西南大学药物化学课件第5章前药原理.ppt

在药物设计中前药原理是一种最常用的对先导化合物代在药物设计中前药原理是一种最常用的对先导化合物代化的原理化的原理前药〔前药〔Prodrug〕是指一类在体外无活性或活性较小，〕是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酸或非酶作用，释放出活性物质而产生药理在体内经酸或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物作用的化合物它常常是把活性药物〔原药〕与某种无毒性化它常常是把活性药物〔原药〕与某种无毒性化合物相连接而形成的合物相连接而形成的前药概念、前药概念9/6/20241前药概念最早由前药概念最早由Albert于于1958年提出年提出:“前药是经生前药是经生物转化后才显示药理作用的化合物〞物转化后才显示药理作用的化合物〞但是这个定义过于广泛，既包括了一些天然存在的前但是这个定义过于广泛，既包括了一些天然存在的前药药 (例如可待因在体内转化成为吗啡发挥麻醉作用例如可待因在体内转化成为吗啡发挥麻醉作用)，，又包括了本身具有生物活性的分子经有意识结构修饰又包括了本身具有生物活性的分子经有意识结构修饰而得到的前药而得到的前药而而现代的前药概念现代的前药概念一般一般是指体外无活性或活性较小，是指体外无活性或活性较小，在体内经过酶促或非酶促作用，释放出活性分子而发在体内经过酶促或非酶促作用，释放出活性分子而发挥药效的化合物挥药效的化合物。

9/6/20242第三，一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速第三，一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度但当修饰的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度但当修饰原药的目的是为了延长作用时间，那么可设计代谢速原药的目的是为了延长作用时间，那么可设计代谢速度缓慢的前药度缓慢的前药 前药的特征一般包括三个方面：前药的特征一般包括三个方面：第一，前药应无活性或活性低于原药；第一，前药应无活性或活性低于原药；第二，原药与载体一般以共价健连接，但到体内可断第二，原药与载体一般以共价健连接，但到体内可断裂形成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或裂形成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或酶促转化过程；酶促转化过程； 、前药的特征、前药的特征9/6/20243前药与药物制剂的区别前药与药物制剂的区别: 药物制剂药物制剂主要是改变药物的物理性质，主要是改变药物的物理性质，使之更容易发挥药效，它并不改变药使之更容易发挥药效，它并不改变药物分子的化学结构物分子的化学结构而而前药前药相对母药来讲是一个具有新化相对母药来讲是一个具有新化学结构的分子学结构的分子9/6/20244前药设计原理前药设计原理是是指为改善药物分子指为改善药物分子(通常称为母药通常称为母药)在在体内传输性质方面的体内传输性质方面的缺陷缺陷，在母药分子上通过化学修，在母药分子上通过化学修饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性的前药。

的前药前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反响脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用响脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用前药设计原那么、前药设计原那么 前药设计的目的在于克服药物在体内传输性质的缺前药设计的目的在于克服药物在体内传输性质的缺陷，也就是克服药物到达作用部位的陷，也就是克服药物到达作用部位的"障碍障碍"因此，在进行前药设计之前首先要了解药物必须要克服哪些在进行前药设计之前首先要了解药物必须要克服哪些障碍，这样才能有针对性地去设计前药障碍，这样才能有针对性地去设计前药9/6/20245而药物在药代动力学相，药物在吸收、分布、代谢和而药物在药代动力学相，药物在吸收、分布、代谢和排泄过程中主要会面临如下问题排泄过程中主要会面临如下问题: (1) 药物通过胃肠道黏膜或血脑屏障等生物膜的能药物通过胃肠道黏膜或血脑屏障等生物膜的能力差，吸收不完全力差，吸收不完全; (2) 由于由于“首过效应〞，药物的生物利用度低首过效应〞，药物的生物利用度低; (3) 药物吸收和排泄太快，难以发挥长效作用药物吸收和排泄太快，难以发挥长效作用; (4) 药物因在非靶部位分布带来的刺激性或毒副作药物因在非靶部位分布带来的刺激性或毒副作用用; (5) 药物分布靶向性差。

药物分布靶向性差在药剂相，药物面临的主要在药剂相，药物面临的主要 “障碍〞有：障碍〞有：药物在制剂方面的缺陷、药物水溶性差、药物在制剂方面的缺陷、药物水溶性差、药物具有不良气味和组织刺激性等药物具有不良气味和组织刺激性等9/6/20246合理的前药设计主要分为合理的前药设计主要分为3个步骤个步骤:首先是要明确前药设计需克服的主要问题，首先是要明确前药设计需克服的主要问题，其次要确定药物产生最正确疗效所需要具有的理化其次要确定药物产生最正确疗效所需要具有的理化性质性质 最后选择合理的结构修饰方式使药物具有适宜的理化最后选择合理的结构修饰方式使药物具有适宜的理化性质并能在作用部位释放出母药性质并能在作用部位释放出母药在前药设计中还必须遵循如下原那么在前药设计中还必须遵循如下原那么: (1) 选择母药分子中最适宜的官能团进选择母药分子中最适宜的官能团进行化学修饰行化学修饰; (2) 确定机体内能使前药发挥所需的生确定机体内能使前药发挥所需的生物活性的机制和酶系统物活性的机制和酶系统; (3) 前药的合成和纯化应简易可行前药的合成和纯化应简易可行; (4) 前药在大量存放时化学性质必须稳前药在大量存放时化学性质必须稳定，并可与各种制剂辅料配伍定，并可与各种制剂辅料配伍; (5) 母药分子在体内必须能从前药得到母药分子在体内必须能从前药得到释放释放 (理想的情况是定量释放理想的情况是定量释放); (6) 必须考虑前药和与母药相连的载体必须考虑前药和与母药相连的载体基团的毒性。

前药和裂解后的载体应无生基团的毒性前药和裂解后的载体应无生物活性9/6/20247(9) 消除特殊味道及不适宜的制剂性质等多种目的消除特殊味道及不适宜的制剂性质等多种目的 、前药设计的目的和作用、前药设计的目的和作用(1) 提高药物的选择性提高药物的选择性 改变药物的物理化学性质，原药经修饰后，可以到达提高药物改变药物的物理化学性质，原药经修饰后，可以到达提高药物对靶部位作用的选择性；对靶部位作用的选择性；(2) 改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程(3) 可药物延长作用时间；可药物延长作用时间；(4) 改善药物的吸收，提高生物利用度；改善药物的吸收，提高生物利用度；(5) 降低毒副作用；降低毒副作用；(6) 提高药物的化学稳定性；提高药物的化学稳定性；(7) 可增加水溶性，可增加水溶性，(8) 改善药物的不良气味；改善药物的不良气味；9/6/20248、前药设计方法、前药设计方法 在进行前药设计时应考虑的核心问题是在进行前药设计时应考虑的核心问题是:母药能否从前药分子中释放母药能否从前药分子中释放?在什么时候和什么部位以何种速度释放在什么时候和什么部位以何种速度释放?以及释放的量以及释放的量?影响前药在体内转化为母药的因素有很多。

