神经保护剂课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,神经保护治疗及神经保护剂,1,脑缺血救治的目标,缺血半暗带,2,脑缺血的主要治疗途径,溶栓治疗,神经保护治疗,3,神经保护剂的概念及研究进展,对于急性卒中患者来讲，能够干预半暗带缺血瀑布的生化过程，起到避免或减少神经元损伤的作用，被认为具有神经保护作用此类药物被称为神经保护剂4,神经保护治疗,神经保护剂,低温治疗,缺血预处理,皮层扩散性抑制,短暂高温,电刺激小脑核团,5,理想神经保护剂应具备的特点,降低各类缺血性中风病人的死亡率，改善病人的功能和神经病学预后具有良好的利弊比，尤其应避免心血管系统,、,血液系统和中枢神经系统方面副作用应避免有脑血管扩张作用,、,促进脑代谢和对脑功能有害不应有抗凝作用使用方便，口服生物利用度高6,神经保护剂分类,钙通道拮抗剂,钙通道调节剂,突触前谷氨酸抑制剂,其他离子通道阻滞剂,自由基清除剂,神经营养因子,白细胞粘附抑制剂,细胞膜稳定剂,雌激素,凋亡抑制剂,7,钙通道拮抗剂,细胞外钙离子主要通过,电压敏感钙通道,（,VSCC）,、,受体介导钙通道,（,RMCC）,和,非选择性阳离子通道,进入细胞内，故钙离子拮抗剂亦主要分为以下几类。

8,钙通道拮抗剂,VSCC,拮抗剂：研究的最为广泛的是二氢吡啶类药物，,Nimodipine,就是其中之一该药为脂溶性，容易通过血脑屏障此类研究较多，经,meta-,分析总的结论是口服,nimodipine,并不能改善病人预后，但发病后12小时以内口服,nimodipine（120mg/d）,的疗效有待进一步评价静脉使用,nimodipine,的疗效结果不一，有研究发现，中度神经功能缺损的病人发病,9,钙通道拮抗剂,后12小时内，以低于2,mg/h（12omg/d）,的剂量治疗，临床显效也有实验显示静脉使用,Nimodipine 2mg/h，,治疗组病情反比安慰剂组恶化，这一结果与,nimodipine,引起低血压有关最近，一项有关,Nimodipine 6,小时治疗窗的临床期研究正在荷兰进行Darodipine,（PY 108-068）,是另一种二氢吡啶类药物，小剂量能增加急性中风病人脑血流量，但,10,钙通道拮抗剂,大剂量会引起梗塞周边区域血流量进一步减少Oczkowski,等用,Barhel Index（BI）,量表评估，治疗组神经功能恢复有改善趋势，作者建议进一步研究其它二氢吡啶类药物如,isradipine,和,flunarizine,，,因副作用较大或治疗效果不尽人意，都已中止进一步研究。

11,钙通道拮抗剂,RMCC,拮抗剂：,（1）非竟争性,NMDA,拮抗剂,MK-801,，,作为一种神经保护剂被用来治疗,AIS，,该药的副作用如猝倒,、,运动障碍,、,空间学习能力下降,、,低血压和剂量依赖性意识抑制限制了其临床使用，但该药仍不失为,AIS,研究时一种好的参照物Dextrorphan,，,小样本研究显示，连续口服该药3周（240,mg/d）,无明显严重副作,12,钙通道拮抗剂,用，静脉使用可引起一过性眼震,、,恶心,、,呕吐,、,嗜睡,、,幻觉,、,激越和低血压，该药因疗效不明显和副作用较大已中止进一步研究Cerestat,（CNS1102），,对,NMDA,离子通道位点有高亲和性，94例中风病人的初步研究显示相对安全，大剂量时可引起一过性紧张,、,轻度激越和高血压，已完成的临床期研究显示,cerestat,治疗有效，期研究正在进行之中13,钙通道拮抗剂,Remacemide,（FPL12495），,为一种低亲和性,NMDA,拮抗剂，副作用相对较少，如复视和嗜睡，临床期研究时静脉和口服给药均未出现副作用，已计划进行期研究Magnesium,，,小样本研究表明病人对该药有良好的耐受性，治疗组大多数病人神经功能改善，病后6个月再入院机会减少。

