GMP常态化管理中的厂房设施设备管理新策略.pdf

¡焦红江¡15107552556¡86962369@.com2017年5月26日（广州）新时期的GMP检查新动态飞行检查、跟踪检查、监督检查、案件调查交叉检查、平行检查举报、暗访……飞检：• 针对药品和医疗器械的不预先告知的监督检查 • 研发、生产、经营、使用的全生命周期的全过程 有因检查(不同于日常监督检查）• 投诉/举报/暗访/媒体曝光/其它线索 • 市场监督抽查/检验 • 不良事件监测 • 企业不良记录 • 对申报资料真实性存疑 • 监管部门发现问题跟踪检查：属于有计划的日常监督检查•在药品GMP证书有效期内，应每年跟踪检查一次……•高风险产品的专项检查（注射剂、放射性药品、生物制品等）•2016年04月1日，CFDA又发布了《药品GMP 跟踪检查任务》公告，列举了被检查企业和品种飞检特点：1、秘密展开2、目标明确3、独立调查4、突然袭击5、非常规手段非常规手段1、突然袭击事先锁定的目标2、以点突破/遍地开花/声东击西3、全过程证据链收集4、非常规检验方法的使用5、计算机专家/财务专家/侦破专家的参与飞检重点1、仓库（物料的量、质、标）2、生产现场3、档案室（资料、资质、记录）4、QC（电子数据、取样、留样、检验）5、财务部（合同、票据、账目）GMP常态化1、GMP的日常管理与执行（标准）2、验证状态的维持（维护）3、质量体系的持续改进硬件（厂房/设施/设备/系统）制药工厂组成要素软件（工艺/方法/标准/流程 文件/数据/标识）湿件（组织/岗位/人员）？验证的起源 二十世纪五六七十年代美国大输液败血症案例的调查 输液产品的污染与各种因素有关 如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等都 有问题，关键是工艺过程。

例如：灭菌柜设计不合理、灭菌柜上的压力表及温度显 示仪不能反映灭菌柜不同部位被灭菌产品的实际温度、 产品密封的完好性存在缺陷，已灭菌的产品在冷却阶段 被再次污染；管理不善，已灭菌及待灭菌的产品发生了 混淆；操作人员缺乏必要的培训等FDA将这类问题归结为“过程失控” 1、投入生产运行时，没有建立明确的控制生产全过程的运行标准2、在实际生产运行中缺乏必要的监控，工艺运行状态出现了影响产品质量的偏差，企业没发现1976年6月1日 FDA发布“大容量注射剂GMP规程（草案）”1、通过验证确立控制生产过程的运行标准2、通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量3、强化生产的全过程控制，进一步规范企业的生产质量管理实践运行标准是否科学/合理/正确？ 取决于： 1、合理的需求 2、科学的设计 3、正确的执行 确认与验证的目的和意义 1、经过“确认”的实施，形成文件化的证据，证明“厂 房、设施、设备、系统”能够达到预期结果，能够正确运 行并符合预期要求2、经过“验证”的实施，形成文件化的证据，证明“操 作规程（或方法）、生产工艺（或系统）、检验方法”能 够达到预期结果，能够始终如一地生产出符合质量属性的 药品。

3、通过“验证和确认”确立控制生产过程的“运行标准” 和“工作标准”，形成一种“验证过的状态”，通过对已 验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保药品的质量计算机软件验证V模型传统验证方法存在的问题1、需求不明确/设计不合理2、施工进度/投资成本拉低了工程质量3、确认验证代替了工程验收/工程整改把大量的时间和资源都浪费在了错误的结果上如果你工程实施阶段做错了验证结果也只能是错的运行标准与控制策略也将是错的确认和验证的实质是什么？1、DQ：检查设计成果是否符合规范要求（用户规范/工程规范/法律规范）2、IQ： 检查安装结果是否符合设计要求3、OQ：检查运行状态是否符合设计要求4、PQ： 检查硬件性能是否满足工艺要求（始终如一地生产出合格产品）其实质是“检查、测试、试验……”与“安装检查、调试测试、试车试验”本质是一样的！是否可以同步实施/同步确认？借鉴软件开发测试双V模型差之毫厘，谬以千里设计阶段就要充分DQ确认安装/调试阶段需要同步IQOQ确认结果才可能是正确的！GEP+GMP=GEMPGMP=质量风险管理+科学知识管理设计标准、运行标准、工作标准验证状态FDA工艺验证包括工艺设计到商业生产全过程1、工艺设计：商品化制造工艺的定义2、工艺确认 process qualification评估商品化制造工艺具备可重复的商品化制造能力3、持续工艺验证 Continued process verification 在日常生产中保持工艺处于受控状态和持续改进的保证Continuous process verification连续工艺验证第一阶段、工艺设计1、基于前期研究和实验/小试/中试中积累的数据，建立商业化生产批次的工艺。