影响前药在体内转化为母药的因素有很多首先是母药分子与载体基团之间化学键的性质，这也首先是母药分子与载体基团之间化学键的性质，这也是前药设计需考虑的根本问题是前药设计需考虑的根本问题其次，前药在体内可通过多种化学反响转化为母药，其次，前药在体内可通过多种化学反响转化为母药，以酶催化水解反响最为常见，复原反响和氧化反响也以酶催化水解反响最为常见，复原反响和氧化反响也可以在体内激活前药可以在体内激活前药9/6/20249除了应用体内多种酶系促使前药向母药转化，生理条除了应用体内多种酶系促使前药向母药转化，生理条件下的件下的pH(pH7.4)也可以用来释放母药此时，前药也可以用来释放母药此时，前药应在生理应在生理pH下高度不稳定而释放母药，而在其他下高度不稳定而释放母药，而在其他pH时又表现出较高的稳定性，时又表现出较高的稳定性，N-曼尼希碱类前药就是一曼尼希碱类前药就是一个典型例子然而对于这些通过化学催化释放个典型例子然而对于这些通过化学催化释放 (非酶非酶促促)母药的前药来说，其固有的不稳定性可能会给制母药的前药来说，其固有的不稳定性可能会给制剂带来一定难度剂带来一定难度前药在体内转化为母药的时间可以发生在吸收前前药在体内转化为母药的时间可以发生在吸收前 (如在如在胃肠道胃肠道)、吸收时、吸收后或发生在体内药物作用的特、吸收时、吸收后或发生在体内药物作用的特定靶部位，这需要根据不同前药的用途而定。

至于前药定靶部位，这需要根据不同前药的用途而定至于前药需要以何种速度释放出母药，这也要取决于前药设计的需要以何种速度释放出母药，这也要取决于前药设计的目的是要求发挥短效作用还是长效作用由于前药本身目的是要求发挥短效作用还是长效作用由于前药本身是无活性的化合物，这就需要前药在机体内有尽可能多是无活性的化合物，这就需要前药在机体内有尽可能多的转化9/6/202410醇类醇类羟基是容易代谢的基团，药物设计中常常把羟基羟基是容易代谢的基团，药物设计中常常把羟基酸化，可采取形成酯、缩醛或缩酮、醚等的形式，以酸化，可采取形成酯、缩醛或缩酮、醚等的形式，以延长药物的半衰期，改变药物的溶解度及生物利用度延长药物的半衰期，改变药物的溶解度及生物利用度等方面的性质等方面的性质制备前药的方法有多种：制备前药的方法有多种：羧基药物常需要进行化学结构修饰以改善性质，羧酸羧基药物常需要进行化学结构修饰以改善性质，羧酸类宜形成酯、酰胺，如布洛芬〔类宜形成酯、酰胺，如布洛芬〔IbuprofenIbuprofen〕对胃肠道〕对胃肠道有刺激性，与吡啶成甲酯后，刺激性大为改善有刺激性，与吡啶成甲酯后，刺激性大为改善胺类可采用形成酸胺、亚胺、偶氮、氯甲基化等形式；胺类可采用形成酸胺、亚胺、偶氮、氯甲基化等形式；羰基类那么可通过羰基类那么可通过Schiff’SSchiff’S碱、肟、缩醛或缩配等的碱、肟、缩醛或缩配等的形成来制备前药。

形成来制备前药 9/6/202411前药设计的主要方法如下：前药设计的主要方法如下：9/6/202412前药的分类前药的分类:5.2 载体前药载体前药(carrier-linked prodrugs) 5.3生物前体药物生物前体药物(bioprecursors prodrugs) 5.4 协同前药协同前药或称或称孪药孪药(twin drugs)小分子载体前药小分子载体前药5.2.2 双前药双前药(double prodrug)或前或前—前药前药(pro-prodrug)5.2.3 糖类前药糖类前药5.2.1.1 酯类前药酯类前药 5.2.1.2 酰胺类前药酰胺类前药 5.2.1.3 胺和季铵型前药胺和季铵型前药 5.2.1.4 缩酮前药缩酮前药 5.2.1.5 曼尼希碱前药曼尼希碱前药 羟基类药物的双前药羟基类药物的双前药 羧基药物的双前药羧基药物的双前药 磷酸基药物的双前药磷酸基药物的双前药 胺类药物的双前药胺类药物的双前药 杂环－杂环－NH－的药物双前药－的药物双前药 磺酰氨基药物的双前药磺酰氨基药物的双前药其他类双前药其他类双前药 5.2.3.1 单糖类前药单糖类前药 5.2.3.2 双糖类前药双糖类前药5.2.3.3 多多(寡寡)糖类前药糖类前药 环糊精类前药环糊精类前药 聚糖类前药聚糖类前药9/6/202413 载体前药是将活性分子与运转局部暂时连接，载体前药是将活性分子与运转局部暂时连接，转运局部常具有亲脂性，在适当的时候通过简转运局部常具有亲脂性，在适当的时候通过简单的水解反响将运转局部与原药分开。

这样的单的水解反响将运转局部与原药分开这样的前药没有活性或只有较低的活性．运转局部应前药没有活性或只有较低的活性．运转局部应该无毒，并能够保证有效的动力学释放活性分该无毒，并能够保证有效的动力学释放活性分子 9/6/2024145.2.1.1 酯类前药酯类前药(1)羧酸酯前药羧酸酯前药(2)甘油酯前药甘油酯前药(3)氨基酸酯前药氨基酸酯前药(4)磷酸酯前药磷酸酯前药(5)磺酸酯前药磺酸酯前药9/6/202415含有羟基或羧基的药物常被转化为酯类前药，然后在体内经酷含有羟基或羧基的药物常被转化为酯类前药，然后在体内经酷酶水解释放母药由于酯酶在血液、肝脏和其他器官或组织中酶水解释放母药由于酯酶在血液、肝脏和其他器官或组织中有着广泛的分布，酯类前药的应用最为广泛有着广泛的分布，酯类前药的应用最为广泛此外，对药物进行不同的成酯修饰，将会使分子具有适宜的脂此外，对药物进行不同的成酯修饰，将会使分子具有适宜的脂水分配系数和体内分解性酯类前药在体内的水解速率同时取水分配系数和体内分解性酯类前药在体内的水解速率同时取决于酰基局部和醇局部取代基的电性效应和立体效应值得注决于酰基局部和醇局部取代基的电性效应和立体效应。

