第十六章阅读材料+_1_.doc

心肌细胞的自主节律性与心率失常的药物治疗肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的调节脂蛋白与高脂蛋白血症心肌细胞的自主节律性与心率失常的药物治疗肌肉细胞的收缩受到动作电位的控制肌肉细胞膜位于神肌接头处的受体受激动后，会引起离子通道开放，胞外Na+离子内流，细胞膜去极化，形成动作电位骨骼肌细胞的这一过程，完全受到神经肌肉街头处的胆碱能受体调控但某些心肌细胞，如窦房结心肌细胞，则可以不受运动神经末梢神经递质的调控，周期性地自动产生动作电位，引起收缩，这种性质叫做心肌细胞的自主节律性心肌细胞的自主节律性是维持心脏搏动的生理基础，心肌细胞自主节律性异常也是引起心律失常的原因之一心肌细胞的跨膜电位包括静息电位和动作电位1)、静息电位：心室肌细胞的静息电位约-90mV，其形成机制与神经纤维、骨骼肌细胞相似细胞内K+浓度高于细胞外；安静状态下心肌细胞膜对K+有较大的通透性因此，K+顺浓度差由膜内向膜外扩散，引起细胞膜胞外一侧电位高于胞内一侧，这种外流直到达到K+的电势差和浓度差达到平衡为止（类似于胶体溶液的唐南平衡）2)、动作电位(action potential)：动作电位是引起心肌细胞收缩的电信号心室肌细胞的动作电位分为0、1、2、3、4五个时期1、去极化：又称为0期。

历时1～2 ms在电位变化的刺激作用下，心肌发生兴奋时，膜内电位由原来的-90 mV上升到+30 mV左右，形成动作电位的上升支0期的产生机制：刺激使膜去极化达到阈电位(-70mV)时，大量Na+通道开放，Na+快速内流，使膜内电位急剧上升， Na+的电势差和浓度差达到平衡形成+30 mV的电位差2、复极化：包括l期、2期、3期、4期1期：膜内电位由原来的+30 mV迅速下降到0 mV左右，历时10 ms 在1期，K+快速从胞内外流，这抵消并逆转了0期Na+内流所形成的+30 mV的电位差2期： 1期结束膜内电位达0 mV左右后，膜电位基本停滞在此水平达1 00～1 50 ms记录的动作电位曲线呈平台状，故此期称为平台期在2期，Ca2+内流与K+外流同时存在，二者对膜电位的影响相互抵消，形成了较长时程的膜电位平台期3期：膜内电位由0MV 左右下降到-90mV，在3期，Ca2+内流停止，而K+外流逐渐增强，使得胞内一侧电位阳离子流失，电位下降从0期到3期的过程合称为动作电位时程（action potential duration,APD）4期：此期膜电位稳定于-90mV的静息电位，所以也称静息期。

在静息期，虽然膜电位稳定在静息电位，但跨膜离子流较活跃，主要通过离子泵的活动，从胞内泵出Na+和Ca2+，从胞外泵入K+,以恢复兴奋前细胞内外离子分布状态，保证心肌细胞的兴奋性在细胞完成离子分布状态恢复过程之前，是无法形成新的动作电位的，即便上游细胞传递了神经冲动的信号过来，也无法引起肌肉细胞的收缩，因此在每个动作电位过程完成之后的4期过程都需要一定的时间，在这个时间之内，无法形成新的动作电位，这种时间间隔称为有效不应期（effective refractory period, ERP）窦房结心肌细胞的动作电位则有所不同，此类细胞是驱动心脏自动周期性收缩泵血的主要信号发生源，可以自主产生有节律的动作电位，其动作电位周期特点和机制如下：此类细胞0期去极化过程较慢，没有显著的1期和2期复极化，最重要的是，在4期，窦房结细胞能够自动发生缓慢的去极化，直到膜电位上升至阈值之上，重新引起0期去极化窦房结心肌细胞的动作电位的0期：Ca2+通道开放，Ca2+内流，导致膜内电位上升；3期：K+外流，导致膜内电位下降．并达到最大复极电位；4期：K+通道逐渐关闭，K+外流逐渐减弱，同时Na+内流逐渐增多，膜内电位升高，形成所谓的“自动去极化”。

