双膦酸盐类药物得安全性管理.docx

双膦酸盐类药物得安全性管理双膦酸盐类药物的安全性管理双膦酸盐的不良反应回顾预防和治疗颌骨坏死（ONJ）肾脏安全性总结：权衡双膦酸盐的获益和风险双膦酸盐的不良反应不良反应静脉用双膦酸盐口服双膦酸盐常见注射部位反应一过性急性期反应胃肠道反应胃刺激、糜烂；腹泻少见低钙血症血肌酐升高颌骨坏死（ONJ）胃溃疡、穿孔、狭窄ONJ葡萄膜炎M.Aapro，etal.Guidanceontheuseofbisphosphonatesinsolidtumours:recommendationsofaninternationalexpertpanel.AnnalsofOncology19:420432,2022静脉用双膦酸盐的不良反应低钙血症：可以通过补充维生素D和钙获得有效的预防一过性急性期反应：能够通过解热镇痛药物预防和治疗颌骨坏死（ONJ）肾脏安全性（血肌酐升高）一过性急性期反应（流感样症状）所有的含氮双膦酸盐都有可能出现的急性症状一般发生于首次注射后3天内轻到中度感冒样症状：发热和肌肉疼痛，通常出现在第一次静脉输注含N-双膦酸盐后在第二次使用后的发生率降低 在开始用药后的第24-48小时达到高峰，3天后逐渐开始缓解。

无超过3/4级以上的严重毒性反应自限性，在后续的治疗中症状会显著减轻预防和治疗：预防性或者治疗性使用镇痛药缓解（推荐扑热息痛，或布洛芬）没有必要停止双膦酸盐的使用AdamiS,etal.CalcifTissueInt1987;41:326331.双膦酸盐的不良反应回顾预防和治疗颌骨坏死（ONJ）肾脏安全性总结：权衡双膦酸盐的获益和风险ONJ的发病率和患病率不明确在一般人群中:不明在未接受双膦酸盐的癌症人群中:不明骨坏死(不局限于颌骨)在癌症人群的发病人数是一般人群的4倍接受双膦酸盐的癌症人群中:尚无前瞻性临床试验数据，目前所接到的报告均为自发性报告或临床回顾性数据，缺乏对照，可能具有片面性Ruggiero2022OralSurg/p.433/col.1/para.1/L1-8ONJ的危险因素分为药物相关性因素、局部因素、全身因素三类药物相关性因素：指双膦酸盐的药效、用量以及总疗程局部因素：牙槽外科手术口腔局部感染全身性因素：高龄伴发癌症诊断癌症的同时发生骨质破坏或骨质疏松双磷酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病专家共识2022年版ONJ的可疑症状和体征及诊断症状下颌沉重，钝痛下颌发麻或刺痛口腔内疼痛体征颌骨面粗糙软组织肿胀,伴分泌物或感染口腔内骨暴露牙周组织健康突然改变口腔粘膜无法愈合牙齿松动WeitzmanR,etal.CritRevOncolHematol.2022;62:148-152.ONJ的临床诊断标准适当治疗后6周未愈无颌骨骨转移或放射性骨坏死证据ONJ的严重程度分级分级病灶数量和大小1级（无症状）1A单个病灶，最大直径0.5cm1B多个病灶，最大直径2.0cm4B多个病灶，最大直径2.0cmWeitzmanR,etal.CritRevOncolHematol.2022;62:148-152.肿瘤骨转移双膦酸盐治疗患者的ONJ发生率(未采取预防措施)研究研究方法使用BP的患者数可疑或确诊ONJ的患者数ONJ发生率Hoffetal.1病例回顾分析3,994290.7%Durieetal.2网络调查1,20315212.6%Pozzietal.3病例回顾分析888161.8%Badrosetal.4病例回顾和观察分析340113.2%Tosietal.5试验数据的回顾性分析25993.5%Dimopoulosetal.6病例回顾分析202157.4%1.HoffAO,etal.JBMR.2022;23(6):826-36.2.Durieetal.NJEM.2022;353(1);993.Pozzieetal.Leukemia48(1);56-644.Badrosetal.JCO.2022;24(6);945-525.Tosietal.Blood.2022;108(12);3951-26.Dimopoulosetal.Hematologica.2022;91(7);968-71美国安德森癌症中心（MDACC）关于ONJ的回顾研究目的评估接受静脉用双膦酸盐治疗的癌症患者的ONJ发生率确定ONJ的危险因素更好地评定ONJ的诊断标准、临床表现、以及自然病史研究中ONJ定义为出现骨质暴露，伴或不伴有疼痛，迁延不愈，持续至少3个月共入选1996年至2022年间，4,025例使用唑来膦酸、帕米膦酸的癌症患者乳腺癌：1,340(34%)多发性骨髓瘤：550(14%)肺癌：380(10%)肾细胞癌：327(8%)前列腺癌：185(5%)其他：1,218(30%)HoffAO,etal.JBoneMinerRes.2022Jun;23(6):826-36.MDACC回顾分析：结果排除31例患者：25例信息不完整,6例不在MDACC数据库中3,994例患者进入最终分析，29例发生ONJ：总发生率：29/3,994(0.73%)乳腺癌发生率：16/1,338(1.2%)多发性骨髓瘤：13/548(2.4%)ONJ发生部位：下颌骨（70%）；上颌骨（30%）72%的ONJ患者不伴有疼痛在除乳腺癌或多发性骨髓瘤的其他恶性肿瘤骨转移患者、骨质疏松、恶性高钙血症、Pagets病的患者中无ONJ发生HoffAO,etal.JBoneMinerRes.2022Jun;23(6):826-36.择泰临床实验的回顾性分析结果显示ONJ发生率为0.1%收集完成的临床研究和正在进行的临床研究数据数据截止到2022年9月30日根据ONJ临床诊断标准回顾性筛查病例报告表和不良事件报告表ONJ发生率16/16,900，约为0.1%治疗方案：唑来膦酸4mg，每3-4周一次观察时间：12-24个月DataonFile.NovartisPharmaceuticalsCorporationFDA批准对唑来膦酸的说明书作如下修正1-3接受包括双膦酸盐在内治疗的癌症患者曾有报道出现颌骨坏死，但很多这类患者亦同时接受化疗和皮质激素。

此类病例大部分伴有牙科操作，如拔牙术 很多病例既往亦有包括骨髓炎在内的局部感染症状 若患者伴有危险因素，如癌症、接受化疗或皮质激素，口腔卫生不良，在接受双膦酸盐治疗前应考虑进行牙科检查接受治疗的患者应尽可能避免损伤性牙科操作 对于正在接受双膦酸盐治疗且已出现颌骨坏死的患者牙科手术可加重病情对于需要接受牙科操作的患者，目前尚无资料支持停止双膦酸盐治疗可降低颌骨坏死的风险临床医生应根据患者个体利益风险评估进行处理1.Zometa(zoledronicacid)Powder,USPrescribingInformation,March20222.Zometa(zoledronicacid)Powder,European;SummaryofProductCharacteristics,March20223..Z-76%方法:自2022年起,154例患者(POST-Group)前瞻性接受双膦酸盐用药前牙科检查并相应预防治疗，另一组(PRE-Group)回顾性分析1999-2022年未接受牙科预防措施患者PRE-Group=施行预防性措施前组；POST-Group=预防性措施组1.RipamontiCI,etal.AnnOncol.2022Jan;20(1):137-45.2.RipamontiC,etal.Presentedat:28thAnnualSanAntonioBreastCancerSymposium;8-11December2022;SanAntonio,TX.Abstract2056.