值得注意的是，酯类前药的化学水解性和体内酶促水解性的规律并不意的是，酯类前药的化学水解性和体内酶促水解性的规律并不一致因此要预测酯类前药的水解速率，最好在有血浆或组织一致因此要预测酯类前药的水解速率，最好在有血浆或组织匀浆存在下进行体外酶水解速率测定此外，前药在不同种属匀浆存在下进行体外酶水解速率测定此外，前药在不同种属生物体内的水解速率存在差异例如，酯类前药在大鼠体内的生物体内的水解速率存在差异例如，酯类前药在大鼠体内的水解速率要高于人体内的水解速率，而在狗体内的水解速率要水解速率要高于人体内的水解速率，而在狗体内的水解速率要低于人因此在评价酯类前药的有效性时应注意上述问题因此在评价酯类前药的有效性时应注意上述问题9/6/2024169/6/202417(1)羧酸酯前药羧酸酯前药 醇、烯醇和酚羟基类药物经酰化合成羧酸酯前药：醇、烯醇和酚羟基类药物经酰化合成羧酸酯前药： 羧羧酸基酸基类药类药物物经经醇醇酯酯化得化得羧羧酸酸酯酯前前药药：：9/6/202418戊昔洛韦戊昔洛韦生物利用度比生物利用度比阿昔洛韦阿昔洛韦高高3～～5倍倍, 现已成功取现已成功取代代阿昔洛韦阿昔洛韦成为成为治疗治疗带状疱疹带状疱疹和和生殖疱疹生殖疱疹的一线药物的一线药物 9/6/202419 依那普利酸由于存在两个依那普利酸由于存在两个羧羧基，极性太大影响口服．依那昔利基，极性太大影响口服．依那昔利酸酸经单酯经单酯化反响生成化反响生成单单乙乙酯酯前前药药依那普利依那普利(1984年上市年上市)，增加了，增加了其脂溶性。

依那普利在体内代其脂溶性依那普利在体内代谢谢水解，游离出水解，游离出羧羧酸基，可以酸基，可以选选择择性与活性中心性与活性中心亲亲和，和，为为一很一很强强的血管的血管紧张紧张素素转转化化酶酶(ACE)抑制抑制剂剂9/6/202420 (2)甘油酯前药甘油酯前药羧羧酸基酸基类药类药物物经经甘油二甘油二酯酯酯酯化得甘油化得甘油酯酯前前药药，，9/6/202421口服抗淋巴瘤口服抗淋巴瘤药药物苯丁酸氮芥物苯丁酸氮芥经经甘油二酪甘油二酪酯酯化成棕化成棕榈榈酸甘油酸甘油酯酯前前药药(有利于靶向有利于靶向传输传输)，以播散的淋巴白血病小鼠，以播散的淋巴白血病小鼠为为模型，模型，口服前口服前药药小鼠的存活小鼠的存活时间时间延延长长．．药药代代动动力学研究力学研究说说明，前明，前药药的的淋巴淋巴转转运运为给药剂为给药剂量的量的26％，而母％，而母药仅为药仅为3.4％ 甘油甘油酯酯前前药药有利于减有利于减羟羟口服抗炎口服抗炎药对药对胃胃肠肠道的刺激道的刺激这这个方个方法已用于阿司匹林、法已用于阿司匹林、吲哚吲哚美辛和美辛和萘萘普生等普生等药药物它们们的口服活的口服活性曲性曲线说线说明，明，这这些前些前药药有生物活性，有生物活性，对对胃的刺激胃的刺激显显著减著减羟羟。

9/6/202422氨基氨基类药类药物物经经碳酸衍生物碳酸衍生物酰酰化制成氨基酸化制成氨基酸酯酯前前药药(3)氨基酸酯前药氨基酸酯前药9/6/202423 醇、醇、烯烯醇和酚醇和酚羟羟基基类药类药物物经经磷磷酰酰化得磷酸化得磷酸酯酯前前药药：：(4)磷酸酯前药磷酸酯前药9/6/202424 抗原虫抗原虫药药甲硝甲硝唑对螨唑对螨虫有很好的虫有很好的杀灭杀灭作用，是作用，是药药用化装品肤用化装品肤螨螨灵的主要成分，但它在水中溶解度小，往往在灵的主要成分，但它在水中溶解度小，往往在药药中析出，有中析出，有沙粒感，制成磷酸沙粒感，制成磷酸酯钠盐酯钠盐，在水中溶解度就大大提高了在水中溶解度就大大提高了9/6/202425醇、醇、烯烯醇和酚醇和酚羟羟基基类药类药物物经经磺磺酰酰化得磺酸化得磺酸酯酯前前药药：：N-特丁基去甲特丁基去甲肾肾上腺素上腺素经对经对甲苯磺甲苯磺酰酰化得到磷酸化得到磷酸酯酯前前药药双甲双甲苯喘定双甲苯苯喘定双甲苯对对狗狗产产生比母体生比母体药药物持物持续长续长久的支气管久的支气管扩张扩张活活性，而且性，而且该药该药是是优优先分布在肺部先分布在肺部组织组织而不是血而不是血浆浆或心或心脏脏．．产产生生支气管支气管扩张扩张作用后，作用后，该该前前药药的生物的生物转转化也不伴有化也不伴有对对心心脏脏和血管和血管作用。

作用5)磺酸酯前药磺酸酯前药9/6/202426羧羧酸基酸基类药类药物物经酰经酰胺化得胺化得酰酰胺前胺前药药维生素类药物乳清酸水溶性小，制成它的前药维生素类药物乳清酸水溶性小，制成它的前药N,N-二甲基乳二甲基乳清酰胺，大大提高了水溶清酰胺，大大提高了水溶N，，N—二甲基乳清酰胺前药在体内二甲基乳清酰胺前药在体内转变为活性药物乳清酸转变为活性药物乳清酸 9/6/202427胺胺类药类药物物经酰经酰化得化得酰酰胺前胺前药药：：多巴胺多巴胺(Dopamine)具有兴奋具有兴奋 -受体受体的作用，也具有一定兴奋的作用，也具有一定兴奋 -受体受体的作用，是一较好的抗休克药．但只能静脉滴注给药多巴的作用，是一较好的抗休克药．但只能静脉滴注给药多巴胺的氨基经酰化得到的胺的氨基经酰化得到的N-丙氨酰多巴胺，可供丙氨酰多巴胺，可供 口服，作用时间口服，作用时间延长延长 9/6/202428磺胺磺胺类药类药物物经酰经酰化得磺化得磺酰酰胺前胺前药药：：磺胺二甲异噁唑磺胺二甲异噁唑(Sulfanamide)是降糖和利尿的药物，味道极是降糖和利尿的药物，味道极苦，为了消除它的苦味；可在苦，为了消除它的苦味；可在N1上引入乙酰基铡成前药，上引入乙酰基铡成前药，N1-乙酰磺胺二甲异噁唑在肠道中转化为母体药物而发挥作用，且乙酰磺胺二甲异噁唑在肠道中转化为母体药物而发挥作用，且作用持久，适用于液体口服制剂的配制作用持久，适用于液体口服制剂的配制 9/6/202429(1)胺胺类类前前药药:含一含一NH一氮杂环类药物经烷基化得胺前药一氮杂环类药物经烷基化得胺前药 9/6/202430制成前药呋喃氟尿嘧啶制成前药呋喃氟尿嘧啶(喃氟啶喃氟啶)后，可以口服给药，后，可以口服给药，t1/2到达到达5h，而且毒性仅为母药的，而且毒性仅为母药的1/4～～1/7。

