莫匹罗星的细菌耐药性进展.doc

莫匹罗星的细菌耐药性进展摘要：莫匹罗星自1985年上市以来在全世界得到了广泛应用，但随之也带来了不断上升的耐药性问题本文就莫匹罗星的药理作用机理，不良反应，耐药性的种类，临床发生情况以及可以采取的应对措施进行了总结关键词：莫匹罗星，耐药，MRSA，多粘菌素B，杆菌肽莫匹罗星（Mupirocin），又名假单胞菌酸A，作为一种比较理想的皮肤表面抗菌制剂在1985年由葛兰素史克以“百多邦”（Bactroban）为商品名推向市场美国FDA在1987年批准该药在美国上市使用我国是在1993年批准中美史克制药生产和销售该药品国外其它以莫匹罗星为主要活性成分的药品商品名还有Centany，Bactoderm (印度尼西亚, 以色列)，Eismycin (德国)，Mupiderm (法国)其它国外主要生产厂商有Johnson and Johnson Medical Inc，Pharma Pac，Allscripts Healthcare Solutions，Physicians Total Care，Southwood Pharmaceuticals Inc，Clay-Park Laboratories Inc，Teva Pharmaceuticals USA，Prescript Pharmaceuticals等公司。

现在莫匹罗星已在全球九十多个国家使用莫匹罗星的主要制剂有2％莫匹罗星钙霜剂（主要成分为：2.15％莫匹罗星钙，相当于2％莫匹罗星；苯甲醇；聚西托醇1000；十六醇；十八醇；黄原胶；苯氧乙醇；石蜡油；纯化水）和2％莫匹罗星软膏剂（主要成分为2％莫匹罗星和聚乙二醇）两种每支软膏装量有1g，15g，22g，30g四种规格莫匹罗星主要用于预防和治疗革兰氏阳性致病菌，特别是金黄色葡萄球菌，包括甲氧西林耐药型金黄色葡萄球菌（MRSA）以及链球菌造成的皮肤细菌感染我国国内批准使用的适应症为“主要用于各种细菌性皮肤感染的局部治疗，如：脓胞疮、疖病、毛囊炎等原发性皮肤感染，及湿疹合并感染、溃疡合并感染、创伤合并感染等继发性感染的治疗”在国外，莫匹罗星大量被用于未列入适应症的鼻腔MRSA的清除，以降低外科手术病人、腹透病人等的感染危险性莫匹罗星上市二十多年来，由于其独特的抗菌作用机理，迅速成为皮肤科局部抗菌治疗的首选药物，其疗效得到了广大医生和患者的认可但是，和绝大多数抗生素一样，莫匹罗星同样也没有摆脱耐药性的困境随着全球性的上市销售，特别是作为OTC药物的广泛使用，对莫匹罗星耐药性的问题更应该引起足够的重视，值得广大医务人员的关注，本文就莫匹罗星的理化性质以及在临床应用中的不良反应和耐药性问题进行探讨和总结，供广大医务人员和患者参考，以促进正确用药、合理用药，控制耐药菌的产生和蔓延，延长抗生素药物的使用寿命，更好地预防和治疗细菌感染性疾病。

一．莫匹罗星化学性质和药理作用莫匹罗星，又名假单胞菌酸A，是在1971年1从荧光假单胞菌中分离得到的一种细菌代谢产物，其化学名为：9-{4-[5-(2,3-环氧-5-羟基-4-甲基己基)-3,4-二羟基四氢吡喃-2-基]-3-甲基丁-2-烯酰氧}壬酸，分子式为C26H44O9，分子量500.63，化学结构式如下：莫匹罗星抗菌作用的主要机理为抑制细菌，如金黄色葡萄球菌等的蛋白质合成过程莫匹罗星侧链在立体结构上与异亮氨酸（Ile）有相似性，能与细菌细胞内的异亮氨酸tRNA合成酶的Ile结合部位进行竞争性结合，形成可逆性复合物，阻止其与Ile的进一步组合，使细胞内含有Ile的tRNA耗尽，从而影响或终止细菌体内的蛋白质合成由于莫匹罗星与其他抗生素的抗菌作用机制不同，所以其与其它抗生素之间无交叉耐药并且，由于莫匹罗星与哺乳动物异亮氨酸tRNA合成酶的结合力较低，因此对人和动物的毒性较小莫匹罗星进入人体后，在体内的半衰期很短，会被很快分解成无活性的单胞酸，临床上一般只采用局部外用给药方式体外抑菌试验表明，莫匹罗星对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌等革兰氏阳性菌有较高的抗菌活性对常见的导致皮肤感染的金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度为0.015～0.06μg/ml，最小杀菌浓度为16μg/ml，对多种抗生素有耐药性的金黄色葡萄球菌株，仍显示较强的敏感性2。

