美欧GMP生产规范最新解读与.ppt

美欧GMP生产规范最新解读与实施,ICH Q7 第8章生产与中控,美欧GMP生产规范最新解读与实施,-ICH Q7 8.1 生产操作 -ICH Q7 8.10 称量或测量 -ICH Q7 8.11 物料容器标示 -ICH Q7 8.12 关键称重/测量/分料操作的核实 -ICH Q7 8.13 其他关键操作的核实 -ICH Q7 8.14 收率与收率偏差的处置 -ICH Q7 8.15 偏差记录与偏差调查 -ICH Q7 8.16 主要操作单元设备的操作状态指示 -ICH Q7 8.17 返工或重加工物料的处置,美欧GMP生产规范最新解读与实施,-ICH Q7 8.2 时间限制 -ICH Q7 8.20 工艺生产规程中的时间设置 -ICH Q7 8.21 非成品中间体的储存-ICH Q7 8.3 中控与取样 -ICH Q7 8.31 建立监控质量变化的书面规程 -ICH Q7 8.32 中控由松至严 -ICH Q7 8.33 关键中控点和方法的确定 -ICH Q7 8.34 中控实施与调整 -ICH Q7 8.35 中控取样规程 -ICH Q7 8.36 取样完整性 -ICH Q7 8.37 中控过程的OOS（超标）处置,美欧GMP生产规范最新解读与实施,-ICH Q7 8.4 中间体与原料药混批 -ICH Q7 8.40 混批的定义 -ICH Q7 8.41 混批的规定 -ICH Q7 8.42 可以接受的混批方式 -ICH Q7 8.43 混批控制、记录与检测 -ICH Q7 8.44 混批的可追溯性 -ICH Q7 8.45 混批的验证要求 -ICH Q7 8.46 混批与稳定性 -ICH Q7 8.47 混批的有效期或复验期确定,美欧GMP生产规范最新解读与实施,-ICH Q7 8.5 污染控制 -ICH Q7 8.50 残留携带的污染控制 -ICH Q7 8.51 其他物料的污染控制 -ICH Q7 8.52 纯化后物料的污染控制,8.1 生产操作：8.10,中间体和原料药的原材料须在不影响它们符合用途的适当条件下进行称量。

称量装置须在具备符合其目标用途的适当准确度8.1 生产操作：8.10解读,本条规范涉及原料药（包括固体和液体）称量需要遵守的三个原则：一是需要按照原料用途相符合的方式来称量原料，二是需要采用符合准确度要求的称量装置来进行称量操作，三是需要防止称量过程中的污染与交叉污染执行本条规范的要点是（1）设立专门的称量区域，通过限制进入来防止环境污染2）建立登记或登录制度来记录称量区域的使用和清洁3）建立称量区域的清洁规程4）通过操作规程避免同时配发不同工艺的原料5）配发原料操作时需要配备排放系统控制粉尘或蒸汽的暴露程度6）需要具备称量范围恰当的称量装置以保证操作的准确度，这些称量范围需要事先确认和确定8.1 生产操作：8.10解读（续）,（7）用于液体原料的流量表或用于固体原料称重的带式给料机适合用于连续生产工艺的投料或监测8）关键的称量装置需要恰当地予与校验，且具有校验标准证书备查校验需要予与记录并定期进行9）操作人员对称量器具（例如天平）的日产核查也应在考察之列10）自动化称量和配料系统（WDS）需要进行调试和确认，包括DQ、 IQ、OQ和PQWDS的特点是具备GMP所要求的准确度、可追溯性、性（PAT）和从一个批次到另一个批次的一致性与完整性。

