， 后又获得某些欧洲国家的批准。

异帕米星对大多数肠 杆菌科细 菌、假单胞菌属、 不动杆菌属和沙门菌等革兰阴性杆菌以及包括 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA在内的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球 菌等具有良好的抗菌作用， 对庆大霉素和阿米卡星敏感 的肠杆菌科细菌和 铜绿假单胞菌的作用较阿米卡星略强或相似， 适用于治疗对其它氨基糖苷 类药物、 包括对阿米卡星耐药的革兰 阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）和葡 萄球菌所致的严重感染 ［5, 6］ 异帕米星具有显著的抗生素后效应， 故给 药方案被设计为一日1次400 mg,既保证疗效又能降低毒性［7］异帕米星 维持并 加强了氨基糖苷类药物的优势，具有强效杀菌活性、致耐药性低 以 及毒、副作用小和有良好的抗生素后效应等特点, 已成为新一 代抗菌良药， 在国、内外广泛用于各类细菌感染治疗，被认为是 氨基糖苷类药物中的“王 牌”依替米星（ 1997 年）是我国自行开发的新药， 系以 庆大霉素 C1a 为母核、经将其二脱氧链霉胺 1-N 位上的 1 个 氢原子用 1 个乙基取代所得临床前及 H 期临床试验显示， 依替 米星对多种耐药菌 （包括 MRS）A 所致的感染均有较好的疗效， 且毒、副作用小，尤其是 耳、肾毒性较低，总体上与奈替米星相似［8］。

体外抗菌作用研究表明， 依替米星的抗菌谱广，对多种 病原菌，特别是大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、沙雷菌 属、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌和葡萄球 菌属等都 有较高的抗菌活性， 对部分假单胞菌、 不动杆菌属等也具有一 定 的抗菌活性， 对部分对庆大霉素、 小诺霉素和头孢唑啉耐药的金 黄色 葡萄球菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的体外 MIC 值仍在其 治疗剂量的血药浓度范围内 依替米星对产青霉素酶的部分葡萄 球菌和部 分低水平 MRSA 亦有一定的抗菌活性[9]依替米星克服 了庆大霉素、 阿米卡星等传统氨基糖苷类药物治疗安全系数较低 的缺点，毒、副作用小， 是一个有竞争力的新抗菌药物20世纪80年代起，随着氨基糖苷类药物的临床应用开始部分被b - 内酰胺类和氟喹诺酮类抗菌药物替代，半合成氨基糖苷 类药物的研究与开 发亦进入了“低谷”期直至约 25 年后，人 们才发现了一个重要的潜在 氨基糖苷类药物 ACHN-490ACHN-49O属新糖苷类化合物( neoglycosides )，是西索米星的结构修饰 物，除产 2- 氨基乙酰转移酶的斯氏普罗威登斯菌外，对其它所 有产氨基 糖苷类药物钝化酶的菌株均有效 [10] 。

与多黏菌素、 磷 霉素和替加环素 一样， ACHN-490 寸导致全身感染的多重耐药革 兰阴性菌、包括大肠埃希 菌和MRSA^E具有较强的抗菌活性[11],具有用于治疗耐药菌感染的潜 力 ACHN-490 的 I 期临床试验于2009 年 2 月开始,用于复杂性尿路感染的 II 期临床试验正在进 行中,给 药方案为一日 1 次大剂量、短疗程(3 5 d )治疗2 作用机制早期发现氨基糖苷类药物是经直接作用于细菌30S 核糖体亚单位、 使细菌发生读码错误而最终导致细菌死亡的 近年来更 加深入 的研究表明，此类药物是直接与 30S 核糖体亚单位的 16S rRNA 解码区的 A 部位结合的虽然氨基糖苷类药物的结合点都 是 16S rRNA 的保守区域，但它们对原核和真核核糖体的作用并 不相同氨基糖苷类药物属静止期杀菌药，其杀菌作用具有如下特 点：1）杀菌作用呈浓度依赖性； 2）仅对需氧菌有效，尤其以对 需氧革 兰阴性杆菌的抗菌作用为最强； 3）具有明显的抗生素后 效应；4）具有 首次接触效应； 5）在碱性环境中的抗菌活性增强 [12] 3 耐药机制常见病原菌耐氨基糖苷类药物的机制主要包括以下 3 点：1）细胞外膜通透性改变、 内膜转运降低和主动外排系统高表达引起 胞内药物 浓度降低。

2）产生氨基糖苷类药物修饰酶，包括氨基糖苷类药物乙酰转移酶（AAC、氨基糖苷类药物核苷转移酶（ANT或AAD 和氨基糖苷类药物磷酸转移酶（APH酶修饰是细菌对氨基糖苷类药物耐 药的最常见机制 经酶修饰的氨基糖苷类药 物与细菌 16S rRNA 上的 A 位点的结合力下降，从而导致药物抗 菌活性的丧失 [1, 13] 为抵御这类 修饰酶，人们已研制、开发 出一些耐酶的新氨基糖苷类药物如奈替米星、依 替米星、 阿米卡 星和异帕米星等 表 1 列出了常见氨基糖苷类药物钝化 酶及其作 用底物[14] 3）核糖体蛋白或 16S rRNA 突变导致的靶位修饰 目前在革兰阴性菌中已发现 6 种 16S rRNA 甲基化酶基因，即 armA、 rmtA、 rmtB、 rmtC、 rmtD 和 npmA 质粒介导的 16S rRNA 甲基化酶会 使细菌对 4, 6- 二取代的脱氧链霉胺类氨基糖苷类药 物高水平耐药，包括 耐卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、阿贝卡 星、庆大霉素、西索米星和异 帕米星，但不介导对链霉素耐药 当细菌表现出对阿米卡星和庆大霉素高 水平耐药时可进一步用 阿贝卡星筛选， 如同样呈高水平耐药则应高度怀疑 为产 16S rRNA 甲基化酶菌株 [15] 。

4 不良反应氨基糖苷类药物都有不同程度的耳毒性、 肾毒性和神经肌肉 阻滞作 用最新研究显示，氨基糖苷类药物耳、肾毒性的病理机 制是：内耳毛细 胞和肾皮质细胞主动摄取药物， 内耳中药物与毛 。