心力衰竭的抗炎性因子免疫调节治疗幻灯ppt课件.ppt

心力衰竭的抗炎性因子免疫心力衰竭的抗炎性因子免疫调理治疗调理治疗The Immune-Regulating Therapy of CHF中南大学湘雅医院中南大学湘雅医院中南大学湘雅医院中南大学湘雅医院杨天伦杨天伦杨天伦杨天伦Xiangya Hospital of Central South Xiangya Hospital of Central South UniversityUniversityTianlun YangTianlun Yang心心 力力 衰衰 竭竭(heart failure) 慢性充血性心力衰竭慢性充血性心力衰竭(congestive heart failure CHF)(congestive heart failure CHF)被被预言为预言为2121世纪心血管疾病的世界性世纪心血管疾病的世界性难题 在全球范围内估计有在全球范围内估计有22502250万人万人患病症性患病症性CHF CHF 每年大约有每年大约有200 200 万新诊断的病万新诊断的病例，我国成年人例，我国成年人CHFCHF的患病率为的患病率为0.9%0.9%。

估计估计CHF CHF 总人数约总人数约585585万有病症的进展性有病症的进展性CHFCHF患者患者1 1年的病年的病死率高达死率高达45%45%病因与发病机制病因与发病机制(pathogenesy)心力衰竭缺血性心肌病缺血性心肌病心肌炎心肌炎,心肌病心肌病 容量容量负荷荷过重重 压力负荷过重代代谢性心肌病性心肌病细胞因子胞因子 心室重构 发病机制发病机制心室重塑由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌构造、功能和表型的变化 心肌细胞肥大 细胞外基质添加 胶原纤维添加 病理病理(pathology )n n 淋巴细胞浸润ကn n〔Lymphocytic infiltrate〕n n 心肌细胞坏死n n 〔Myocyte necrosis〕细胞因子细胞因子 参与参与  免疫细胞因子免疫细胞因子(Cytokines)n炎性细胞因子是CHF 的致病要素n它影响心脏收缩力, 诱导心肌肥大, 促进心肌细胞凋亡和纤维化, 导致心肌重塑，加重心衰 细胞因子分类细胞因子分类(cell factor)n n白白细细胞介素胞介素Interleukin,ILInterleukin,IL〔〔IL-6)IL-6)n n肿肿瘤坏死因子瘤坏死因子Tumor necrosis factor,TNFTumor necrosis factor,TNF〔〔TNF-α)TNF-α)n n干干扰扰素素Interferon,IFNInterferon,IFNn n生生长长因子因子Growth factor,GFGrowth factor,GFn n 转转化生化生长长因子因子-β-β〔〔 TGF-β TGF-β〕〕n n趋趋化性化性细细胞因子胞因子ChemokineChemokinen n 单单核核细细胞胞趋趋化蛋白化蛋白-1-1〔〔monocyte chemotactic protein-1monocyte chemotactic protein-1，，MCP-1MCP-1〕〕 n n  肿瘤坏死因子瘤坏死因子-α〔〔TNF-α〕〕n nTNF-α是一种主要由激活的巨噬是一种主要由激活的巨噬--单核核细胞胞系系统产生的多功能蛋白生的多功能蛋白质。

n n正常心肌正常心肌细胞不能胞不能产生生TNF-α n n充血性心力衰竭充血性心力衰竭时,在多种要素在多种要素(部分缺血、部分缺血、左心室左心室负荷荷过重和内毒素血症等重和内毒素血症等)刺激下刺激下,心心肌肌细胞大量胞大量产生生TNF-α及表达及表达TNF-α 肿瘤坏死因子瘤坏死因子-α〔〔TNF-α〕〕n n近年来研近年来研讨发现TNF-α是是CHF 发生及开展生及开展的重要介的重要介质n n有抑制心肌收有抑制心肌收缩功能功能n n促促发心肌心肌细胞凋亡胞凋亡n n引起心引起心脏重构重构肿瘤坏死因子瘤坏死因子-α〔〔TNF-α〕〕 (1)N YHA (1)N YHA 心功能分心功能分级级ⅢⅢ～～ ⅣⅣ级级患者出患者出现现高程度高程度TNF-α, TNF-α, 而而ⅠⅠ～～ ⅡⅡ级级患者正常患者正常. .(2) (2) 进进展性心衰病人血中展性心衰病人血中TNF-αTNF-α也也进进展性升高展性升高肿瘤坏死因子瘤坏死因子-α〔〔TNF-α〕〕诱导型一氧化氮合酶(iNOs)表达心肌细胞内产生大量NO细胞内环磷酸鸟苷细胞内环磷酸鸟苷( cGMP)抑制心肌细胞钙离子内流激活Ⅱ型磷酸二酯酶降低心肌细胞内环磷酸腺苷程度三磷酸腺苷(ATP) 合成缺乏TNF- α 心肌收缩性减退心肌收缩性减退 n除了直接作用于心肌除了直接作用于心肌细胞外胞外, TNF- α还可可经过促促进IL- 1β, IL- 6, γn 干干扰素等多种具有素等多种具有负性性变力效力效应的的细胞因子的表达与胞因子的表达与释放放产生生间接接n 的的负性性变力效力效应,致心室致心室扩张、、间质纤维化、心功能减退化、心功能减退恶化。

