PTK信号转导途径演示课件.ppt

一、细胞信号转导的概念： 细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换而影响其生物学功能的过程二.细胞信号转导系统的组成: 1.配体(信号) 2.接受信号的受体或离子通道,黏附分子 3.信号转导通路 4.靶蛋白l1l亲水性的化学信号分子(包括神经递质)蛋白激素,生长因子等)不能直接进入细胞,只能通过 膜表面的特异性的受体传递信号,使靶细胞产生效应. 受体酪氨酸蛋白激酶(TPK)介导的信号转导途径就属于上述膜表面受体介导的信号转导.l2TPKTPK是催化蛋白质中酪氨酸残基磷酸化的是催化蛋白质中酪氨酸残基磷酸化的酶酶, ,在细胞的生长在细胞的生长, ,增殖增殖, ,分化等过程中起重分化等过程中起重要作用要作用, ,并与肿瘤的发生有关系并与肿瘤的发生有关系. .l细胞中的TPK分为两大类:（1）受体型TPK： 催化型受体，位于细胞质膜上当与配体结合后，大多数发生二聚化而被激活，自身磷酸化（2）非受体型TPK： 位于胞浆中，常与非催化型受体偶联而发挥作用l3组成：催化性受体，组成：催化性受体，GRBGRB2 2, SOS, Ras, SOS, Ras蛋白蛋白, , RafRaf蛋白，蛋白， MAPK MAPK系统系统(1)催化型受体受体型TPK 大多属于细胞生长因子受体及某些癌基因编码的产物,例如胰岛素受体、表皮生长因子( EGF) 受体、血小板衍生生长因子( PDGF) 受体。

它们位于细胞膜表面,可以与相应的配体结合,表现出TPK 的活性,催化ATP 的磷酸基转移到酪氨酸残基上发生磷酸化作用,所以属于催化型受体这类受体由三部分组成:l4胞外配体结合区、跨膜区、胞内酪氨酸激酶区受体型胞外配体结合区、跨膜区、胞内酪氨酸激酶区受体型TPK TPK 活化的机制为二聚化和自身磷酸化活化的机制为二聚化和自身磷酸化 当配体与与当配体与与受体胞外区结合后受体胞外区结合后, ,会引起相邻的受体发生二聚化会引起相邻的受体发生二聚化, ,进而受体进而受体胞内区的胞内区的TPKTPK被激活被激活, ,彼此将对方的某些酪氨酸残基磷酸化彼此将对方的某些酪氨酸残基磷酸化. .因为受体本身的酪氨酸发生磷酸化因为受体本身的酪氨酸发生磷酸化, ,所以该过程被称之为自所以该过程被称之为自身磷酸化身磷酸化SHSH结构域是结构域是“Src“Src同源结构域同源结构域”(Src homology domain)”(Src homology domain)的缩写的缩写(Src(Src是一种癌基因是一种癌基因, ,最初在最初在Rous sarcoma virus Rous sarcoma virus 中发现中发现) )。

这种这种结构域是能够与受体酪氨酸激酶磷酸化残基紧紧结合结构域是能够与受体酪氨酸激酶磷酸化残基紧紧结合, ,形成形成多蛋白的复合物进行信号转导多蛋白的复合物进行信号转导SH2SH2大约由大约由100100个氨基酸组成个氨基酸组成SH2SH2结构域能够与生长因子结构域能够与生长因子受体受体( (如如PDGFPDGF和和EGF)EGF)自我磷酸化的位点结合含有自我磷酸化的位点结合含有SH2SH2结结构域的蛋白也常常含有构域的蛋白也常常含有SH3SH3结构域SH3SH3结构域最初也是在结构域最初也是在SrcSrc中鉴定到的由中鉴定到的由5050个氨基酸组成的组件个氨基酸组成的组件, ,后来在其他一些蛋后来在其他一些蛋白质中也发现了白质中也发现了SH3SH3结构域SH3SH3能够识别富含脯氨酸和疏能够识别富含脯氨酸和疏水残基的特异序列的蛋白质并与之结合水残基的特异序列的蛋白质并与之结合, ,从而介导蛋白与蛋从而介导蛋白与蛋白相互作用白相互作用l5(2)GRB2 (growth factor receptor bound protein 2)：活化的受体识别含SH2 结构的靶蛋白,接头蛋白，含有SH2和SH3结构域当上述TPK 受体被激活后,便借助自身磷酸化的酪氨酸残基与细胞内的信号分子接头蛋白Grb2 的SH2 结构结合,激活靶蛋白。