WDS系统功能特点包括全自动化称量过程、多批次平行称重、称重过程偏差检查、容器更换或批号更换的局部称重、条码支持等8.1 生产操作：8.10解读（续）,计算机物料控制系统介绍：物料控制在生产中是一个比较重要的环节这主要是因为在生产操作过程中，物料处于一种动态变化之中这种动态变化是通过包装上的状态标签来对物料进行识别与控制实现的，这种物料控制方式要求人工辨别物料的种类、批号、状态等重要信息和人工更换标签，费时又费力，为生产中的物料控制带来一定的不便和造成差错的潜在风险计算机物料控制系统能对物料信息进行自动收集、免除频繁更换状态标签，又能在使用时对物料信息进行自动读取，并加以控制，从而有效地避免人为差错计算机物料控制系统的运行程序为：（1）接受物料：生成条型码接收标签，包括物料代码、流水号及接收日期8.1 生产操作：8.10解读（续）,（2）原辅料信息传输到平台，这些信息包括流水号、状态、失效/复验期、可用数量等3）制定包含原辅料信息在内的生产指令4）生产部物料员把生产指令物料信息输入系统，系统将自动校对该批物料的种类、状态、失效期、及可用数量等信息，如果有偏差，系统将拒绝对该批物料的使用。

如果没有偏差，系统将根据物料的实际含量自动计算其所需重量，并根据重量范围来确定使用称量装置如果称量装置不符合要求（例如未经校验或校验期已过），系统将拒绝使用该称量装置5）系统开始称量并自动生成和打印条码和称量标签称量顺序为皮重、毛重、净重如果重量达到系统指定的偏差范围，物料将被接受，如果所称重量超出偏差范围，物料将被拒收8.1 生产操作：8.10解读（续）,（6）生产部操作员在开始投料前，将采用手提式扫描仪在投料现场对待投物料进行一次全面扫描，并与系统中的信息比较如属非本次的物料，在扫描时将会被拒绝，系统对任何漏扫或缺料都将给出提示信息计算机物料管理系统的优越性：（1）物料不会混淆使用；（2）状态不合格的物料将被系统自动剔除；（3）物料计算由系统自动进行，避免手工操作的差错；（4）称量数据直接进入系统，避免人为记录差错；（5）称量过程进度可以通过监测器观测，简易直观；（6）控制称量装置校验状态，有效地保证衡器正常工作；（7）称量条型码、标签和称量单由系统自动生成，提高生产效率；（8）投料前数字化复核，有效防止少投料与投错料现象；（9）可以生成多批次称量及物料使用报告，便于产品跟踪8.1 生产操作：8.11,如果一种物料分为几部分供后面生产操作中所用，装载物料的容器须适用并标识有下列信息： -物料名称和/或物料编码 -接收或控制号 -物料在新容器中的称量 -必要时复查或复检日期,8.1 生产操作：8.11 解读,本条规范对生产操作中物料配发的容器和标识做出详细规定。

适用于分装物料的内包装材料包括：（1）塑料包装袋（适用于少量物料）；（2）带坚固内衬的塑料包装袋；（3）计量式漏斗槽（适用于大量固体固体物料）多种产品的物料装载容器（例如计量式漏斗槽）用来分装物料时需要清楚标识，并且按照书面规程妥善清洁注意事项：（1）需要为多产品车间物料流转桶建立使用与验证过的清洁程序，防止不同物料之间的交叉污染采用的清洁程序需要按照“最难清洁”原则进行验证，确保清洁程序可以保证流转使用的物料容器不会对物料形成交叉污染2）物料配发后剩下的多余物料需要在检查容器密封状况完善并恰当标识后才能放回原来的仓储区域，并按照“先过期先使用”的物料保管原则优先使用3）确认容器上的标识符合本批次物料名称与数量8.1 生产操作：8.12,关键的称重、测量或分装操作需要在监察下进行或处于同等的受控状态下在使用之前，生产人员需要核实物料与批记录中说明的中间体和原料药是吻合的,8.1 生产操作：8.12 解读,本条规范对称重、测量或分装操作的关键操作提出了规范要求注意事项：（1）药企应明确关键的称重、测量或分装操作受到监察或处在等同的受控状态之下，而操作的关键性依据能够影响原料药或中间体质量的已知关键参数来确定。