化肿瘤坏死因子瘤坏死因子-α〔〔TNF-α〕〕 衰竭心脏是TNF-α的靶器官, TNF-a经过以下途径调理细胞凋亡: (1) 刺激心肌组织合成、释放一氧化氮, 一氧化氮能直接促发心肌细胞凋亡 (2) 使促进细胞凋亡的原癌基因表达加强n nIL-6 是一种多功能的细胞因子,由多种淋巴类和非淋巴类细胞产生.n nTNF-a 是IL-6 最强的诱生剂之一 n n除了调理免疫和炎症反响, IL-6 还能介导心肌重构和心功能不全白细胞介素白细胞介素-6〔〔IL-6〕〕 白细胞介素白细胞介素-6〔〔IL-6〕〕n nIL-6IL-6过度表达的转基因过度表达的转基因鼠最终出现心肌肥厚鼠最终出现心肌肥厚n n注射注射IL-6IL-6后后, , 猪心肌收猪心肌收缩力明显下降缩力明显下降n nSOLVD (Studies of SOLVD (Studies of Left Ventricular Left Ventricular Dysfunction) Dysfunction) 多中心多中心大规模临床实验阐明大规模临床实验阐明, , 心衰病人心衰病人IL-6 IL-6 程度升程度升高高, , 心衰越严重心衰越严重, , 升高升高越明显。

越明显Tsutamoto T, Hisanaga T,Wada A , et al. Interleukin-6 spillover in theperipheral circulation increases with the severity of heart failure, and thehigh plasma level of interleukin-6 is an important prognostic predictor inPatients with congestive heart failure [J ]. Am Co ll Cardio l, 2019, 31 (2) :3912398其他因子〔其他因子〔others)n n白白细细胞介素胞介素-4(IL-4)-4(IL-4)、白、白细细胞介素胞介素-10(IL-10)-10(IL-10)和白和白细细胞介素胞介素(IL-13)(IL-13)可下可下调调免疫炎症反响，抑制免疫炎症反响，抑制TNF-aTNF-a分泌及分泌及mRNAmRNA表表达n n转转化生化生长长因子因子-β(TGF-β)-β(TGF-β)能抑制能抑制TNF-aTNF-a释释放入血液循放入血液循环环。

n nINF--γ INF--γ 在心衰患者中明在心衰患者中明显显增高增高, , 直接影响心肌收直接影响心肌收缩缩力力 , ,使心使心动过动过速速, ,左心室射血分数下降左心室射血分数下降 及低血及低血压压 , ,引起心功能不全引起心功能不全. .n n CHF加加强免疫效免疫效应因子激活因子激活免疫抑制效免疫抑制效应因子降低因子降低免疫系统免疫系统平衡突破平衡突破TNF- α、、IL-6 等等转化生化生长因子因子-B和和IL-10等等 在充血性心衰患者中，致炎症因子〔在充血性心衰患者中，致炎症因子〔TNF-a,IL-6TNF-a,IL-6〕增多，〕增多，而抗炎症因子〔而抗炎症因子〔sTNFR,TGF-β,IL-4,IL-10,IL-13sTNFR,TGF-β,IL-4,IL-10,IL-13〕相〕相对对减少，缺减少，缺乏以乏以对对抗炎症因子抗炎症因子对对心心脏脏的的损伤损伤作用，使作用，使CHFCHF进进展和展和恶恶化免疫调理治疗免疫调理治疗 免疫调理药物免疫调理药物 目前有研讨报到的用于治疗心衰的免疫调理药目前有研讨报到的用于治疗心衰的免疫调理药物物TNFTNF拮抗剂拮抗剂静脉注射免疫球蛋白〔静脉注射免疫球蛋白〔IVIGIVIG〕〕中药制剂中药制剂其他药物其他药物TNF拮抗剂拮抗剂非特异性的己酮可可碱〔非特异性的己酮可可碱〔 Pentoxifylline Pentoxifylline〕〕来源于黄嘌呤来源于黄嘌呤, , 具有抑制多种炎性细胞因子的作用具有抑制多种炎性细胞因子的作用磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药, ,能添加细胞内能添加细胞内cAMP,cAMP,并有改善血并有改善血流动力学、免疫抑制和抗纤维化的作用流动力学、免疫抑制和抗纤维化的作用己酮可可碱〔己酮可可碱〔 Pentoxifylline〕〕n nSliva Sliva 等近期等近期报报道的一道的一项项前瞻性、随机双盲、前瞻性、随机双盲、抚抚慰慰剂对剂对照照的的临临床床实验实验。