一宗包含60例病人的研究显示硫酸镁治疗安全有效，治疗组死亡,14,钙通道拮抗剂,率和伤残率合为30%，安慰剂组为40%该药仍在进一步研究15,钙通道拮抗剂,（2）竞争性,NMDA,拮抗剂,代表药物是,selfotel,（CGS-19755），,能直接作用于谷氨酸-,NMDA,结合位点，该药也有激越,、,幻觉,、,妄想,、,谵妄,、,意识模糊等副作用多中心,、,随机,、,对照研究显示，发病后6小时内静脉单剂使用,Selfotel,（1.5,mg/kg），,治疗组神经系统副作用出现率为57%，安慰剂组为18%该药期研究因疗效不理想已提前中止16,钙通道调节剂,Elidopril,（SL 82,.,0715），,与,NMDA,受体复合物相关位点结合而起作用小样本安全性研究显示其副作用主要为,Q-T,间期延长和头晕在欧洲有关该药的临床期研究因缺乏疗效而中止另外，同类药物如,GV150526A,、,ACEA1021,、,ACPC,，,动物实验均显示神经保护作用，目前正进行临床期研究17,突触前谷氨酸抑制剂,此类药物主要作用机制为抑制突触前谷氨酸合成及释放BW619C89,，,能减少神经递质释放给病人2,mg/kg,负荷剂量后再以1,mg/kg/8h,维持出现明显副作用，已中止进一步期研究。

Propentofylline,，,是一种腺苷转运抑制剂30例急性中风病人研究发现，应用,propentofylline,治疗临床功能改善，但该药会引起低血压和对心脏有负性肌力作用，已中止研究18,突触前谷氨酸抑制剂,Fos-phenytoin,，,期研究证明其在发病后72小时内使用是安全的，最常见的副作用是一过性低血压,、,瘙痒和嗜睡，尤其在大剂量时期研究正在计划之中Lubeluzole,，,能阻止梗塞周边区细胞外谷氨酸浓度增高和抑制谷氨酸诱导的,NO,神经毒性期研究表明使用,lubeluzole（10mg/d）,是安全的，治疗组死亡率可降低6%，,BI,评分也有改善该药已完成,19,突触前谷氨酸抑制剂,临床期研究，结果不久将公诸于世Lifarizine,，,是一种亲脂性碱性化合物，具有拮抗钠和钙通道双重特性117例病人随机双盲研究发现，3个月内治疗组死亡率16%，安慰剂组24%最近也中止了对该药进一步研究20,其他离子通道阻滞剂,NBQX,，,-,氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（,AMPA）,拮抗剂，实验显示它能减小梗塞体积，与,t-PA,有协同作用其神经保护作用可能与降低脑温度有关。

NBQX,可引起一过性肾小管及间质炎症，因为毒性较大已中止研究21,其他离子通道阻滞剂,Buspirone,、,gepirone,、,ipsapirone,、,8-OH-DPAT,和,Bay 3702,，,均是5-,HT,激动剂动物实验发现它们均能减小局灶脑缺血体积，其中,Bay 3702,正计划临床期研究22,其他离子通道阻滞剂,Chlormethizoale,，GABA,受体激动剂期研究显示，以75,mg/kg,的剂量治疗,AIS,病人是安全的期研究最近已完成23,其他离子通道阻滞剂,Gangliosides,(GM-1)，,非,NMDA,兴奋性氨基酸拮抗剂可能通过促进,Na,+,-K,+,-ATP,酶和腺苷酸环化酶的功能而起作用目前有两个多中心研究对该药进行了评估，287例病人发病后48小时内连续口服,GM-1（100mg/d）,或安慰剂28天，84天评估时未见治疗组有更好疗效792例病人发病后5小时内,GM-1（200mg）,或安慰剂静,24,其他离子通道阻滞剂,注，再以,GM-1（100mg/d）,或安慰剂连续治疗21天，,GM-1,并不能提高病人生存率，4个月后用加拿大神经病学量表评价，治疗组功能有改善趋势。