莫匹罗星对铜绿假单胞菌等大多数的革兰氏阴性菌不敏感，仅对百日咳杆菌，淋病奈瑟菌，脑膜炎奈瑟菌等少数革兰氏阴性菌较敏感对正常皮肤表面寄生的微球菌属、棒杆菌属和丙酸杆菌属有微弱的抑制作用对厌氧性链球菌、肠球菌、厌氧菌、真菌、沙眼衣原体均无作用3人体完整皮肤对莫匹罗星的全身吸收很小将14C-标记的莫匹罗星软膏涂抹于正常男性志愿者的前臂24小时后未检测到全身性吸收（<1.1 ng/ml全血）， 72小时后在这些志愿者的角质层可检测到放射性4在16位成人（29-60岁）和10位儿童（3-12岁）试验者的伤口上（伤口大于10cm或面积大于100cm2）采用2％莫匹罗星钙霜剂每日三次，连续使用五天结果在44％的成人试验者和90％的儿童试验者的尿中检测到了莫匹罗星的代谢产物--单胞酸除1位儿童试验者尿中未检测到外，其它儿童尿中的单胞酸浓度为0.07-1.3 μg/ml，尚处于一般成人的吸收范围之内（0.08-10.03 μg/ml）4总的来说，莫匹罗星的透皮吸收的量较小，吸收入体内后也能很快地以单胞酸的代谢形式经尿排出莫匹罗星经静脉注射或口服给药也经肾脏代谢排出静脉注射后莫匹罗星的清除半衰期为20-40min，单胞酸为30-80min。

二．莫匹罗星的主要不良反应莫匹罗星的不良反应较少，是一个比较安全的外用抗生素制剂美国FDA根据其对怀孕致畸作用的大小将莫匹罗星归于较安全的B类药物范畴莫匹罗星主要的不良反应种类与其它常用局部外用抗菌制剂类似在2个随机双盲临床试验中4, 339位患者局部使用2％莫匹罗星钙霜剂或2％莫匹罗星钙霜剂外加口服安慰剂治疗有28位患者发生了与药品相关或可能相关的不良反应，占整个试验者的8.3％报告的不良反应包括头疼(1.7％)、皮疹和恶心（各占1.1％）其它可能与药品使用相关的不良反应有腹痛，使用部位烧灼感，蜂窝织炎，皮炎，眩晕，瘙痒，继发感染，溃疡性口炎等在一个治疗继发性湿疹的研究中，82位患者在使用2％莫匹罗星钙霜剂后发生的可能与用药相关的不良反应有恶心（4.9％），头疼（3.6％），使用部位烧灼感（3.6％），瘙痒（2.4％）以及腹痛，湿疹部位流血，荨麻疹，皮肤干燥，皮疹等使用2％莫匹罗星软膏后有1.5％的患者发生烧灼、刺痛，1％发生搔痒，少于1％的患者发生皮疹，恶心，红斑，皮肤干燥，压痛，肿胀，接触性皮炎，渗出物增加在美国一个210例病人参与的鼻腔使用2％莫匹罗星钙的临床试验中4，最常见的不良反应为鼻炎（1.0％），味觉倒错（0.8％），咽头炎（0.5％），有小于1％的患者因不良反应退出临床试验。

表1 莫匹罗星钙鼻腔治疗不良反应（发生率³1％）的比例不良反应种类所占比例(人数=210)头疼9％鼻炎6％呼吸异常5％咽头炎4％味觉倒错3％烧灼/刺痛2％咳嗽2％瘙痒1％* 其它不良反应有眼睑炎，腹泻，口腔干燥，耳痛，鼻衄，恶心和皮疹在一个比较莫匹罗星软膏和口服头孢氨苄治疗湿疹继发感染的随机双盲临床试验中5，159位病人分成两组进行临床治疗效果观察，结果在莫匹罗星组的82位病人中有9％的病人出现了可能与药品使用有关的不良反应主要的不良反应为腹泻（2.4％）、恶心（2.4％）、使用部位刺痛和烧灼感（2.4％）有2位病人因使用部位烧灼刺痛或瘙痒、皮肤干燥而退出试验另外，Praz等6还报道了1位76岁的女患者在使用莫匹罗星软膏清除鼻腔MRSA后产生了中毒性表皮坏死松解症的病例三．莫匹罗星的耐药性在莫匹罗星临床应用之前，对莫匹罗星耐药的金黄色葡萄球菌是极其罕见的但随着莫匹罗星在全球各地的推出和应用的广泛，现在世界各地都有耐药菌株发现的报道，而且，部分未加控制的地区，这种趋势正愈演愈烈第一例对莫匹罗星耐药菌是在莫匹罗星上市后一年由英国柳叶刀杂志在1987年7首次报道的根据琼脂扩散法测定的细菌对莫匹罗星耐受浓度，可把莫匹罗星耐药菌分成低浓度耐药菌型（MuL，MIC ³ 8-256mg/ml）和高浓度耐药菌型（MuH，MIC > 512mg/ml）两类8。