n n N=38 N=38例心衰病人例心衰病人n n n n 常常规规治治疗疗3 3个月个月n n n n 治治疗组疗组=20=20例例: : 抚抚慰慰剂组剂组=18=18例例n n 己己酮酮可可碱可可碱 400 mg TID 400 mg TIDn n 治治疗疗6 6个月个月n n NT- proBNP, CRP, TNF- α, Fas/Apo- 1 NT- proBNP, CRP, TNF- α, Fas/Apo- 1 程度程度↓ ↓n n细细胞因子程度降的越低胞因子程度降的越低, , 临临床病症及射血分数改善越明床病症及射血分数改善越明显显。

己酮可可碱对己酮可可碱对EF的影响的影响Effects of 6 months of pentoxifylline or placebo on ejection fraction. *P<0.05, placebo vs pentoxifylline, change from baseline to 6 months; ANCOVA to correct for baseline differences.752 Circulation February 17, 2019Sliva K, Woodiwiss A, Kone VN, et al. Therapy of ischemic cardiomyopathywith the immunomolulating agent pentoxifylline: resultsof a randomized study[ J] . Circulation, 2019, 109: 750- 755.己酮可可碱〔己酮可可碱〔 Pentoxifylline〕〕 己酮可可碱对己酮可可碱对TNF的影响的影响Sliva K, Woodiwiss A, Kone VN, et al. Therapy of ischemic cardiomyopathywith the immunomolulating agent pentoxifylline: resultsof a randomized study[ J] . Circulation, 2019, 109: 750- 755.静脉注射免疫球蛋白〔静脉注射免疫球蛋白〔IVIG〕〕 n n研讨已阐明静脉注射免疫球蛋白研讨已阐明静脉注射免疫球蛋白( IV IG) ( IV IG) 可以影可以影响细胞因子和细胞因子调理剂的程度响细胞因子和细胞因子调理剂的程度, , 从而减轻从而减轻炎症反响。

炎症反响 n nIV IG IV IG 可引起可引起CHF CHF 病人炎症介质和抗炎介质的平病人炎症介质和抗炎介质的平衡发生明显改动衡发生明显改动, , 产生有利的抗炎网络效应产生有利的抗炎网络效应, , 且且与与LV EF LV EF 的添加显著相关的添加显著相关 静脉注射免疫球蛋白〔静脉注射免疫球蛋白〔IVIG〕〕n nGullestad 等采用双盲对照实验察看40 例NYHA 心功能Ⅱ~IV 级的CHF 患者n n n n治疗组=20例(0.4 g/kg/d for 5 days) Then (0.4 g/kg/m) for a total of 5 months. n n抚慰剂组=20例(5% glucose) 静脉注射免疫球蛋白〔静脉注射免疫球蛋白〔IVIG〕〕发现治疗组IL- 10 明显升高, 可溶性TNF 受体( sTNFR) 亦添加, 患者LVEF 明显提高, IL- 10 与LVEF 呈正相关IVIG能改动炎性和抗炎性细胞因子间的失衡, 在CHF 的治疗中发扬有利的调解作用静脉注射免疫球蛋白〔静脉注射免疫球蛋白〔IVIG〕〕静脉注射免疫球蛋白〔静脉注射免疫球蛋白〔IVIG〕〕LVEF as assessed by ECG-synchronized gated radionuclide ventriculography at rest in 39 CHF patients before and after 6 months of treatment with IVIG (n=19) or placebo (n=20). Mean±SEM values are given. In patients with particularly low LVEF at baseline (<15%), there was no increase in LVEF during IVIG therapy. 中药制剂中药制剂(Chinese crude drug) n n许多学者报道,一些中药复方具有免疫调理、抗氧自在基和抗脂质过氧化物作用。