该药也已中止研究25,自由基清除剂,Tirilazad,是一种脂质过氧化抑制剂，副作用小，但已完成的期研究发现静脉使用,tirilazad（6mg/kg/d3d）,疗效不明显BN80933,是一种双重氧化抑制剂，可有效抑制,NOS,和脂质过氧化此类自由基清除剂还有超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽酶、铁螯合物、维生素,E,等26,神经营养因子,神经营养因子（,NTF）,、,神经生长因子（,NGF）,、,脑源性神经营养因子（,BDNF）,、,碱性成纤维细胞生长因子（,bFGF）,、,胰岛素样生长因子（,IGF）,、,转化生长因子（,TGF）,等都对神经元起保护和营养作用外源性神经营养因子类药物在细胞培养中效果明显，在动物实验和临床使用时效果不佳，可能与局部药物浓度及其他因素有关27,白细胞粘附抑制剂,抗,CD11b/18,，,一种抗粘附分子和,IL-1,拮抗剂，动物实验显示神经保护作用，临床研究未获有效结果卒中6小时后注射人,ICAM-1,抗体的临床试验，未观察到明显效果另一种抗粘附分子,Enlimomab,（,一种鼠源性抗人,ICAM,抗体）已完成期研究，结果无效28,细胞膜稳定剂,动物实验和临床证实，,胞二磷胆碱,可恢复促进缺血时神经细胞膜磷脂的合成，抑制磷脂酶,A,1,、A,2,的活性，减少花生四烯酸聚集和乳酸合成，恢复,Na,+,-K,+,-ATP,酶活性。

29,雌激素,雌激素受体（,ER）,广泛分布于中枢神经系统中，雌激素及其受体对神经系统的分化、自身稳定具有重要的调节作用临床研究表明，绝经前妇女缺血性卒中的发病率及严重程度远低于相应年龄段的男性及绝经后妇女，认为上述现象与体内高循环雌激素水平有关动物实验也证明使用外源性雌激素（17,-,E2）,能明显缩小脑梗死体积30,凋亡抑制剂,研究表明，一些凋亡抑制剂如,YVAD-FMK,、,zDEVD.FMK,、,zVAD.FMK,、,CrmA,、,凋亡抑制蛋白,、,Bcl-2,家族,均可抑制细胞凋亡，缩小梗死体积，改善脑水肿，延长治疗时间窗神经生长因子的抗凋亡作用也已被确认31,对临床验证负性结果的分析,诸多的神经保护剂在临床前及动物试验中确实显示了对抗脑缺血、阻止缺血瀑布、减少梗死灶的作用但在临床验证中却不能收到同样的效果分析原因可能有以下几方面：,32,对临床验证负性结果的分析,人与动物模型之不同：人类确实存在着缺血半暗带，但人类半暗带区域的侧支循环较少，是否不能在短时间内将药物转运到半暗带区域？这是药物研究中从未考虑过的问题，也是今后的研究中应注意的问题动物模型制备中多以,MCAO,为标准，而临床验证中卒中类型较多，相当多的患者并不是典型的大脑中动脉主干缺血。

33,患者的多样性：动物模型制备中，选取年龄、体重、性别一致动物，而患者年龄、体重、性别各异病灶大小、病程长短各异患者并存疾患及导致病情恶化的原因多种多样，如同时合并的感染、糖尿病、心衰、肾衰以致多脏衰，血压过高、过低，体温过高等多种因素均可导致病情恶化，在临床验证中，这些导致病情恶化的因素往往不能全面被考虑现存神经功能评估量表的缺陷：神经功能水平很大程度上取决于高级脑部功能的评定目前所用的神经功能评估量表并不能完全反应高级神经功能状况，而神经保护剂的疗效是需要评定高级脑功能才能反应出来的34,小结,大多数神经保护剂动物实验显示良好的神经保护作用，临床研究时却发现疗效不明显或因副作用较大难以用于临床，目前较有前途的是,cerestat,、l,ubelozole,、chlormethizoale,和,e,nlimomab最近的研究发现，凋亡是引起半暗带神经元迟发性死亡的一个重要机制，未来通过基因治疗阻止凋亡发生发展将成为神经保护治疗方法之一35,小结,另外，目前的研究也证实神经保护治疗和溶栓治疗联合应用能产生协同效果，即联合治疗疗效大于任一方法单独使用，及时的神经保护治疗可为溶栓治疗赢得治疗时间，亦能减少再灌注引起的并发症。

因此，神经保护治疗和溶栓治疗联合应用以及不同作用机制的神经保护剂联合应。