辅助性T淋巴细胞的研究进展.ppt

Trends in Helper T cellsNaiveTTh2Th9Th17Th1TfhiTregTh22CD4+T细胞亚群分化细胞亚群分化lTh1/ Th2 balancelTh17lTh9lT22lTfhTh1/Th2 BalanceTh1 CellsTh1 cells are produced when dendritic cells and pre-Th cells form an immunological synapse in which the dendritic cell•presents antigen to the T cell's receptor for antigen (TCR), and•secretes interleukin 12 (IL-12) as well as interleukin 18 (IL-18) and IFN-γ (not shown).These•stimulate macrophages to kill the bacteria they have engulfed;•recruit other leukocytes to the site producing inflammation;•act on B cells to promote antibody class switching.Th2 CellsTh2 cells are produced when antigen-presenting cells (APCs) present antigen (e.g., allergens) to the T cell's receptor for antigen (TCR) along with•the costimulatory molecule B7 (CD80 & 86)•the paracrine stimulant interleukin 4 (IL-4).The identity of the APCs for Th2 responses is still uncertain. Some research indicates that basophils are the APCs, but other research questions this role.The major lymphokines secreted by Th2 cells are•interleukin 4 (IL-4). This–stimulates class-switching in B cells and promotes their synthesis of IgE antibodies.–acts as a positive-feedback device promoting more pre-Th cells to enter the Th2 pathway.–blocks the IFN-γ receptors from entering the immunological synapse on pre-Th cells thus inhibiting them from entering the Th1 path (shown in red).•Interleukin 13 (IL-13). This also promotes the synthesis of IgE antibodies as well as recruiting and activating basophils.•Interleukin 5 (IL-5). Attracts and activates eosinophils.Th1/Th2细胞分化调节细胞分化调节l抗原类型：纯蛋白衍生物诱导的多为抗原类型：纯蛋白衍生物诱导的多为Th1细胞、细胞、而超抗原则诱导而超抗原则诱导Th2细胞的分化。