中药制剂中药制剂(Chinese crude drug) 黄芪：黄芪：(1) 调理理T 细胞免疫胞免疫,改善由病毒引起的外周血、改善由病毒引起的外周血、脾和心肌中脾和心肌中总T 细胞、胞、Th 和和细胞毒性胞毒性T 细胞胞的异常分布的异常分布2) 减减轻心肌炎性心肌炎性细胞浸胞浸润和减少心肌和减少心肌 坏死面坏死面积3) 提高提高N K 细胞的活性及胞的活性及IFN —γ的的程度 n n慢衰灵口服液〔主要药物为黄芪、太子参、炮附子、川芎、慢衰灵口服液〔主要药物为黄芪、太子参、炮附子、川芎、慢衰灵口服液〔主要药物为黄芪、太子参、炮附子、川芎、慢衰灵口服液〔主要药物为黄芪、太子参、炮附子、川芎、黄精、葶苈子〕黄精、葶苈子〕黄精、葶苈子〕黄精、葶苈子〕n n健心汤健心汤健心汤健心汤( (生黄芪、太子参、熟附子、仙茅、红花、川芎、葶生黄芪、太子参、熟附子、仙茅、红花、川芎、葶生黄芪、太子参、熟附子、仙茅、红花、川芎、葶生黄芪、太子参、熟附子、仙茅、红花、川芎、葶苈子、茯苓、香附、桂枝苈子、茯苓、香附、桂枝苈子、茯苓、香附、桂枝苈子、茯苓、香附、桂枝) )n n通心络胶囊〔主要药物为人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈通心络胶囊〔主要药物为人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈通心络胶囊〔主要药物为人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈通心络胶囊〔主要药物为人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕、赤芍、檀香、降香、乳香、酸枣仁、冰片〕蚣、蝉蜕、赤芍、檀香、降香、乳香、酸枣仁、冰片〕蚣、蝉蜕、赤芍、檀香、降香、乳香、酸枣仁、冰片〕蚣、蝉蜕、赤芍、檀香、降香、乳香、酸枣仁、冰片〕中药制剂中药制剂(Chinese crude drug) 改善心功能改善心功能改善心功能改善心功能, , 降低降低降低降低TNF-aTNF-a及及及及IL-6IL-6n nβ β受体阻滞受体阻滞剂剂n n ACE ACE 抑制抑制剂剂n n血管血管紧张紧张素素ⅡⅡ受体拮抗受体拮抗剂剂n n胺碘胺碘酮酮n n腺苷腺苷传统传统治治疗疗心血管系心血管系统统疾病的疾病的药药物物, , 对对CHF CHF 时时的免疫激活的治的免疫激活的治疗疗作用很小。

作用很小 其它药物〔其它药物〔Other drugs)TNF-aIL-6 Srikanth Sola等经过临床实验发现阿托伐他汀在改善心衰患者心功能及降低左室舒张末直径的同时，降低了患者血清中的TNF-a RII，IL-6 的浓度Srikanth SolaSrikanth Sola，，Muhammad Q. S. MirMuhammad Q. S. Mir，， Stamatios Lerakis Stamatios Lerakis，，et al.Atorvastatin Improves Left Ventricular Systolicet al.Atorvastatin Improves Left Ventricular Systolic Function and Serum arkers of Inflammation in Nonischemic Heart Failure [ J ] .J Am Coll Cardiol Function and Serum arkers of Inflammation in Nonischemic Heart Failure [ J ] .J Am Coll Cardiol，，20192019，，47 47 ：：332-337.332-337.其它药物〔其它药物〔Other drugs) 对于对于CHF 患者患者, 炎性细胞因子起到了炎性细胞因子起到了推波助澜的作用推波助澜的作用抑制细胞炎性因子可以对心衰起到辅助抑制细胞炎性因子可以对心衰起到辅助治疗作用治疗作用抗炎症细胞因子免疫调理治疗能够成为抗炎症细胞因子免疫调理治疗能够成为ＣＨＦ未来治疗的一个新方向。

ＣＨＦ未来治疗的一个新方向。