生物的利用度和生物的等效性试验的用药品地处理和保存要求技术指导原则(征求意见笺)[1].docx

精品word学习资料可编辑生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和储存要求技术指导原如此〔初稿〕药品审评中心名师归纳总结——欢迎下载精品word学习资料可编辑2021年10月名师归纳总结——欢迎下载精品word学习资料可编辑目录一，引言 1二，背景 1三，抽样方法 1四，多个争辩和多次供应情形下的样品留存 2五，留存样品的数量 3六，争辩承当机构的职责 3〔一〕在试验机构进展的临床争辩 4〔二〕 SMO参加的争辩 4〔三〕在 SMO中进展的盲法药效学或临床终点争辩 5七，吸入制剂的例外情形 6名师归纳总结——欢迎下载精品word学习资料可编辑生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和储存要求技术指导原如此一，引言本指导原如此旨在向药品注册申请人，合同争辩组织〔 CRO〕，争辩机构治理组织〔 SMO〕，临床试验机构和独立的第三方机构供应生物利用度〔 BA〕和生物等效性〔 BE〕试验用药品处理和储存方法的建议；本指导原如此重点争辩以下内容：〔 1〕用于BA 和BE争辩的试验用药品〔包括受试制剂和参比制剂，下同〕供应至药品临床试验机构〔以下简称试验机构〕的方法；〔 2〕试验机构随机抽取用于临床争辩的试验用药品和用于留存的试验用药品的方法；〔 3〕留存试验用药品的储存方法；二，背景在以前的 BA 和BE试验中，存在的常见问题是实施争辩的试验机构未对试验用药品进展留样储存， 在多数情形下， 试验机构将试验剩余样品全部返回给注册申请人；这种情形难以确保试验样品的真实性与可溯源性； 为了保证试验样品的真实性与可溯源性，有必要规定试验机构在 BA 和BE试验中应当对试验样品进展留存；本指导原如此对各方在试验用药品供应与留存样品储存方面所承当的职责 进展了明确的阐述；注册申请人在将试验用药品供应至试验机构之前， 不得从试验用药品中分出留存样品，以确储存存样品是注册申请人供应应试验机构用于临床试验的同批产 品；试验机构应从注册申请人供应的全部试验用样品中随机抽取进展临床试验药 品和用于留存的样品；本指导原如此规定留存试验用药品是实施 BA 或BE的试验机构的职责，是为了排除注册申请人擅自更换留存样品的可能性；三，抽样方法名师归纳总结——欢迎下载精品word学习资料可编辑注册申请人应将供应至试验机构的试验用药品〔同批产品〕进展适当包装， 以便使试验机构可随机抽取用于临床争辩的药品和留存样品， 进而确储存存样品是从注册申请人供应的进展试验用的同批产品中获得， 且储存在注册申请人的原包装容器中； 对于不同包装形式的试验用药品， 试验机构可分别接受以下的随机抽样方法：单一容器 ：假如试验用药品是以单一容器向试验机构供应时，试验机构应淡定器中取出足量的试验用药品用于临床争辩； 然后将容器中的剩余的试验用药品作为留存样品储存在原包装容器中；多个容器 ：假如试验用药品是以多个容器向试验机构供应时， 试验机构应从多个容器中随机抽取足够量的试验用药品用于临床争辩； 然后将对应各容器中剩余的试验用药品作为留存样品储存在原包装容器中；通常不建议使用敞口容器；单位剂量 ：假如试验用药品是以单位剂量包装形式向试验机构供应时， 试验机构应随机抽取足量单位剂量的试验用药品用于临床争辩， 然后将剩余单位剂量的试验用药品作为留存样品储存在原单位剂量包装中；盲法争辩 ：如为设盲争辩， 试验用药品是以单位剂量包装形式 〔在各单位剂量上均标有随机编码〕 向试验机构供应时， 