吴洁孕激素与成功妊娠的维持.ppt

孕激素与成功妊娠的维持内 容1.孕激素的分类及特点2.孕激素与成功妊娠的维持3.地屈孕酮在保胎中的应用内 容1.孕激素的分类及特点2.孕激素与成功妊娠的维持3.地屈孕酮在保胎中的应用天然孕激素合成孕激素孕激素分类17 -羟孕酮19-去甲基睾酮• 醋酸甲羟孕酮 (MPA)• 醋酸甲地孕酮• 醋酸氯地孕酮• 醋酸环丙孕酮(CPA)甾烷 • 炔诺孕酮 • 地索高诺酮 • 诺孕酯 • 孕二烯酮19-去甲基孕酮• 地美孕酮 • 普美孕酮 • Nestorone • 屈美孕酮雌烷 • 炔诺酮 (NETA) • 烯丙雌醇 • Ethinodiol diacetate • 利奈孕酮 • Norethinodrel黄体酮逆转孕酮 • 地屈孕酮1Schindler AE，et al. Maturitas 2003; 46S1:S7-S16Schindler AE. Maturitas 2009; 65S:S3-S11孕激素PRARERGRMR 孕酮酮500010100地屈孕酮酮750−−−醋酸环环丙孕酮酮90 6068醋酸甲羟羟孕酮酮 1155029160炔诺酮诺酮 7515000左炔诺诺孕酮酮 15045 000孕酮和孕激素与受体亲和力比较Schindler AE，et al. Maturitas 2003; 46S1:S7-S16孕激素PAnti-EEAAnti-AGluco CAnti-MC孕酮酮＋＋−−±＋+地屈孕酮酮＋ ＋−−±−±醋酸环环丙孕 酮酮＋ ＋−−＋ ＋＋−醋酸甲羟羟孕 酮酮 ＋＋−±−＋−炔诺酮诺酮 ＋＋＋＋−−−左炔诺诺孕酮酮 ＋＋−＋−−−孕酮和孕激素的生物学作用Schindler AE. Maturitas 2009; 65S:S3-S11孕激素排卵抑制剂剂量 (mg/天 口服)转转化剂剂量 (mg/周期)转转化剂剂量 (mg/天 口服)孕酮酮3004200200-300地屈孕酮酮>3014010-20醋酸环环丙孕 酮酮1201醋酸甲羟羟孕 酮酮 10805-10炔诺酮诺酮 0.5100-150−孕酮和孕激素的生物学作用内 容1.孕激素的分类及特点2.孕激素与成功妊娠的维持3.地屈孕酮在保胎中的应用流产及常见病因染色体异常（50%）母亲年龄>35岁双胎或多胎妊娠子宫畸形免疫性因素遗传疾病未能控制的糖尿病母-胎界面中免疫排斥母-胎界面免疫屏障u母胎界面(Maternal-Fetal Interface）：母体组织与胎儿成分直接接触的界面，胎儿的滋养层和母体的底蜕膜构成u胎儿作为一种同种的半异体抗原能够在母体内生存、生长和发 育而不被排斥，母胎界面的特殊免疫现象起着关键性作用母-胎界面免疫屏障u母-胎界面中的子宫蜕膜局部：聚集多种免疫活性细胞，产生 不同细胞因子，发挥不同作用u母胎界面的细胞因子：维持同种异体耐受的核心，滋养层细 胞及与蜕膜层的免疫学微环境u免疫耐受中孕酮的关键性协调作用孕酮维持妊娠的机制第一阶段：黄体期孕酮与胚胎着床第二阶段：孕酮与胚胎保护性免疫调节第一阶段：黄体期孕酮与胚胎着床0714212836.036.537.0°C雌激素 孕酮月经周期 (示意图)下丘脑垂体子宫内膜宫颈粘液卵巢激素囊胚粘着的调控Norwitz ER, et al, N Engl J Med, 2001,345( 19):1400-1408内细胞群宫腔上 皮细胞COX-2子宫内膜 基质子宫内膜 腺体子宫内膜毛细 血管合体滋养层微绒毛松柏网调节前列腺 素合成生长因子和 细胞因子孕酮白细胞抑制因子表皮生长因子生长因子和细胞因子调节上皮细胞表面的改变孕酮和胚胎种植维持子宫内膜蜕膜化改善胚胎着床环境，提高子宫内膜容受性调节子宫平滑肌的收缩性和宫颈机能促进母体免疫系统对半同种异体移植物胎儿的免疫耐受， 通过淋巴细胞分泌的孕酮诱导封闭因子（PIBF）使免疫内环境向有利于妊娠的方向发展排斥……还是保护?滋养层发育中的胚胎母体血供第二阶段：孕酮与胚胎保护性免疫调节Th1细胞介导NK细胞介导免疫排斥途径Th1 : 1型T辅助细胞NK : 自然杀伤细胞抗体介导抗体（AB）介导的胚胎毁损或保护对称性抗体• 结合• 效应器功能 补体激活 细胞毒作用吞噬细胞作用胚胎毒性抗体FabFc不对称抗体• 结合• 无效应器功能无补体无细胞毒作用无吞噬细胞作用封闭抗体(掩蔽胎儿抗原)流产倾向胚胎保护TH1细胞介导的胚胎毁损 “血供自主性截断”凝血因子↑  ↑胎盘血管内凝血  血管炎  ↓胚胎血供激活淋巴因子激活的杀伤（LAK ）细胞导致流产Th1TNF IFN IL-2 IL-12 IL-18Th2IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13Th1应答为主 Th1细胞因子触发Raghupathy R, et al. BJOG 2005, Vol. 112, pp. 1096–1101NK细胞介导的胚胎毁损导致流产Th1TNFα IFN IL-2 IL-12 IL-18Th2IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13蜕膜NK细胞活性增加IL-2 和TNF使NK 细胞转为LAK细胞(向 细胞内注入穿孔素颗粒而杀 死细胞)。