5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(Fluorouracil)是一种常用的抗癌药，它对是一种常用的抗癌药，它对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌等也有肠癌、胃癌和乳腺癌等也有很好的疗效，是治疗实体肿很好的疗效，是治疗实体肿瘤的首选药物．但它口服吸瘤的首选药物．但它口服吸收效果极差，主要应用注射收效果极差，主要应用注射给药，给药，t1/2为为20min，且毒，且毒性反响大性反响大9/6/202431(2)季季铵铵型前型前药药 氮杂环类药物经烷基化得季铵前药氮杂环类药物经烷基化得季铵前药 匹罗卡品匹罗卡品(Pilocarpine)在眼内迅速代在眼内迅速代泄，其缩瞳作用维持时间很短匹罗泄，其缩瞳作用维持时间很短匹罗卡品经十六酰氧甲基化制成十六酰氧卡品经十六酰氧甲基化制成十六酰氧甲基匹罗卡品该季铵前药含有一个甲基匹罗卡品该季铵前药含有一个亲脂性侧链，对家兔实验证明能迅速亲脂性侧链，对家兔实验证明能迅速被吸收，仅为匹罗卡品被吸收，仅为匹罗卡品1/10的剂量，的剂量，且会产生更持久的作用十六酰氧甲且会产生更持久的作用十六酰氧甲基匹罗卡品水解释放出匹罗卡品而发基匹罗卡品水解释放出匹罗卡品而发挥药效。

挥药效 9/6/2024329/6/202433酮类药酮类药物物经缩酮经缩酮化得化得缩酮缩酮前前药药：： 前列腺素前列腺素E2(Prostaglandin E2)的化学性质不稳定，将其的化学性质不稳定，将其C9的的羰基制成缩酮类前药，使其稳定性增加，可以口服，到体内代羰基制成缩酮类前药，使其稳定性增加，可以口服，到体内代谢释放出前列腺素谢释放出前列腺素E2 9/6/202434 许许多多酰酰胺、胺、亚亚胺、内胺、内酰酰胺及其他酸性胺及其他酸性类类似物与适似物与适当的当的醛醛、胺反响，得到相、胺反响，得到相应应的曼尼希的曼尼希 碱，可碱，可获获得理化得理化性性质较质较好的前好的前药药如抗癫痫药酰胺咪嗪，水中几乎不溶，只能口如抗癫痫药酰胺咪嗪，水中几乎不溶，只能口服给药．将其与甲醛和二乙胺、二丙胺、哌啶服给药．将其与甲醛和二乙胺、二丙胺、哌啶反响形成不同的曼尼希碱，再制成盐酸盐，水反响形成不同的曼尼希碱，再制成盐酸盐，水溶性比母药大溶性比母药大10倍，血浆浓度比酰胺咪嗪高，倍，血浆浓度比酰胺咪嗪高，显效迅速疗效好显效迅速疗效好 9/6/202435为了克服前药的上述缺点，改善前药的性质，目前看来较有前途的方法是采为了克服前药的上述缺点，改善前药的性质，目前看来较有前途的方法是采用串联潜伏化用串联潜伏化(cascade latentiation)方法，即设计方法，即设计双前药双前药(double prodrug)或或前前—前药前药(pro-prodrug)。

如：如：前药前药(prodrug)分于设计已成为药物分子设计领域中重要的有分于设计已成为药物分子设计领域中重要的有效手段之一效手段之一, 最近前药研究也取得许多进展．最近前药研究也取得许多进展．但是，这样的前药常常存在一些问题：但是，这样的前药常常存在一些问题：如如 根据特异性靶位裂解机制根据特异性靶位裂解机制(如酶活性如酶活性)设计的前药，往往因达不到靶位组织而失效；设计的前药，往往因达不到靶位组织而失效； 为改善水溶性而设计的注射用前药，会因其不稳定在溶液中易分解而不能应用等为改善水溶性而设计的注射用前药，会因其不稳定在溶液中易分解而不能应用等将在特异性部位裂解的前药，进一步潜伏化，改善其传运性能，制成将在特异性部位裂解的前药，进一步潜伏化，改善其传运性能，制成在体内具有良好传运性质，能有效地到达作用靶位的前药的前药在体内具有良好传运性质，能有效地到达作用靶位的前药的前药再如，采用串联潜伏化，使前药具有较理想的性质，即同时具有再如，采用串联潜伏化，使前药具有较理想的性质，即同时具有体外的足够稳定性和体内再生母体药物的高度敏感性体外的足够稳定性和体内再生母体药物的高度敏感性9/6/202436一般的思路：一般的思路：使体外足够稳定的双前药在体内先经酶解成前药，然后使体外足够稳定的双前药在体内先经酶解成前药，然后经酶或非酶分解迅速释放出母体药物，从而发挥药效。

经酶或非酶分解迅速释放出母体药物，从而发挥药效一般将羟基酰化以改善其理化性质和降低毒副作用，一般将羟基酰化以改善其理化性质和降低毒副作用，这是常用的前药形式，关键是选择适宜的酰基或烷基这是常用的前药形式，关键是选择适宜的酰基或烷基以符合含羟基的药物的要求以符合含羟基的药物的要求 9/6/202437(1)双酯双前药双酯双前药 特布他林特布他林(Terbutaline)制成双酯双前药制成双酯双前药D2438，以增加特布他林的吸收和，以增加特布他林的吸收和降低降低“首关效应〞由于首关效应〞由于D2438中特戊酰氧酯基对酶解非常敏感，在人血浆中特戊酰氧酯基对酶解非常敏感，在人血浆中的半衰期小于中的半衰期小于5min，而双对羟基苯甲酸酯的半衰期为，而双对羟基苯甲酸酯的半衰期为1h双前药D2438中特戊酰氧酯先被水解，生成双对羟基苯甲酸酯，这样活性母体药物在首关中特戊酰氧酯先被水解，生成双对羟基苯甲酸酯，这样活性母体药物在首关时被保护，双对羟基苯甲酸酯再被水解成母药特布他林时被保护，双对羟基苯甲酸酯再被水解成母药特布他林 含酚羟基的药物由于含酚羟基的药物由于“首关效应〞，口服时一般疗效差，曾制成相应的酯以首关效应〞，口服时一般疗效差，曾制成相应的酯以克服克服“首关效应〞，但效果不理想，因为这类酯在黏膜细胞中易被分解。