除了依靠Na+内流的窦房结还有一些具有自律性的心肌细胞在4期是依靠Ca2+内流形成自动去极化的过程一般而言，Ca2+内流引起自动去极化的细胞，去极化速率较慢；由Na+内流引起自动去极化的细胞，去极化速率较快图中A为心室心肌细胞动作电位曲线，B为心房细胞动作电位曲线，C为窦房结细胞动作电位曲线抗心律失常药物大多是针对心肌细胞自主节律性的形成机制得到的如抑制心肌细胞4期Na+或Ca2+向胞内移动，可以延长4期时程，降低神经冲动发生的频率，抑制K+外流可以延长动作电位的时程等肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）又称肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）是一个激素系统，当哺乳动物机体因大量失血等原因引起血压下降时，会启动这一系统，用以协助调节体内长期血压稳定临床上认为过度激活的肾素-血管紧张素-醛固酮系统是产生高血压的原因之一RAAS以系统中的重要因子命名它们包括肾素、血管紧张素和醛固酮等肾素(renin)是一个由340个氨基酸残基构成具有天冬氨酸蛋白酶活性的酶，由肾脏球旁器的颗粒细胞分泌，当血压下降、原尿中氯化钠浓度下降或交感神经兴奋时，刺激肾素的分泌。

分泌入血的肾素会参与催化血管紧张素原的水解反应血管紧张素原(angiotensinogen)由452个氨基酸残基构成，是一个由肝脏持续合成并释放入血液循环的α-2球蛋白就目前所知血管紧张素原整体不能抑制任何酶的活性，但是其C末端的12个残基却具有重要的生理功能Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile在肾素的催化下，血管紧张素原的前10个残基被水解下来，形成血管紧张素I(angiotensinⅠ, AngⅠ)Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素I与血管紧张素原一样，本身不具有特定的生理活性，但在血管紧张素转化酶催化下，C末端两个残基进一步被水解，形成血管紧张素II(angiotensinII, AngII)Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素II可以引起外周小动脉血管壁平滑肌收缩，增加循环阻力；刺激醛固酮的分泌，保钠保水抑制尿液的形成；兴奋交感神经系统，使血管收缩，最终导致血压的上升在循环中，血管紧张素II会被血管紧张素酶降解形成活性较低的血管紧张素III和血管紧张素IV。

醛固酮(Aldosterone)是RAAS中另一个重要组成部分，是一种类固醇类激素，由肾上腺皮质所产生，主要作用于肾脏，醛固酮与肾小管上皮细胞的醛固酮受体结合后，使醛固酮诱导蛋白表达增加，醛固酮诱导蛋白具有多种生理功能，主要包括促进能量合成、激活细胞膜腔侧Na+通道和Na+K+ATP酶（即钠钾泵）的活性，促进Na+的吸收和K+的外排；在中枢神经系统，醛固酮还会刺激下丘脑分泌抗利尿激素(Antidiuretic Hormone, ADH)，抗利尿激素与肾脏肾小管表面的抗利尿激素受体结合后，会调高水通道蛋白的表达，在肾远曲小管腔侧细胞膜上形成更多水通道，进而在渗透压的作用下促进水的重吸收，降低尿液的总量研究表明高血压发病过程中，RAAS 被过度激活，整个链式反应的产物 血管紧张素Ⅱ 生成过多血液循环中过多的 血管紧张素Ⅱ 直接引起血管收缩，血管壁增厚 ， 使血压升高组织中过多的血管紧张素Ⅱ 引起组织器官产生长期的损伤， 将 导致器官发生结构的重塑由于 血管紧张素Ⅱ 在高血压病理过程中起重要作用，如果能使体内的血管紧张素Ⅱ 减少或是抑制其生理学作用，那么就可以达到降压和保护心、脑、肾的目的基于上述设想所研发的血管紧张素转换酶抑制剂（ angiotensin-converting enzyme inhibitor , ACEI ）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ angiotensin Ⅱ receptor blockor, ARB ）为目前治疗高血压的两类常用的药物。