注册申请人应向试验机构供应已有随机编码的试验用药品组，每组样品都足够用于临床争辩，并且各组完全一样， 组数应中意试验与储存 “5倍量〞〔见：五，留存样品的数量〕的要求；试验机构应 随机抽取其中一组已标识的试验用药品用于临床争辩； 然后将其余已标识的试验用药品组作为留存样品储存在其单位剂量包装中； 对于盲法争辩， 注册申请人仍应向试验机构供应密封的应急信封， 以供需要紧急揭盲的状况下使用； 密封的应急信函由试验机构储存；四，多个争辩和多次供应情形下的样品留存当供应应试验机构的同一批试验用药品是用于一项以上争辩时， 仅需储存一份足量的试验用药品作为留存样品， 并应对留存样品赐予明确标识， 说明其为用于假如干争辩中的同批试验用药品； 但是，临床争辩假如需多次供应试验用药品来进展一样的争辩或其它争辩时， 试验机构对后续供应的试验用药品也应抽取足名师归纳总结——欢迎下载精品word学习资料可编辑够数量的留存样品； 此外，在CRO与多个试验机构对同一试验用药品进展一项以上的BE争辩〔如进食与禁食争辩〕时，试验用药品可以按分批的形式供应至试验机构， 但各试验机构对各项争辩应分别储存足量的留存样品；接受上述方法的目的是确储存存样品与注册申请人供应应试验机构进展临床争辩的药品是同批产品；五，留存样品的数量留存样品的数量应足够进展五次按质量标准全检的要求；对于口服固体制剂〔如片剂，胶囊〕，试验制剂与参比制剂分别供应300个单位〔片 / 粒〕应可中意五次全检量的要求；对于临用前配制的制剂〔如临用前配制的混合溶液，混悬液等〕，应储存尚未配制的制剂；对于多中心 BA 或BE争辩，建议储存在各试验机构的留存样品总量应符合五次全检量的要求； 各中心留存样品量的确定应考虑以下因素： 〔1〕参加争辩的试验机构总数；〔 2〕各试验机构预期入选的受试者数量；〔3〕试验用药品的最小留存量〔如 5个剂量单位〕；在将多个试验机构的留存样品运输至独立的第三方机构进展贮藏的情形下， 建议独立的第三方机构分开贮藏来自各个试验机构的留存样品，以便能够对各留存样品进展溯源；六，争辩承当机构的职责以下举例说明争辩承当机构的职责；由于承当 BA 和BE争辩的机构不同，下述例子不能涵盖全部争辩机构； 但是，在全部参加争辩的机构， 均应为试验用药品的留存样品建立保管链；并且注册申请人和试验机构均应储存样品运输记录；〔一〕在试验机构进展的临床争辩注册申请人通常托付试验机构进展口服制剂的 BA/BE 争辩，以支持仿制药申请〔ANDA 〕，新药生产申请〔 NDA 〕和补充申请的批准；试验机构中的临床研 究者开展以健康抱负者作为受试者的单中心， 开放性，交叉设计的 BA和BE争辩， 试验机构通常为医院的临床争辩机构；注册申请人应将试验用药品包装并供应至试验机构；试验机构的职责：1，由专人负责从注册申请人供应的试验用药品中随机抽取足够的试验用药名师归纳总结——欢迎下载精品word学习资料可编辑品用于临床争辩，然后将剩余的试验用药品作为留存样品进展储存；2，在试验机构不具备适当的贮藏条件的情形下，可将留存样品运输至独立的第三方机构贮藏， 第三方机构应具有依据试验用药品标签上所标示的条件进展贮藏的设备；3，试验机构不得将留存样品返仍给注册申请人；〔二〕 SMO参加的争辩当SMO组织或参加 BA或BE争辩时， 注册申请人通常会与 SMO签订合同， 由SMO来选择试验机构并对试验争辩进展监察；注册申请人应依据合同供应试验用药品至 SMO，由SMO供应至试验机构；SMO不得抽取试验用样品和储存留存样品；应由各试验机构随机抽取试验用药品来用于争辩，并将剩余样品作为留存样品进展储存；试验机构的职责：1，指定专人从 SMO供应的试验用样品中随机抽取足够的试验用药品用于临床争辩，然后将剩余的试验用药品作为留存样品进展储存；2，争辩完毕后，假如一个或多个试验机构不具备适当的贮藏条件，可将留 