在首关效应〞，但效果不理想，因为这类酯在黏膜细胞中易被分解在此，串联潜伏化是可考虑的方法此，串联潜伏化是可考虑的方法9/6/202438(2)缩醛双前药缩醛双前药 烯醇、酚羟基类药物与烷氧羰氧烷基碘反响制成缩醛双前药：烯醇、酚羟基类药物与烷氧羰氧烷基碘反响制成缩醛双前药： 除了吡罗昔康的酯前药和氨基酸酯前药，毗罗昔康也可制成碳酸酯缩醛前药除了吡罗昔康的酯前药和氨基酸酯前药，毗罗昔康也可制成碳酸酯缩醛前药 安吡昔康安吡昔康(1995年上市年上市)该碳酸乙酯口服后易水解生成半缩醛，后者不稳该碳酸乙酯口服后易水解生成半缩醛，后者不稳 定在体内易转化成毗罗昔康产生作用，安吡昔康胃肠道副作用低定在体内易转化成毗罗昔康产生作用，安吡昔康胃肠道副作用低 9/6/202439(3)氨基磷酸酯双前药氨基磷酸酯双前药 醇类药物经氨基磷酰化制成氨基磷酸酯双前药：醇类药物经氨基磷酰化制成氨基磷酸酯双前药： 核苷氨基磷酸酯前药是抗病毒和抗肿瘤棱苷类药物研究的一个核苷氨基磷酸酯前药是抗病毒和抗肿瘤棱苷类药物研究的一个热点核苷氨基磷酸酯的优点在于它在细胞外分解慢，甚至不热点核苷氨基磷酸酯的优点在于它在细胞外分解慢，甚至不分解，而一旦进入细胞内即能不断地释放核苷单磷酸。

分解，而一旦进入细胞内即能不断地释放核苷单磷酸此外核苷磷酸酯可以改善其对细胞膜的通透性，降低药物毒副此外核苷磷酸酯可以改善其对细胞膜的通透性，降低药物毒副作用，延长药物半衰期，该类药物由于改善了细胞内释放水平作用，延长药物半衰期，该类药物由于改善了细胞内释放水平而增加了其抗肿瘤活性而增加了其抗肿瘤活性9/6/202440FdU和和Ara-C芳香氨基酸磷酸二酯前药的抗肿瘤研究说明，芳香氨基酸磷酸二酯前药的抗肿瘤研究说明，P－－N键在键在内源性氨基磷酸酯酶催化下水解，随后发生了内源性氨基磷酸酯酶催化下水解，随后发生了P－－O键的断裂键的断裂9/6/202441含羧基药物常以其酯衍生物作为它们的双前药形式，含羧基药物常以其酯衍生物作为它们的双前药形式，采用适当的酯可制成需要的双前药采用适当的酯可制成需要的双前药 (1)缩醛碳酸酯双前药缩醛碳酸酯双前药 羧基类药物经烷氧羰氧烷基碘反响制得缩醛碳酸酯双前药：羧基类药物经烷氧羰氧烷基碘反响制得缩醛碳酸酯双前药： 9/6/202442坎特沙坦坎特沙坦(Candesartan)是血管紧张素受体是血管紧张素受体ⅡⅡ拮抗剂，用于治疗拮抗剂，用于治疗高血压。

其分子中含有效基和四氮唑基两个酸性基团，吸收性较高血压其分子中含有效基和四氮唑基两个酸性基团，吸收性较差将羧基制成缩醛得前药差将羧基制成缩醛得前药Candesartan Cilexetil，提高了生，提高了生物利用度物利用度Candesartan Cilexetil中碳酸酯首先代谢水解生成中碳酸酯首先代谢水解生成半缩醛，后者不稳定，迅速释放坎特抄坦半缩醛，后者不稳定，迅速释放坎特抄坦 9/6/202443(2)缩醛羧酸酯双前药缩醛羧酸酯双前药 羧基类药物经酰氧化烷基碘作用制得缩醛羧酸酯双前药羧基类药物经酰氧化烷基碘作用制得缩醛羧酸酯双前药 为了增强为了增强萘啶酸萘啶酸经人体皮肤的吸收和传运，将其制成缩醛羧酸酯双前药，经人体皮肤的吸收和传运，将其制成缩醛羧酸酯双前药，可用于可用于治疗牛皮癣治疗牛皮癣缩醛前药中的羧酸酯首先酶解形成不稳定的半缩醛，然缩醛前药中的羧酸酯首先酶解形成不稳定的半缩醛，然后迅速水解成萘啶酸后迅速水解成萘啶酸9/6/202444头孢菌素缩醛羧酸酯双前药口服能被很好地吸收，分子中的甘头孢菌素缩醛羧酸酯双前药口服能被很好地吸收，分子中的甘氨酸的苯酯局部，在中性水溶液中是很不稳定的，可以认为此氨酸的苯酯局部，在中性水溶液中是很不稳定的，可以认为此前药在胃肠道吸收或吸收之前，这局部就开始裂解，接着进一前药在胃肠道吸收或吸收之前，这局部就开始裂解，接着进一步分解成母体药物而发挥药效步分解成母体药物而发挥药效 9/6/202445(3) (5-甲基甲基-2-羰基羰基-1,3-二噁戊环二噁戊环-4-基基)甲基酯双前药甲基酯双前药 羧基类药物与羧基类药物与5-甲基甲基-2-羰基羰基-1,3-二噁戊环二噁戊环-4-甲醇作用制得甲醇作用制得(5-甲基甲基-2-羰基羰基-1,3-二噁戊环二噁戊环-4-基基)甲基酯双前药甲基酯双前药 :9/6/2024469/6/202447福辛普利拉福辛普利拉是一种血管紧张素转化酶抑制剂，福辛普利拉分子是一种血管紧张素转化酶抑制剂，福辛普利拉分子中含有羧基和磷酸基两个酸性基团，吸收性较差，口服活性很中含有羧基和磷酸基两个酸性基团，吸收性较差，口服活性很低，生物利用度小于低，生物利用度小于5％。