2、建立工艺控制策略第二阶段、工艺确认 process qualification1、厂房设施设备系统的硬件确认4Q2、工艺性能确认PPQ Process Performance Qualification工艺确认阶段需加强取样/监测/更详细的工艺性能查证目的是为工艺可重现和始终如一地生产出优质产品建立科学的证据及“运行标准”1、工艺性能确认PPQ多少批合适？2、PPQ产品是否可以放行流通？在此阶段生产的产品，如果可以被接受，即可以放行流通！被接受：工艺确认必须成功、产品符合预定用途和质量属性工艺确认被充分评估和报告！始终如一地生产出优质产品的能力基于“科学和风险”的决策标准和工艺性能指标1、用于分析所有收集数据的统计学方法2、强调期望条件与非一致性数据处理（偏差）的规定第三阶段、持续工艺验证1、受控状态： 不断改进工作程序，收集/分析“质量属性和工艺数据”，进行统计学趋势分析，证明质量属性在整个工艺中受控2、防止对个别事件的过度反应3、防止不能检测到的意外变化（偏差）4、提前预知变化的重要来源，建立检测、控制、减轻的 策略，制定报警限和行动限5、找到“工艺改善”的机会和“成本降低”的机会！关于确认（硬件）用以证明“公用系统及各个设备”适合于其预期用途而且运行正常的活动被称为“确认”。

1、基于其特定的用途，合理选择公用系统与设备的建造材料、操作原则以及性能特征（DQ）2、核实公用系统与设备是否已按照其设计标准进行了安装( 用适当的材料按设计要求建造，满足设计能力和功能，并进行了正确的连接和校准)（IQ）3、核实公用系统与设备的操作是否按工艺要求在所有预期的操作范围内进行操作（OQ）4、应包括在负载测试中挑战设备或系统的极限能力，将其与日常生产中的预期相比较（OQ）5、还应包括干预、中断以及重启功能（OQ）6、操作范围应满足日常生产中一旦需要即可使用的能力（OQ）7、公用系统与设备的确认可以作为单一计划或整体项目计划的一部分（VMP验证主计划）8、对于公用系统及各个设备而言，不再强调PQ性能确认，只是强调运行性能、操作性能、操作范围与生产能力的确认9、把公用介质当做“产品”，公用介质的“生产工艺”也要“验证”，作为公用设备的PQ10、对于某些在PPQ工艺性能确认中容易对产品造成质量影响的测试，如温湿度分布、洁净度测试、各种挑战性测试（污染、微生物、内毒素……）、清洁、消毒、灭菌……，需要单独做“性能确认或验证”验证主计划 确认与验证的关键要素都应在验证主计划或同类文件中详细说明。