细胞的分化l抗原浓度：低剂量抗原使抗原浓度：低剂量抗原使Th0→Th1；；高剂量使高剂量使Th0 →Th2细胞lAPC类型：类型：Mφ提呈抗原诱导提呈抗原诱导Th1细胞分化和激活；细胞分化和激活；B细胞提呈抗原诱导细胞提呈抗原诱导Th2细胞分化和激活细胞分化和激活l细胞因子：细胞因子：l黏附分子的作用：朗罕细胞细胞向黏附分子的作用：朗罕细胞细胞向Th1细胞细胞提呈抗原需要黏附分子，向提呈抗原需要黏附分子，向Th2细胞提呈抗细胞提呈抗原无需黏附分子参与原无需黏附分子参与l激素作用：糖皮质激素增强激素作用：糖皮质激素增强Th2细胞活性，细胞活性，脱氢表雄甾酮可增强脱氢表雄甾酮可增强Th1细胞活性细胞活性Th1/Th2细胞分化的调节细胞分化的调节Th1/Th2细胞亚群的效应功能细胞亚群的效应功能a. a.活化巨噬细胞，抗胞内寄生微生物活化巨噬细胞，抗胞内寄生微生物活化巨噬细胞，抗胞内寄生微生物活化巨噬细胞，抗胞内寄生微生物 b.b.诱导诱导诱导诱导B B细胞活化细胞活化细胞活化细胞活化, , , ,分泌调理性抗体分泌调理性抗体分泌调理性抗体分泌调理性抗体c. c.活化活化活化活化CTLCTLa.a.a.a.诱导诱导诱导诱导B B B B细胞活化、分泌中和性抗体细胞活化、分泌中和性抗体细胞活化、分泌中和性抗体细胞活化、分泌中和性抗体 b.b.b.b.诱导诱导诱导诱导IgEIgEIgEIgE的生成和嗜酸性粒细胞活化的生成和嗜酸性粒细胞活化的生成和嗜酸性粒细胞活化的生成和嗜酸性粒细胞活化Th1细胞细胞Th2细胞细胞主要辅助细胞免疫效应主要辅助细胞免疫效应主要辅助细胞免疫效应主要辅助细胞免疫效应主要辅助体液免疫效应主要辅助体液免疫效应主要辅助体液免疫效应主要辅助体液免疫效应Th1与与Th2的平衡的平衡transcription factors •T-bet for Th1 cells•GATA3 for Th2 cells•Rorγt for Th17 cell•Bcl-6 for T follicular helper (Tfh) cell Th1/Th2与临床与临床l检测检测Th1和和Th2观察和分析机体的免疫状况及疾病发观察和分析机体的免疫状况及疾病发展动向，为临床及时调整展动向，为临床及时调整Th1/Th2失衡提供正确的失衡提供正确的治疗措施。

治疗措施l感染性疾病：感染性疾病：HIV，麻疹、流感、肝炎、结核、麻，麻疹、流感、肝炎、结核、麻风、幽门螺杆菌等感染中存在风、幽门螺杆菌等感染中存在Th2应答增强应答增强l肿瘤的免疫应答存在由肿瘤的免疫应答存在由Th1向向Th2漂移漂移l急性移植排斥反应、自身免疫病与急性移植排斥反应、自身免疫病与Th1的激活有关的激活有关l急性变态反应的发生与免疫耐受的形成均需要急性变态反应的发生与免疫耐受的形成均需要Th2免疫应答的维持免疫应答的维持Th1/Th2与治疗与治疗（（1）直接注射细胞因子）直接注射细胞因子lIL-2、、IFN-r、、IL-12，抗，抗IL-10、抗、抗Il-4抗体抗体lIL-4、、IL-10，抗，抗IFN-r等抗体等抗体（（2）特异性）特异性Th细胞亚群过继治疗细胞亚群过继治疗（（3）免疫耐受诱导）免疫耐受诱导l口服抗原加多糖，诱导抗原特异性口服抗原加多糖，诱导抗原特异性Th2细胞细胞l通过改变抗原肽或通过改变抗原肽或MHC分子结构，灭活抗原特异性分子结构，灭活抗原特异性Th1细胞的目的细胞的目的l封闭封闭T细胞活化的共同刺激信号细胞活化的共同刺激信号Th17Th17的发现的发现l对实验性自身免疫性脑脊髓炎对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导的关和胶原诱导的关节炎节炎(CIA)的研究的研究l清除或中和清除或中和Th1型细胞因子型细胞因子IFN-γ或或IL-12的功能，并的功能，并不能预防或减轻疾病的进程不能预防或减轻疾病的进程l清除清除IL-23的功能则延缓了疾病的进程，证实的功能则延缓了疾病的进程，证实IL-23的的缺失降低了体内缺失降低了体内IL-17+T 细胞的比例细胞的比例lIL-23与与IL-17+细胞与自身免疫病进程正相关细胞与自身免疫病进程正相关l缺失缺失IL-17+T细胞可以使细胞可以使EAE等自身免疫病的发病受等自身免疫病的发病受到抑制到抑制lNature 453, 1051-1057 (19 June 2008) | Review：：Induction and effector functions of TH17 cells Estelle Bettelli1, Thomas Korn1,2, Mohamed Oukka1 & Vijay