存样品运输至独立的第三方机构贮藏， 第三方机构应具有依据试验用药品标签上所标示的条件进展贮藏的设备；3，试验机构不得将留存样品返仍给 SMO；〔三〕涉与 SMO的盲法药效学或临床终点争辩盲法BE争辩通常是在多个中心对非口服制剂进展的药效学或临床终点的研 究；通常情形下，注册申请人会与 SMO签订合同，由 SMO来选择试验机构并对试验争辩进展监察；注册申请人应依据合同供应试验用药品至 SMO，由SMO供应至试验机构；SMO的职责：名师归纳总结——欢迎下载精品word学习资料可编辑将试验用药品供应应各试验机构；建议 SMO向试验机构供应已标有编码的样品组， 样品组的数量应可中意临床争辩需要与留存五倍全检量的需要； 建议试验用药品不针对具体受试者进展编号， 由于将剂量单位针对受试者编号会影响临床试验用药与留存样品的随机性；SMO不得抽取试验用样品和储存留存样品；应由各试验机构随机抽取试验用药品来用于争辩，并将剩余样品作为留存样品进展储存；试验机构的职责：1，指定专人从 SMO供应的试验用样品中随机抽取足够的试验用药品用于临床争辩， 然后将剩余的试验用药品作为留存样品进展储存； 临床争辩者应明白用于盲法争辩的抽样方法〔见：三，抽样方法〕；2，各试验机构均应储存留存样品；需要留意假如在盲法 BE争辩中使用了劝慰剂，那么仍应将劝慰剂留存样品与试验用药品的留存样品一起进展储存； 应将密封的争辩药物编码储存在试验机构；3，争辩完毕后，假如一个或多个试验机构不具备适当的贮藏条件，可将留 存样品运输至独立的第三方机构贮藏， 第三方机构应具有依据试验用药品标签上所标示的条件进展贮藏的设备；4，试验机构不得将留存样品返仍给 SMO；下面以SMO参加进展的皮肤科乳膏产品盲法，多中心争辩为例，对试验药品包装和随机抽取方案提出建议：该争辩在五个试验机构共入选了 300位受试者，各试验机构分别入选了约 60 位受试者； 全检量五倍量的留存样品需要试验制剂和参比制剂各 50管的样品；在争辩预备工作中， SMO预备了 200个小盒，每个小盒中各有一管试验制剂〔已标编码〕和一管参比制剂〔已标编码〕； SMO将40个小盒随机支配至各临床试验 机构，临床机构随机选择其中 30个小盒对 60位受试者给药， 然后将剩余 10盒药品作为留存样品储存； 上述包装体系可给各中心供应一样数量的试验制剂与参比制剂，并保证一样数量的试验制剂与参比制剂作为留存样品；由于 5个试验机构分别储存了 10盒留存样品， 即总共分别储存了 50管试验制剂与参比制剂， 从而中意名师归纳总结——欢迎下载精品word学习资料可编辑了留存全检量五倍留存样品的要求； 另外，仍中意了各试验机构随机抽取样品的要求；七，吸入制剂的例外情形依据一般原如此， 留存样品数量应能中意全检需要量的五倍； 但对于吸入制剂，由于进展含量均匀度与每喷主药含量均匀性检查等需要较多样品， 按中意五倍量的全检要求运算，就可能需要对每批产品留存 250个包装单位〔瓶〕；因此， 从中意留存样品需要与剂型特点综合考虑， 本指导原如此建议至少对吸入制剂应每批留存至少 50个包装单位〔瓶〕；以鼻腔气雾剂或鼻腔喷雾剂为例，对于新药上市申请〔 NDA 〕， BA 争辩所需要的三批样品应分别留存至少 50个包装单位〔瓶〕； 假如接受另一种鼻腔气雾剂或鼻腔喷雾剂为参比制剂，对参比制剂亦应留存至少 50个包装单位〔瓶〕；对于仿制药申请〔 ANDA 〕，对用于 BE争辩的各批样品均应分别储存至少 50个包装单位〔瓶〕；假如多个试验机构参加了某项 BA 或BE争辩，各试验机构储存的各批产品留存样品总量应至少为 50个包装单位〔瓶〕； 假。