前瞻性分析：预防性方法可降低ONJ的发生率1PRE-Group(n=812)POST-Group(n=154)比较结果IIT(意向治疗人群)ONJ例数262发生比例(IP)%3.201.3NS发生率(IR)0.0290.014IRR=0.49PP人群(符合方案人群)ONJ例数271发生比例(IP)%3.320.520.048发生率(IR)0.0300.007IRR=0.24科学预防2能有效降低ONJ风险76%ONJ的管理推荐（一）双膦酸盐治疗前1,2进行口腔科检查，并进行适当的口腔科预防性治疗拔除不可修复的龋齿、存在严重牙周疾患的牙齿、以及长期预后不良的患齿功能性修复可修复的患齿对患者进行口腔卫生教育，使其了解ONJ症状和体征1.WeitzmanR,etal.CritRevOncolHematol.2022;62:148-152;2.MehrotraB,etal.HematologyAmSocHematolEducProgram.2022;356-360,515.ONJ的管理推荐（二）双膦酸盐治疗期间至少每6个月进行一次口腔科维护尽可能避免口腔科侵入性操作保持良好的口腔卫生状态一旦发生ONJ尽快接受口腔专科评估重新评估继续接受双膦酸盐治疗的利弊目前无前瞻性的临床数据支持停药给予口腔科保守治疗WeitzmanR,etal.CritRevOncolHematol.2022;62:148-152.AAOMS推荐：大多数ONJ患者均可治疗AmericanAssociationofOralandMaxillofacialSurgeons.PositionpaperonBP-relatedosteonecrosisofthejaws.Availableat:http:/.aaoms.org/docs/position_papers/osteonecrosis.pdf.AccessedSeptember5,2022.医用O3(臭氧)治疗下颌骨坏死抗感染治疗阿奇霉素500mg/天AAMOS分期2期(骨质暴露/坏死伴感染)ONJ患者N=24O3油剂ONJ病灶2.5cm,n=10O3气体ONJ病灶2.5cm,n=14每3天使用一次直至完全治愈(影像学上病灶消失)结果:19例(79%)患者完全缓解70%油剂治疗患者完全缓解仅需要4个疗程;气体治疗患者完全缓解需要4-19个疗程结论：医用O3可以有效治愈ONJAAMOS:美国口腔颌面外科协会ONJ:下颌骨坏死治疗前治疗中治愈RipamontiC,etal.ESMO2022abstract1250P双膦酸盐治疗的患者发生ONJ的总结ONJ是偶发事件1，大多数与侵入性牙科手术有关ONJ是可以预防的1,2双膦酸盐治疗前进行全面口腔检查双膦酸盐治疗过程中避免侵入性的牙科手术保持口腔卫生进行日常口腔检查大多数患者根据指南经过保守治疗后可以维持良好的生活质量1.WeitzmanR,etal.CritRevOncolHematol.2022;62:148-152.2.RuggieroS,etal.JOncolPract.2022;2:7-14.双膦酸盐的不良反应回顾预防和治疗颌骨坏死（ONJ）肾脏安全性总结：权衡双膦酸盐的获益和风险双膦酸盐引起肾脏毒性临床表现血肌酐水平的升高局灶阶段性肾小球硬化急性肾小管坏死可能致病机制仍然不明确可能与双膦酸盐抑制肾小球和肾小管上皮细胞的甲羟戊酸途径,诱导凋亡有关相关危险因素脱水肾功能损伤史肿瘤进展使用肾毒性药物更短注射时间多剂量双膦酸盐使用PerazellaMA,MarkowitzGS.etal.KidneyInt.2022Dec;74(11):1385-93.Epub2022Aug6.唑来膦酸与其他双膦酸盐比较对肾功能的影响与帕米膦酸对照与氯屈膦酸对照与安慰剂对照0204060801000120240360480600720天血清肌酐无升高患者n危险比P值唑来膦酸4mg2721.057.839帕米膦酸90mg268*15分钟注射方案修改后研究药物治疗后Zol4mg272226197152816830Pam90mg268213182138735927唑来膦酸与帕米膦酸肾脏安全性无差异RosenLS,etal.Cancer.2022。