非关键的物料称量不必受到监察2）在ICH Q7第2稿中规定关键的称量操作需要受到监管，这个措辞不要求第2人在操作现场另外，“监管”一词意味着药企处在领导岗位 的人需要执行这项任务为了避免这种解释，于是选择使用“监察”一词，这意味着任何人可以执行这项任务3）“监察”这个词语的法律含义并不意味着在称量操作的整个过程中第2人都需要至始至终在现场，后续的核实也完全满足这个词语的要求，也就是说，“监察”意为第2人核查称量结果，但是不必在现场8.1 生产操作：8.12 解读（续）,（4）一个能够记录所有称重或测量细节的系统可以视为一个与第二人监察等同的典型控制状态自动物料配发系统（ WDS：称量与配料系统）可以视为这种系统在这种情况下，关键的重量和体积可以在批生产的最后时刻进行核查5）cGMP/ERP系统对生产过程的控制简介：ERP是企业资源计划管理软件，对生产过程的控制包括中间库管理与工序物料交接由RFID电子标签作唯一识别；物料投料与交接数量有电子秤自动采集；工序物料平衡由系统自动计算并阻止不平衡现象继续运转；工序监督的第三方（工艺员、质量员）必须介入运行过程；工序化验自动提出申请，自动阻止不合格成品运转；设备运转数据自动采集进入电子原始记录；人工输入原始记录具备修改后痕迹记录的功能；部分工序具有自动控制功能，违反操作规程自动报警，停机。

8.1 Production Operation：8.13,Other critical activities should be witnessded or subjected to an equivalent control其他关键作业应受到监察或等同的控制,8.1 生产操作：8.13解读,本条规范说明除称量和配发物料以外的关键作业也需要受到监察或等同的控制药厂需要确定哪些作业是关键的因此需要受到额外待验监控举例：（1）关键原料的投料，需要安排对投料的数量、时间和次数的监控记录进行第2人核查；（2）关键温度、压力、时间酸碱度等的控制，这些参数在工艺验证中如果被确定为化学反应过程或发酵过程的重要控制参数，那么这些参数的监测、调整与记录都需要有第2人的核查3）原料药的结晶作业，该点对于原料药的晶型控制至关重要原料药的晶体结构与其关键性质如颜色、生物药效、溶解度、密度等密切相关晶体的生长外形对这些性质也有影响，同时还影响加工工艺和配方原料药的晶型控制与温度、压力、添加剂等因素有关，这些控制作业的过程记录都需要有第2人的监察或核查8.1 生产操作：8.14,生产控制中指定步骤的实际收率应与预期收率进行比较。

预期收率的范围应该按照实验室、中试或生产数据来建立应对关键工艺步骤的收率偏差进行调查以确定偏差对受影响批次的产品质量造成的影响或潜在影响8.1 生产操作：8.14解读,本条规范对生产重要步骤的收率或物料平衡控制作出了具体规定本条规范的要点是药厂应该需要对可能的收率预期与变化进行评价，并确定什么是预期的收率和对质量的可能影响这就要求确认那些关键工艺中的关键步骤以确保收率偏差的调查可以集中在这些关键步骤对产品质量的影响收率的建立与计算注意事项：（1）收率方面的变化很可能是生产工艺没有按照预期控制范围（或验证的工艺控制范围）进行的标志，因此对确定步骤中的收率变化的调查不仅可以控制生产效率方面的变化，而且可以优化工艺连续性和确保产品质量的一致性2）预期收率可以在指定的步骤中予以确定，这些步骤可以是关键中间体、原料药合成最后一步（3）计算干燥产品的收率较为容易在潮湿产品或粗体产品的情况下，有必要在分析和区别出期望产品后再计算收率,8.1 生产操作：8.14解读,（4）在某些情况下，由于产品残留在过滤器或干燥器之类的设备中的数量不一样导致收率出现显著变化在这种情况下，监测收率的趋势或取一个范围的批次来计算收率更为合适。

5）纯化步骤、连续生产工艺或伴有循环工艺（例如母液回收）的收率实际上不能分批确定，可以按照每周或每月的数据来进行计算6）收率偏差计算方法：收率分为实际收率和预期收率，两者之比是百分收率即收率偏差： 实际收率 百分收率=----------------------------×100% 预期收率,。