K. Kuchroo1lHere we review emerging data suggesting that TH17 cells have an important role in host defence against specific pathogens and are potent inducers of autoimmunity and tissue inflammation. In addition, the differentiation factors responsible for their generation have revealed an interesting reciprocal relationship with regulatory T (Treg) cells, which prevent tissue inflammation and mediate self-tolerance.TH1Th17的命名的命名nTh17细胞的命名主要基于其分泌细胞的命名主要基于其分泌IL-17nTh17细胞分泌的细胞因子细胞分泌的细胞因子:了了IL-17 (IL-17A) ，，IL-17F、、IL-21、、IL-22、、IL-6、、TNF-α等等nT细胞亚群相对特异性细胞亚群相对特异性Marker的转录调控因子的转录调控因子nTh1细胞为细胞为T-bet, ØTh2细胞为细胞为GATA3, ØTregs为为FoxP3,ØTh17为为ROR-γtTh17细胞的分化细胞的分化1. TGF-β1、、IL-6是是Th17细胞分化的启动者细胞分化的启动者lTGF-β1可能通过促进可能通过促进Th17细胞的分化从而促进前细胞的分化从而促进前炎症反应，从促进自身免疫病的发生炎症反应，从促进自身免疫病的发生l在不存在在不存在IL-23的情况下的情况下，，TGF-β1可以大量诱导可以大量诱导Th17细胞的产生细胞的产生, 而缺乏而缺乏TGF-β1的小鼠体内的小鼠体内Th17细胞明显减少细胞明显减少l缺乏缺乏IL-6时时, TGF-β1并不能诱导初始型并不能诱导初始型T细胞向细胞向Th17细胞分化，细胞分化，TGF-β1和和IL-6的共同存在是的共同存在是Th17细胞分化启动的必要条件细胞分化启动的必要条件Th17细胞的分化细胞的分化2. IL-23是是Th17细胞分化的促进者细胞分化的促进者lIL-23促使促使Th17细胞数量扩增与维持细胞数量扩增与维持l缺乏缺乏IL-23的小鼠体内几乎没有的小鼠体内几乎没有Th17细胞的存在细胞的存在lIL-23能促进能促进STAT3表达表达Th17细胞的分化细胞的分化3. IFN-γ、、IL-4是是Th17细胞分化的抑制因子细胞分化的抑制因子lIFN-γ和和IL-4能够分别诱导能够分别诱导Th1细胞和细胞和Th2细胞的分细胞的分化。

化l体外发现抗体外发现抗IFN-γ单抗使大多数的初始型单抗使大多数的初始型CD4+T细胞细胞都向着都向着Th17细胞分化细胞分化; 阻断阻断IL-4的作用后也能观察的作用后也能观察到类似的结果到类似的结果lIFN-γ和和IL-4可以干扰可以干扰TGF-β1诱导诱导Th17 细胞分化的细胞分化的过程过程lIFN-γ可以抑制可以抑制TGF-β1 信号下游的信号下游的Smad3的磷酸化的磷酸化作用作用, 阻断了阻断了Smad3对对TGF-β1受体的影响受体的影响Th17细胞的分化细胞的分化4. Socs3是一种重要的是一种重要的Th17细胞分化的负向调细胞分化的负向调节因子节因子lSocs (suppressor of cytokine signaling)：Socs蛋白经典的反馈抑制剂蛋白经典的反馈抑制剂, 也是重要的也是重要的细胞因子信号调节剂细胞因子信号调节剂l无论无论TGF-β1、、IL-6、、IL-23存在与否存在与否,Socs3都都是是Th17细胞产生的重要调控因子细胞产生的重要调控因子, 其机制可其机制可能是限制了能是限制了STAT3的磷酸化过程的磷酸化过程Th17细胞的分化细胞的分化5. Th17细胞与其它细胞与其它Th细胞的关系细胞的关系　　Th17细胞的生物学功能细胞的生物学功能l分泌产生分泌产生IL-17A、、IL-17F、、IL-6、、IL-22以及以及TNF-α等。