通常，低浓度耐药菌仍可以通过加大莫匹罗星的浓度而控制细菌的生长繁殖而高浓度耐药菌则莫匹罗星对其无效，需要单用或复合使用其它类型的抗生素才能抑制细菌生长和繁殖1.耐药性产生机理通过对莫匹罗星耐药菌的遗传基因特征和异亮氨酸tRNA合成酶结构的分析证明，低浓度耐药菌（MuL）通常是与细菌染色体ileS基因的点突变有关9,10；而高浓度耐药菌则与质粒介导的mupA基因有关，该质粒携带了编码另一种异亮氨酸tRNA合成酶基因，使得耐药菌体内能够同时合成两种形式的异亮氨酸tRNA合成酶，而莫匹罗星对由质粒编码的异亮氨酸tRNA合成酶无抑制作用10，11，12莫匹罗星的抗菌活性是通过抑制Ile和氨酰tRNA合成酶的结合而发挥作用的其与氨酰tRNA合成酶的结合位点跨越了酶和Ile的结合位点和酶与ATP的结合位点13（图1），实际上起到了一个双功能抑制剂的作用任何与酶这部分构象有关的突变都会影响到莫匹罗星的抗菌活性细菌对低浓度莫匹罗星的耐药性就是由编码异亮氨酸tRNA合成酶的染色体ileS基因的一个或多个位点的单个氨基酸突变造成的例如，在韩国分离得到的21株MuL耐药菌都是属于V588F突变株14，其突变位点位于氨酰tRNA合成酶保守序列KMSKS附近。

有数据表明，突变位点的数目与该耐药菌的抗性大小呈正相关低浓度莫匹罗星耐药性属于诱导型耐药性，可由莫匹罗星诱导产生，其具有稳定、不会转移到别的菌株的特点图1 tRNA－莫匹罗星－氨酰tRNA合成酶结合示意图（改绘自Science15）与低浓度耐药机理完全不同的是，莫匹罗星高浓度耐药性是与耐药菌中携带的耐药质粒有关各地区分离到的与高浓度耐药性相关的MuH质粒的大小各不相同，其大小为几十kb左右，主要都携带了编码异亮氨酸tRNA合成酶的mupA核心基因MuH质粒的mupA核心基因非常保守，其外围序列却具多样性这些外围序列通常是与多重耐药性有关，例如，25kb的质粒只携带了mupA基因16，而另一41.4kb的质粒则同时携带了耐甲氧苄啶、四环素、镉和莫匹罗星的基因17典型的mupA基因开放阅读框长30272bp，编码了一条1024个氨基酸残基的多肽链mupA基因编码的tRNA合成酶与细菌染色体基因编码的异亮氨酸tRNA合成酶在氨基酸序列结构上有很大的差异，它们之间只有30％的相似性12；两者的DNA序列也只有57％的相似度，说明其可能完全来自于不同的细菌，很可能这种抗性质粒在莫匹罗星上市之前就在自然界中存在18。

MuH质粒可以通过接合的方式在金黄色葡萄球菌内部以及在表皮葡萄球菌和溶血性葡萄球菌之间相互转移19韩国研究人员的研究表明，凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）中携带的MuH质粒的比例要比金黄色葡萄球菌携带的比例高14在质粒的传播扩散过程中，CoNS很可能充当了MuH质粒的储存库作用CoNS也可能是从另一种细菌（例如复合感染假单胞菌的溃疡）获得了mupA基因18体外试验测定为MuL的菌株并不意味着感染这种菌株的患者就一定能容易治愈有一位患者所携带的莫匹罗星耐药菌株在体外很容易被控制，好像是属于MuL型，但事实上却在这位患者体内持续存在了2年多20这种现象可能可以用Driscoll等21的研究结果来加以解释自然界中存在的mupA基因本身就存在着基因的多样性Driscoll等发现有一种mupA基因由于一对碱基的缺少而发生了移码突变。