SH2 结构可以看作是一种第二信使,在酪氨酸激酶受体与胞浆内靶蛋白之间架起一座桥梁 (3)SOS (son of sevenless)：除含有一个SH2 结构域外,同时还具有两个SH3 结构域SH3 富含脯氨酸,约由60 个氨基酸残基构成它的功能是识别并结合下游的另一个信号蛋白分子鸟苷酸释放因子,即SOS ( son of sevenless) ,识别部位是SOS 中富含脯氨酸的区段在细胞静息状态时, Grb2 通过两个SH3 结构与SOS 结合成复合物,存在于胞浆中当TPK受体被激活时,通过l6Grb2 N Grb2 N 端的端的SH2 SH2 结构将结构将Grb2-SOS Grb2-SOS 复合物与受体相连复合物与受体相连, ,并将其移至细胞膜上募集并将其移至细胞膜上募集SOS ,SOS ,提高提高SOS SOS 在质膜上的局在质膜上的局部浓度SOS SOS 具有核苷酸转移酶的活性具有核苷酸转移酶的活性, ,在它的作用在它的作用, ,激活下游靶蛋白激活下游靶蛋白Ras Ras 蛋白蛋白. .(4)Ras蛋白：Ras 蛋白是由一条多肽链构成的单体蛋白由原癌基因Ras 编码而得名,它是TPK信号转递中的主要成员。

Ras 蛋白是膜结合型蛋白,性质类似于G蛋白的G亚基,但其分子量小,约由170 个氨基酸残基构成,故又称为小G 蛋白Ras 蛋白上具有与GTP 或GTP 结合的部位,当其与GDP 结合时为失活型,与GTP 结合时为激活型当SOS 被募集到细胞膜,并与底物Ras 蛋白靠近时,在SOS 核苷酸转移酶的作用下,使GDP 脱落同时结合GTP , Ras蛋白即被活化l7(4)Raf(4)Raf蛋白：蛋白：具有丝具有丝/ /苏氨酸蛋白激酶活性苏氨酸蛋白激酶活性(5)MAPK (mitogen-activated protein kinase)系统 MAPK系统包括MAPK，MAPK激酶（MAPKK）和MAPKK激酶（MAPKKK)它们是一组酶兼底物的蛋白分子其中MAPK可催化细胞核内许多反式作用因子的丝/苏氨酸残基磷酸化，导致基因转录或关闭 受体型TPK活化后还可通过腺苷酸环化酶、多种磷脂酶等发挥调控基因表达的作用l8细胞外信号 催化型受体 自身磷酸化，并磷酸化中介分子GRB2和SOS 激活Ras蛋白(Ras-GTP) 活化Raf蛋白(丝氨酸/苏氨酸激酶活性) 激活有丝分裂原蛋白激酶系统（mitogen-activated kinase, MAPK） l9 细胞外信号EGF、PDGF等具TPK活性的受体GRB2PSOSPRas-GTPPRaf调节其他蛋白活性MAPKKPMAPKKKP细胞核P反式作用因子调控基因表达细胞膜二聚化MAPKPl10细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病胰岛素抵抗性糖尿病 胰岛素受体（insulin receptor, IR）为酪氨酸蛋白激酶型受体。

该受体是由50多种跨膜受体组成的超家族胰岛素insulin与IR受体结合后导致受体的酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase，TPK）激活，该酶通过胰岛素受体底物(IRS)激活PI-3K及Ras-Raf-MEK-EGK等多条信号转导通路发挥作用：l11 目前发现胰岛素受体基因突变导致该病的发生，基因突变的类型有五十余种，以点突变为主，具有明显的异质性，突变后受体合成，受体往细胞膜运输受阻，受体与胰岛素亲和力、PTK活性，受体降解，靶细胞对胰岛素的反应严重高血糖和高胰岛素血症外，多伴有黑色棘皮和多毛症，面容丑陋，一般具有家族史 1、促进葡萄糖转运蛋白4转位到膜上外周组织摄取葡萄糖的能力 2、激活糖原合成酶糖原合成 3、使基因表达，蛋白质合成，促进细胞的增殖 l12。