％将将磷酸基磷酸基 制成缩醛得前药福辛普利制成缩醛得前药福辛普利(1991年上市年上市)，使药物具亲，使药物具亲脂性，易口服吸收，口服生物利用度脂性，易口服吸收，口服生物利用度 为为32％～％～36％，这个缩醛％，这个缩醛前药在胃的黏膜和肝脏中转变为二元酸活性代谢物福辛普利拉前药在胃的黏膜和肝脏中转变为二元酸活性代谢物福辛普利拉 9/6/202448胺类药物制成胺类药物制成氨基甲酸酯衍生物氨基甲酸酯衍生物是氨基类药物的前药，但氨是氨基类药物的前药，但氨基甲酸酯体内酶解一般存在障碍，使应用受限制在氨基甲基甲酸酯体内酶解一般存在障碍，使应用受限制在氨基甲酸酯结构中引入易被酶水解的酯基，解决了这个问题氨基酸酯结构中引入易被酶水解的酯基，解决了这个问题氨基类药物的双前药主要有以下几种，这里仅列举最有代表性的类药物的双前药主要有以下几种，这里仅列举最有代表性的双前药介绍双前药介绍 (1)缩醛羧酸酯双前药缩醛羧酸酯双前药 9/6/202449(2) 2-酰氧甲基苯甲酰胺双前药酰氧甲基苯甲酰胺双前药胺类药物经以下酰基化反响制得胺类药物经以下酰基化反响制得2—酰氧甲基苯甲酰胺双前药：酰氧甲基苯甲酰胺双前药： 9/6/202450(3) 水杨酰胺水杨酰胺N-Mannich碱双前药碱双前药 (4) N-(5-叔丁基叔丁基2-羰基羰基-1,3-二噁戊环二噁戊环-4-基基)甲基衍生物双前药甲基衍生物双前药9/6/202451将含氮杂环类药物进行酰氧甲基化是该类型药物常用的双前药形式将含氮杂环类药物进行酰氧甲基化是该类型药物常用的双前药形式 含氮杂环类药物经下述烷基化制成氮杂环甲墓磷酸双前药：含氮杂环类药物经下述烷基化制成氮杂环甲墓磷酸双前药：9/6/202452含磺酰氨基药物的双前药，那么是水解和含磺酰氨基药物的双前药，那么是水解和N-去甲基两步酶促反响的组合去甲基两步酶促反响的组合 9/6/202453三唑仑是临床上使用的强效镇静催眠药，它的开环性前体氨甲三唑仑是临床上使用的强效镇静催眠药，它的开环性前体氨甲基三唑基二苯醌可转变为活性三唑仑，但在制备时可自动生成基三唑基二苯醌可转变为活性三唑仑，但在制备时可自动生成原药而失去前药的性质。

因此必须采用保护基保护氨基，运用原药而失去前药的性质因此必须采用保护基保护氨基，运用双前药原理制成甘氨酰氨基甲基三唑基二苯酮双前药原理制成甘氨酰氨基甲基三唑基二苯酮(简称三唑基苯酮简称三唑基苯酮)双前药三唑基二苯酮是水溶性的，可以制成注射剂，双前药三唑基二苯酮是水溶性的，可以制成注射剂，在体内经酶水解和环合反响形成三唑仑在体内经酶水解和环合反响形成三唑仑 9/6/202454 糖类化合物具有水溶性好、细胞外表结合受体多糖类化合物具有水溶性好、细胞外表结合受体多的特点，因此，可用于前药的结构修饰的特点，因此，可用于前药的结构修饰 将糖将糖(D-葡萄糖，葡萄糖，D-甘露糖甘露糖或乙基甘露吡哺糖苷或乙基甘露吡哺糖苷)分别引入分别引入 AZT，发现这些磷酸二酯或磷酸三酯，发现这些磷酸二酯或磷酸三酯衍生物口服后在脑中产生高浓度的衍生物口服后在脑中产生高浓度的AZT 5‘-磷酸磷酸酯，而酯，而AZT给药后在中枢神经系统给药后在中枢神经系统(CNS)中检澜中检澜不到不到AZT 5’-磷酸酯绝大多数糖苷能够抵御胃磷酸酯绝大多数糖苷能够抵御胃酸和消化酶的水解，并能通过上肠道到达下肠酸和消化酶的水解，并能通过上肠道到达下肠道。

在此过程中，糖苷不被吸收下肠道存在道在此过程中，糖苷不被吸收下肠道存在数百种细菌，数以千亿计的厌氧苗糖苷被下数百种细菌，数以千亿计的厌氧苗糖苷被下肠道厌氧苗的肠道厌氧苗的 -糖苷酶糖苷酶水解成配基，后者被缓水解成配基，后者被缓慢吸收，持续呈现药理作用慢吸收，持续呈现药理作用 AZT为抗逆病毒药物为抗逆病毒药物美国美国FDA批准的第一个批准的第一个用于艾滋病治疗的药物用于艾滋病治疗的药物9/6/202455 糖苷是天然的前药糖苷是天然的前药糖苷前药分子体积通常较大，比游离糖苷前药分子体积通常较大，比游离药更具亲水性，这一特点使其减少穿药更具亲水性，这一特点使其减少穿过生物膜的量，如果它在消化道上部过生物膜的量，如果它在消化道上部不被消化酶裂解，那么不易被吸收而不被消化酶裂解，那么不易被吸收而直接转运到结肠，被微生物的糖苷酶直接转运到结肠，被微生物的糖苷酶水解，从而导致亲脂性游离药在结肠水解，从而导致亲脂性游离药在结肠释放，在结肠部位发挥作用，释放，在结肠部位发挥作用，这是糖苷前药结肠定位的原理．这是糖苷前药结肠定位的原理． 9/6/202456该前药能够把地塞米松选择性地传递到结肠不仅是因为它在上该前药能够把地塞米松选择性地传递到结肠不仅是因为它在上消化道内吸收缓慢，而且它在胃和小肠还具有化学及酶稳定性。