PIBF--胚胎存活的关键PIBF（progesterone-induced blocking factor ）胎儿-母体界面蜕膜细胞合成孕激素与孕激素受体结合激活后产生1989年匈牙利的学者Julia 首次报道13q22.1，编码蛋白34 kDa孕酮诱导封闭因子Joachim R, et al. Steroids. 2003, 68(10-13):931-40一氧化氮与流产胚胎植入部位蜕膜巨噬细胞使NO产生增多是自发流产的病因有研究结果显示反复自发流产患者血清及胎盘中NO的含量明显高于正常妊娠组反复自然流产患者血清NO的含量与细胞因子的相关性NO的含量与TNF呈正相关，而与IL-10呈负相关Haddad EK, Duclos AJ, Laoo WS, et al. J Immunol, 1997.----- Haddad EK, Duclos AJ, Baines MG. J Exp Med, 1995.一氧化氮与流产正常妊娠时，NO通过抑制TH1型反应维持免疫耐受，自然流产时NO的水平异常增高与TH1反应占主导，说明NO在影响TH1/TH2平衡时存在双向调节作用。

Ogando等发现，在脂多糖（LPS）诱导的小鼠流产模型中，LPS可通过介导iNOS表达使NO产生增加，NO抑制剂可使流产发生率显著降低，说明NO高表达可增加流产发生内 容1.孕激素的分类及特点2.孕激素与成功妊娠的维持3.地屈孕酮在保胎中的应用地屈孕酮药代动力学特点（1）口服易吸收，Tmax 0.5-2.5hrs，服药3天后血药浓度达稳态，5-20mg/d范围内药动学呈线性关系；平均生物利用度 28%，高于微粉化孕酮10-20倍，有效剂量10-20mg/d，肝脏负荷小地屈孕酮药代动力学特点（2）主要代谢产物为双氢地屈孕酮（DHD）保持较强的孕激素活性AUC （DHD/地屈孕酮）=40Cmax （DHD/地屈孕酮）=2563%经尿排出，24h排出85%，72h完全排除半衰期地屈孕酮 5-7h DHD 14-17h地屈孕酮地屈孕酮具有孕激素的一般特性，补充黄体功能不足，舒张子宫平滑肌，调节早孕期母体免疫应答，合成PIBF而抑制滋养层的炎性反应和继发的血栓形成，主要通过以下三个途径：诱导不对称保护性 “封闭抗体”阻断NK细胞的活性诱导TH2细胞因子产生，以激发TH2主导的细胞保护性免疫应答循证医学证据①--基础研究证据 地屈孕酮阻断小鼠应激诱发的流产Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.吸收 (%)12.544.125.4 18.75.801020304050对照组应激组应激组 15 mg/kg达芙通®应激组 50 mg/kg达芙通®应激组 200 mg/kg达芙通®** p < 0.05*血浆PIBF (ng/ml)对照组 应激组 应激/地屈孕酮组204060*上调应激诱导流产模型的PIBFArck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.% 不对称 IgG对照组 应激组 应激/地屈孕酮组204060**上调应激诱导流产模型的不对称抗体Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.地屈孕酮对先兆流产妇女妊娠结局及 PIBF的影响•分组 治疗组 Ø 27例先兆流产连续服用地屈孕酮（30-40 mg/天）10天 对照组 Ø 16例健康孕妇不接受任何治疗作为对照•观察和测定项目（开始前和治疗10天后） Ø 血清孕酮 Ø 尿PIBF的浓度Kalinka J, et al. Am J Reprod Immunol 2005; 53:166–71 循证医学证据②--临床研究证据表1：地屈孕酮对PIBF浓度的影响 PIBF (pg/ml)检测Ⅰ（均值±标准差） 检测Ⅱ（均值±标准差）P值先兆流产（n＝27）正常对照（n＝16）453.3+496.3 1291.6+1132.9 0.0081057.9+930.8 1831.6+1979.2 0.26Kalinka J, et al. Am J Reprod Immunol 2005; 53:166–71表2：地屈孕酮对妊娠结局的影响 先兆流产（n=27） 正常对照（n=16）P值稽留流产早产分娩时的孕龄 （周数，均值+标准差）新生儿出生体重 （g,均值+标准差）3/27 1/16 NS39.2+ 2.25 39.5+1.12 NSKalinka J, et al. Am J Reprod Immunol 2005; 53:166–712/27 0/16 NS3373.57 + 789.64 3436.67+343.11 NS循证医学证据④--临床研究证据地屈孕酮改善习惯性流产的妊娠结局1. El-Zibdeh MY. Gynecol Endocrinol 2001;15(S5):442. El-Zibdeh MY. Poster presented at the International Menopause Society, Berlin 20023. El-Zibdeh MY. Gynecol Endocrinol 2002;16(S1):29*p<0.05空白对照组(n=30)达芙通®治疗组(n=48)流产率 (%)一项随机安慰剂对照的试验共有114名习惯性流产参加，随机分为达芙通治疗组(10mg 2次/d n=48), 安慰剂治疗组（不接受任何治疗 n=30）。

一旦确诊妊娠后即开始治疗，治疗维持至12孕周结果显示：与安慰剂治疗组相比，达芙通能降低27％的流产率(p<0.05) DHD:促进NO合成DHD 促进人脐静脉内皮细胞NO合成Simoncini T et al. Fertil 86(3):1235-42DHD(ng/ml)Conc Dependent28242016128403025201。