等lIL-17包括包括IL-17A、、IL-17B、、IL-17C、、IL-17D、、IL-17E(IL-25 )和和IL-17F，主要是，主要是IL-17AlIL-17诱导促炎细胞因子诱导促炎细胞因子(如如IL-6、、TNF) 、、 趋化因子趋化因子(如如MCP1和和MIP2)和基质金属蛋白酶的表达，引起组织细胞浸润和组和基质金属蛋白酶的表达，引起组织细胞浸润和组织破坏lIL-17与与IL-22 协同作用，增强炎症反应并造成组织损伤协同作用，增强炎症反应并造成组织损伤lIL-17参与中性粒细胞的增殖、参与中性粒细胞的增殖、 成熟和趋化成熟和趋化l对对T细胞的活化起协同刺激作用细胞的活化起协同刺激作用l促进树突状细胞的成熟促进树突状细胞的成熟　　IL-17细胞的生物学功能细胞的生物学功能 Th17细胞的生物学功能细胞的生物学功能Th17细胞与疾病细胞与疾病lIL-17与抵抗多种病原体的感染有关与抵抗多种病原体的感染有关lIL-17与自身免疫病关系密切：类风湿性关节炎、多与自身免疫病关系密切：类风湿性关节炎、多发性硬化、发性硬化、SLE、哮喘等患者的血清及组织、哮喘等患者的血清及组织IL-17高高表达表达lIL-17与气道过敏性反应有关与气道过敏性反应有关, 哮喘和慢性阻塞性肺哮喘和慢性阻塞性肺病病(COPD), 存在大量中性粒细胞增生及存在大量中性粒细胞增生及IL-17表达表达lTh17 与肿瘤也有密切的关系与肿瘤也有密切的关系Th17 and cancerTh0Th1Th2Th17Th9Th22TfhThregT-betStat1, Stat4GATA3Stat6ROR-γtStat3?Stat6IL-6/TNFTGFβ+IL-4TGFβ+IL-6IL-12+IFNγIL-12TGFββFoxp3IL-23IL-6IL-21Th9　　Th9细胞的诱导产生和分化细胞的诱导产生和分化lIL-4联合联合TGF-β刺激刺激CD4 +初始初始T细胞而产细胞而产生生Th9lTGF-β可使可使Th2向向Th9分化分化lIL-9有有自分泌正反馈自分泌正反馈作用作用lTh9不表达已知的不表达已知的T细胞亚群分化发育所需细胞亚群分化发育所需的转录因子的转录因子, 包括包括T-bet、、GATA-3、、Foxp3以及以及RORγtTranscriptional  network  in  Th9  cells.Functions  of  Th9  cells•Autoimmune disease•Allergic inflammation•Promote Treg functionTh9细胞的免疫调节效应细胞的免疫调节效应1. 抗寄生虫作用抗寄生虫作用IL-9肥大细胞肥大细胞增殖活化增殖活化IgE、、IgG1升高升高肠道肌肉肠道肌肉收缩收缩排除寄生虫排除寄生虫2. 参与过敏反应（尤其是哮喘）参与过敏反应（尤其是哮喘）IL-9炎症介质炎症介质Th22l表达表达CCR6、、CCR10 和和CCR4 的的CD4 + T 细胞细胞l产生产生IL-22 ,而不产生而不产生IFN-γ、、IL-4 和和IL-17•关键转录因子为芳香烃受体（关键转录因子为芳香烃受体（aryl•hydrocarbon receptor  AHR））l主要分泌主要分泌IL-22、、IL-26、、IL-13等细胞因子等细胞因子l与异位性皮炎、银屑病、类风湿性关节炎、与异位性皮炎、银屑病、类风湿性关节炎、Crohn‘s病等发病有关病等发病有关Tfh-T follicular helper cells•Leading to the generation of memory B cells and plasma cells•long-lasting protection.•chemokine receptor CXCR5, programmed death-1 (PD-1) and inducible co-stimulator (ICOS)…Tfh Th0Th1Th2Th17Th9Th22TfhThregT-betStat1, Stat4GATA3Stat6ROR-γtStat3?Stat6IL-6/TNFTGFβ+IL-4TGFβ+IL-6IL-12+IFNγIL-12TGFββFoxp3IL-23IL-6IL-21Bcl-6IL-21ICOSCXCR5。