消化道内吸收缓慢，而且它在胃和小肠还具有化学及酶稳定性动物体外水解实验说明，其在大鼠空肠、胃内容物中水解缓慢，动物体外水解实验说明，其在大鼠空肠、胃内容物中水解缓慢，回肠内容物中水解较慢，大肠内容物中迅速水解，而在豚鼠内回肠内容物中水解较慢，大肠内容物中迅速水解，而在豚鼠内容物中其水解速率也是以盲肠、结肠为最快，体内药动学实验容物中其水解速率也是以盲肠、结肠为最快，体内药动学实验说明，该药确能把地塞米松转运到大肠说明，该药确能把地塞米松转运到大肠 9/6/202457羟基苯胺氮芥葡萄糖醛酸前药可以选择性水解，除去与羟基苯羟基苯胺氮芥葡萄糖醛酸前药可以选择性水解，除去与羟基苯胺氮芥缀合的葡萄糖醛酸，而发挥抗肿瘤作用羟基苯胺氮芥胺氮芥缀合的葡萄糖醛酸，而发挥抗肿瘤作用羟基苯胺氮芥葡萄糖醛酸苷为离子型，不进入细胞中，可被正常组织很快排葡萄糖醛酸苷为离子型，不进入细胞中，可被正常组织很快排泄掉，因而它没有毒，通过抗体导向酶方法，提高肿瘤组织的泄掉，因而它没有毒，通过抗体导向酶方法，提高肿瘤组织的 -葡萄糖醛酸的水平，可以特异性水解释放出羟基苯胺氮芥而葡萄糖醛酸的水平，可以特异性水解释放出羟基苯胺氮芥而发挥作用．发挥作用．糖苷酸糖苷酸前药是继糖苷前药后又一种新型低分子前药，主要为葡前药是继糖苷前药后又一种新型低分子前药，主要为葡萄糖苷酸前药，此类药在上消化道相对稳定，而在结肠和盲肠萄糖苷酸前药，此类药在上消化道相对稳定，而在结肠和盲肠中易被肠微生物的葡萄糖苷酸酶水解。

中易被肠微生物的葡萄糖苷酸酶水解 9/6/2024589/6/202459甘草酸为天然的前药，被真杆菌活化，产生抗炎作用甘草酸为天然的前药，被真杆菌活化，产生抗炎作用9/6/202460环糊精环糊精(Cyclodextrin，简称，简称CD)结构中含有丰富的羟结构中含有丰富的羟基，易进行化学修饰通常将环糊精与药物基，易进行化学修饰通常将环糊精与药物非共价结非共价结合合成成包合物包合物广泛用于改善药物的溶解度、稳定性、生广泛用于改善药物的溶解度、稳定性、生物利用度等，在释药系统中作为定位释放的载体，环物利用度等，在释药系统中作为定位释放的载体，环糊精用于化学物质递释系统，脑、结肠等靶向释药系糊精用于化学物质递释系统，脑、结肠等靶向释药系统环糊精与药物共价结合的前药在胃和小肠中由于缺乏环糊精与药物共价结合的前药在胃和小肠中由于缺乏相应的酶不能降解，而结肠中的糖苷酶可特异性地将相应的酶不能降解，而结肠中的糖苷酶可特异性地将其降解成小分子糖，作为碳水化合物参与机体代谢，其降解成小分子糖，作为碳水化合物参与机体代谢，生物相容性好，平安无蓄积环糊精类前药在结肠靶生物相容性好，平安无蓄积环糊精类前药在结肠靶向释药系统中颇具应用潜力向释药系统中颇具应用潜力9/6/202461 (1)泼尼松龙环糊精前药泼尼松龙环糊精前药 泼尼松龙临床用于治疗肠炎，口服后药物在胃肠道上端吸收进入体循泼尼松龙临床用于治疗肠炎，口服后药物在胃肠道上端吸收进入体循环，引起诸多不良发应。

可采用制成前药等方法减轻副作用泼尼松环，引起诸多不良发应可采用制成前药等方法减轻副作用泼尼松龙通过琥珀酸桥梁与环糊精以共价键形式连接制成酯类前药，该酯前龙通过琥珀酸桥梁与环糊精以共价键形式连接制成酯类前药，该酯前药对大鼠结肠炎的抗炎效果好，大鼠口服后前药在胃和小肠无明显降药对大鼠结肠炎的抗炎效果好，大鼠口服后前药在胃和小肠无明显降解，仅在结肠降解，缓慢释放泼尼松龙，保持了结肠内较低而持久的解，仅在结肠降解，缓慢释放泼尼松龙，保持了结肠内较低而持久的药物浓度，仅有少量泼尼松龙进入体循环，血浆浓度水平很低，副作药物浓度，仅有少量泼尼松龙进入体循环，血浆浓度水平很低，副作用大大降低，这些研究对设计皮质激素类前药很有意义用大大降低，这些研究对设计皮质激素类前药很有意义9/6/202462(2)酮洛芬环糊精前药酮洛芬环糊精前药酮洛芬与环糊精发生酯化反响生成环糊精酯型前药，酮洛芬与环糊精发生酯化反响生成环糊精酯型前药，该前药在大鼠盲肠内容物中释放酮洛芬，口服后该前药在大鼠盲肠内容物中释放酮洛芬，口服后3h血中出现酮洛芬，血中出现酮洛芬，7h浓度达峰值浓度达峰值9/6/202463新合成的葡聚糖前药可以口服给药，能促进结肠炎大鼠新合成的葡聚糖前药可以口服给药，能促进结肠炎大鼠的黏膜修复，而且不导致肾上腺抑制。

的黏膜修复，而且不导致肾上腺抑制 大鼠的体内药动学实验说明，葡聚糖前药与游离药相比，结肠大鼠的体内药动学实验说明，葡聚糖前药与游离药相比，结肠局部组织局部组织 药物浓度较高而血药浓度较低，且前药也可通过皮下药物浓度较高而血药浓度较低，且前药也可通过皮下注射将药传递到大肠注射将药传递到大肠 (1)葡聚糖前药葡聚糖前药 9/6/202464 (2)壳聚糖前药壳聚糖前药 壳聚糖壳聚糖可选择性地与肿瘤细胞聚集、抑制肿瘤细胞的生长它可选择性地与肿瘤细胞聚集、抑制肿瘤细胞的生长它作为良好的载体、与小分子药物结合后，于体内表现出药物靶作为良好的载体、与小分子药物结合后，于体内表现出药物靶向性、缓释长效及降低小分子药物毒副作用等特点向性、缓释长效及降低小分子药物毒副作用等特点5-氟尿嘧氟尿嘧啶啶壳聚糖壳聚糖前药可明显降低前药可明显降低5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶的毒副作用，并显示更强的毒副作用，并显示更强的抗癌活性的抗癌活性 9/6/202465与前面说的载体前药不同，生物前体前药不具有活性与前面说的载体前药不同，生物前体前药不具有活性分子与运转局部这两个局部，因而也没有这两局部的分子与运转局部这两个局部，因而也没有这两局部的暂时连接，它是活性分子本身的修饰，这种修饰产生暂时连接，它是活性分子本身的修饰，这种修饰产生一种新的化合物，它是代谢酶的底物，代谢物就是预一种新的化合物，它是代谢酶的底物，代谢物就是预期的活性分子。