脂蛋白与高脂蛋白血症脂蛋白是一种含有蛋白质以及可以与蛋白质水结合的脂类的生物化学组合体许多酶、载体、结构蛋白、抗原、黏附素和毒素都是脂蛋白其中例子包括：可以载着脂肪在血液中流动的高密度与低密度脂蛋白、线粒体与叶绿体上的跨膜蛋白以及细菌脂蛋白[1]功能脂蛋白颗粒的目的是在体内的血液中转运脂类（例如胆固醇）所有细胞都使用及依赖脂肪和胆固醇作为构造多种生物膜的建筑材料，细胞使用生物膜以控制内部水、内部水溶物以及组织内部结构和蛋白质酶促系统脂蛋白颗粒中磷脂、胆固醇和载脂蛋白的亲水基团面向外边这样的表征使它们得以溶解于基于盐水的血池之中而甘油三酯脂肪以及胆固醇酯则存在于脂蛋白的内部，磷脂单层和载脂蛋白将之与水相屏蔽起来与脂蛋白颗粒表面蛋白之间的相互作用类型有：①与血液中的酶相互作用、②它们之间相互作用③与细胞表面的特异性蛋白结合以决定到底是甘油三酸酯还是胆固醇将会添加到脂蛋白颗粒上面或是从脂蛋白上面移除分类基于电泳以及差速离心数据而分类脂蛋白常以体积从大到小和密度从小到大列出如果脂蛋白所含的脂肪比蛋白质更多的话，脂蛋白就会比较大且密度较小乳糜微粒将甘油三酯（脂肪）从肠脏带往肝脏、骨骼肌和脂肪组织。

极低密度脂蛋白（VLDL）将新合成的甘油三酯从肝脏带往脂肪组织中间密度脂蛋白（IDL）的密度和大小介于极低密度脂蛋白与低密度脂蛋白之间在血液中常检测不到他们的存在低密度脂蛋白（LDL）将胆固醇从肝脏带到身体细胞中低密度脂蛋白有时也叫做“坏胆固醇”脂蛋白高密度脂蛋白（HDL）从身体组织中收集胆固醇并将它们带回肝脏高密度脂蛋白有时也叫做“好胆固醇”脂蛋白脂蛋白[2]密度（克/毫升）分类直径（纳米）蛋白质（百分比）胆固醇（百分比）磷脂（百分比）甘油三酯（百分比）>1.063高密度脂蛋白5～1533302941.019～1.063低密度脂蛋白18～2825502181.006～1.019中间密度脂蛋白25～50182922310.95～1.006极低密度脂蛋白30～8010221850<0.95乳糜微粒100～1000<28784代谢在体内处理脂蛋白的过程被称为“脂蛋白代谢”它分为两套途径，分别是外源性途径和内源性途径，大多数是基于所讨论的脂蛋白是主要是来自于膳食（外源性途径）或是由肝脏所产生（内源性途径）外源性途径小肠膜上皮细胞很容易地从富于营养的食物中吸收脂质这些脂质，包括甘油三酯、磷脂和胆固醇，被载脂蛋白B-48组装进乳糜微粒之中。

这些新生的乳糜微粒被肠上皮细胞分泌到淋巴循环之中，此过程在很大程度上依赖于载脂蛋白B-48当它们在淋巴管中循环时，这些新生的乳糜微粒绕过肝脏循环并且通过胸导管排放到血流之中在血液中，高密度脂蛋白颗粒将载脂蛋白C-II与载脂蛋白E送给新生的乳糜微粒；现在，乳糜微粒可以被看作为成熟型的了借助载脂蛋白C-II的作用，成熟的乳糜微粒激活一种称为脂蛋白脂肪酶（LPL）的酶，这种酶位于血管内皮细胞膜上脂蛋白脂肪酶催化甘油三酯（即甘油共价结合在脂肪酸上）的水解，最终从乳糜微粒中释放出甘油以及脂肪酸甘油和脂肪酸可以被吸收到周缘组织中，特别是脂肪和肌肉之中，以作为能量和储备之用被水解的乳糜微粒可以被叫做乳糜微粒残体乳糜微粒残体会继续循环下去，直到在载脂蛋白E的帮助下与乳糜微粒残体受体相互作用为止，这些受体多数见。