验证主计划应当至少包含以下信息： （一）确认与验证的基本原则 （二）确认与验证活动的组织机构及职责分工 （三）确认与验证项目的概述 （四）确认与验证方案、报告的基本要求、文件格式 （五）总体计划和日程安排 （六）在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理 （七）保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证 （八）所引用的文件、文献 对于大型和复杂的项目，可制订单独的项目验证主计划验证主计划（VMP）内容¡目的、范围、职责¡参考法规与文献¡术语¡确认和验证的组织构架¡确认和验证的策略与原则¡确认和验证的实施流程与管理要点¡确认和验证的各项活动描述¡方案起草、验证实施、报告编制¡验证偏差管理与验证文件管理DQ设计确认法规要求1、企业应当对新的或改造的厂房、设施、设备按照预定用途和本规范及相关法律法规要求制定用户需求，并经审核、批准2、设计确认应当证明设计符合用户需求，并有相应的文件工艺设备的DQ确认要点：1、基本工艺描述2、容量或产量3、设计原则4、各部分结构设计5、各部分材质选择6、各部分功能设计7、对公用介质的要求8、技术参数9、安全联锁、健康、环保措施10、各部分自控功能11、检测、自动剔废要求12、工艺流程PID图、设备平面布局图、机械、电气气动、液压……原理图13、关键部件清单核查14、技术标准与方案、报告DQ确认总结：1、工艺符合性2、GMP法规符合性3、EHS法规及各专业法规符合性4、关键运行参数确认5、审核所有关于设计的文件、资料、图纸6、偏差与变更7、DQ确认结论8、由DQ方案形成DQ报告！IQ安装确认的法规要求 1、新的或改造的厂房、设施、设备需进行安装确认。

2、企业应当根据用户需求和设计确认中的技术要求对 厂房、设施、设备进行验收并记录安装确认至少包 括以下方面： （一）根据最新的工程图纸和技术要求，检查设备、 管道、公用设施和仪器的安装是否符合设计标准； （二）收集及整理（归档）由供应商提供的操作指南、 维护保养手册； （三）相应的仪器仪表应进行必要的校准执行IQ前的要求：l审批DQ报告l审批IQ方案l安装完成l系统的技术标准已到位l系统部件的标识完整、齐全lP&ID、电路、气动系统图和液压系统图l连接公用介质l使用手册IQ检查项目l文件资料的检查l主要部件的安装检查l附属部件与管道阀门l控制装置和仪器仪表l公用介质的连接l安装过程记录IQ检查项目l试运行前的调试记录l检查所使用的工具、备件、物料、标识l对照PID图纸检查各部位情况l检查现场安装与技术标准/URS要求/DQ结果是否一致l检查供应商资质和制造员工的资质，比如焊工证等l物料清单包括润滑剂冷却剂OQ运行确认法规要求1、企业应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准 运行确认至少包括以下方面：（一）根据设施、设备的设计标准制定运行测试项目二）试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括 设备运行的上下限，必要时选择“最差条件”。

2、 运行确认完成后，应当建立必要的操作、清洁、校准 和预防性维护保养的操作规程，并对相关人员培训最差条件，应指工艺最差条件，而非设备极限运行条件）OQ执行前要求¡审批IQ报告¡审批OQ方案¡系统全面运行检查¡操作类SOP确认¡清洁/消毒SOP确认¡维护SOP确认¡取样SOP¡技术标准¡测试方案SOPOQ测试项目测试编号测试名称测试目的仪表和材料测试方法数据采集表附件清单合格标准或可接受标准¡操作SOP的确认¡系统校准的确认¡人员培训的确认¡报警、联锁确认¡取样的确认¡模拟运行的确认生产工艺设备的PQ一般随着工艺验证来做PQ性能确认法规要求1、安装和运行确认完成并符合要求后，方可进行性 能确认在某些情况下，性能确认可与运行确认或工 艺验证结合进行至少IQ/OQ记录经审核，没有偏 差）2、应当根据已有的生产工艺、设施和设备的相关知 识制定性能确认方案，使用生产物料、适当的替代品 或者模拟产品来进行试验/测试，应当评估测试过程中 所需的取样频率对某些在PPQ工艺性能确认中容易对产品造成质量影响的测试：1、温湿度分布、洁净度测试、各种挑战性测试（污染、微生物、内毒素……）2、清洁、消毒、灭菌……工艺验证需要单独做性能确认或验证。

对于公用系统来说，公用介质作为产品，需要单独做工艺验证（公用系统的PQ确认）（水系统、HVAC系统洁净空气、压缩空气……）接下来要做的是1、PPQ工艺性能确认2、清洁（消毒/灭菌）验证3、运行标准与控制策略的建立3、持续工艺验证（GMP常态化管理）维持验证状态的技术手段一、人：持续的培训与激励措施二、硬件1、正确操作/日常监控/数据分析2、日常维护/。