活性代谢物的设计可以按预期的方式期的活性分子活性代谢物的设计可以按预期的方式进行，与有机化学中逆向合成推理相似，人们可以在进行，与有机化学中逆向合成推理相似，人们可以在前药设计中采取逆向代谢推理的方法这种推理可用前药设计中采取逆向代谢推理的方法这种推理可用于设计前药的特定基团，所得到的这种前药称作生物于设计前药的特定基团，所得到的这种前药称作生物前体前药前体前药 9/6/202466E-3174是血管紧张素受体是血管紧张素受体ⅡⅡ拮抗剂E-3174分子中含分子中含有羧基和四氮唑基两个酸性基团，吸收性较差将羧有羧基和四氮唑基两个酸性基团，吸收性较差将羧基复原成羟基醇前药氯沙坦基复原成羟基醇前药氯沙坦(1994年上市年上市)，氯沙坦经，氯沙坦经肝脏代谢氧化为活性产物肝脏代谢氧化为活性产物E-31745.3.1 醇类前体前药醇类前体前药9/6/2024675.3.2 醛类前体前药醛类前体前药 含羧基药物制成醛基前药，可增加母药的脂溶含羧基药物制成醛基前药，可增加母药的脂溶性，显著提高口服吸收效果，增加血药浓度性，显著提高口服吸收效果，增加血药浓度 9/6/202468如氟哌酸，为广谱抗菌药，作用强但口服吸收不完全，只有给如氟哌酸，为广谱抗菌药，作用强但口服吸收不完全，只有给药剂量的药剂量的35％～％～40％，其原因为分子中羧基与哌嗪环上的氮原％，其原因为分子中羧基与哌嗪环上的氮原于成两性离子，不易透过生物膜，制成诺氟沙星于成两性离子，不易透过生物膜，制成诺氟沙星(5-甲基甲基-2-氧氧代代-1,3-二氧环戊二氧环戊-4-烯烯-4-基基)甲酯不理想，制成醛以后，在体内甲酯不理想，制成醛以后，在体内经氧化形成酸，口服吸收好，血药浓度高。

因而含羧酸药物成经氧化形成酸，口服吸收好，血药浓度高因而含羧酸药物成酯不理想时，可考虑制成醛酯不理想时，可考虑制成醛 9/6/2024695.3.3 内酯前体前药内酯前体前药羟基羧酸类药物经内酯化得内酯前药：羟基羧酸类药物经内酯化得内酯前药： 9/6/2024705.3.4 叔胺前体前药叔胺前体前药9/6/2024715.3.5 偶氮化合物前体前药偶氮化合物前体前药治疗溃疡性结肠炎的有效治疗溃疡性结肠炎的有效药物，它还能预防直肠癌药物，它还能预防直肠癌的发生，但缺点是口服后的发生，但缺点是口服后通过胃肠道时大局部剂量通过胃肠道时大局部剂量已被吸收，因而在结肠不已被吸收，因而在结肠不能到达有效浓度能到达有效浓度 9/6/2024725.3.6 亚砜前体前药亚砜前体前药9/6/2024735.3.7 酮前体前药酮前体前药萘丁美酮萘丁美酮(Nabumetone)是一个具有酮型结构的前药，是一个具有酮型结构的前药，口服后在体内转变成口服后在体内转变成 6-甲氧基甲氧基-2-萘乙酸产生药效，萘乙酸产生药效，被认为是目前最平安的被认为是目前最平安的NSAIDs之一：一是该药本身之一：一是该药本身是非酸型的是非酸型的 NSAIDs；二是其活性代谢物；二是其活性代谢物6-甲氧基甲氧基-2-萘乙酸不经肝肠再循环，而几乎全部从尿液排出，萘乙酸不经肝肠再循环，而几乎全部从尿液排出， 所以胃肠道副作用很小所以胃肠道副作用很小 9/6/2024745.3.8 环状前体前药环状前体前药巴氯芬巴氯芬(Baclofen)为为 -氨基丁酸的类似物，有防治癫痫氨基丁酸的类似物，有防治癫痫的作用。

但由于其高度离子性，给药后进人中枢神经系的作用但由于其高度离子性，给药后进人中枢神经系统的药物不到统的药物不到1％，将其制成环状化合物％，将其制成环状化合物3-(4-氯苯基氯苯基)四氢吡咯，在体内经羟基化、开环，再经氧化形成巴氯四氢吡咯，在体内经羟基化、开环，再经氧化形成巴氯芬产生药效由于四氢吡咯化合物为非极性分子，易于芬产生药效由于四氢吡咯化合物为非极性分子，易于进入中枢神经系统而药效增加进入中枢神经系统而药效增加 9/6/2024755.4 协同前药或称孪药协同前药或称孪药( (Twin Drug)孪药〔孪药〔 Twin drug〕是指将两个相同或不同的先导化合物或药物〕是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接拼合在同一分子内，缀合成的新分子，在体内代经共价键连接拼合在同一分子内，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同治疗作用，增强活性或产生新谢生成以上两种药物而产生协同治疗作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性的药理活性，或者提高作用的选择性常常应用拼合原理进行孪药设计，经拼合原理设计的常常应用拼合原理进行孪药设计，经拼合原理设计的孪药，孪药，药物自身无活性，在体内代谢后代谢产物有药药物自身无活性，在体内代谢后代谢产物有药效，效，实际上也是一种前药。

实际上也是一种前药一是一是将两个作用类型相同的药物，或同一药物的两个将两个作用类型相同的药物，或同一药物的两个分子，拼合在一起，以产生更强的作用，或降低毒副分子，拼合在一起，以产生更强的作用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质等作用，或改善药代动力学性质等孪药设计方法主要有两种：孪药设计方法主要有两种：9/6/202476 如阿司匹林〔如阿司匹林〔Aspirin〕和对乙酰胺基酚〔〕和对乙酰胺基酚〔Paracetamol〕均具有解热镇痛活性，将两者酯〕均具有解热镇痛活性，将两者酯化生成贝诺酯〔化生成贝诺酯〔 Benorilate〕，具有协同作用，〕，具有协同作用，既解决了阿司匹林对胃的酸性刺激，又增强了既解决了阿司匹林对胃的酸性刺激，又增强了药效贝诺酯也属于前药贝诺酯也属于前药9/6/2024779/6/202478如苯丁酸氮芥〔如苯丁酸氮芥〔Chlorambucil〕是抗肿瘤药，但毒性较〕是抗肿瘤药，但毒性较大设计以甾体为载体，可增加靶向性，用这种思路大设计以甾体为载体，可增加靶向性，用这种思路将泼尼松龙〔将泼尼松龙〔Prednisolone〕和苯丁酸氮芥形成抗肿瘤〕和苯丁酸氮芥形成抗肿瘤药泼尼莫司订，降低了苯丁酸氮芥的毒性药泼尼莫司订，降低了苯丁酸氮芥的毒性.二是二是将两个不同药理作用的药物拼合在一起，形成挛药将两个不同药理作用的药物拼合在一起，形成挛药，以产生新的或联合的作用。

以产生新的或联合的作用9/6/202479。