化疗-卵巢恶性肿瘤规范化治疗-进修医讲课.ppt

卵巢恶性肿瘤 的规范化治疗 －－化疗部分卵巢癌的化疗卵巢上皮性癌的化疗卵巢癌对化疗药物低－中度敏感化疗方案的变迁： •1970s前：烷化剂为主； •1970s:单药顺铂(Cisplatin) ； •1982:PAC方案—奠定以铂类为主联合化疗地位； •1989~1990：PC方案心脏毒性低于PAC方案，疗效不 变PC方案作为卵巢癌化疗首选； •1990年初：紫杉醇问世；•1990~1996：GOG 111和OV 10发现:TP方案优于PC方案:追踪60m后TP方案 进展危险率降低28%死亡率降低34%，奠定了TP方案为首选的基 础；•1996：紫杉醇周疗开始用于临床；•自1997年后，新药陆续上市，如：–拓扑替康(topotecan, TPT)–泰索蒂(taxotere)–吉西他宾(Gemcitabin)–脂质体阿霉素(Pegylated liposomal doxorubicin, PLD)–Vinorelbine(VNR)–乙二酸铂(Oxaliplatin, L-OHP)–Titanocene (titanocene dichloride, TD)等；•1999：GOG 158证实紫杉醇与卡铂联合化疗的毒副作用轻 于紫杉醇与顺铂联合，疗效无显著区别。

早期卵巢癌的化疗 卵巢上皮性癌的化疗晚期卵巢癌的化疗(一)早期卵巢癌的化疗•早期卵巢癌是指FIGOⅠ，Ⅱ期卵巢癌 •大量的临床资料表明，Ⅰa期分化好的 早期卵巢癌患者，90%以上可长期无瘤 存活•但是有高危因素的患者，30-40%有复 发的危险，25-30%在首次手术后5年 内死亡与复发有关的高危因素包括: (1)包膜破裂; （5）透明细胞癌； (2)肿瘤表面生长; (6)腹腔冲洗液阳性; (3)低分化 (G3); (7)卵巢外转移 (4)与周围组织粘连； 因此，目前将早期卵巢癌分为两大类， 一类为低度危险的早期卵巢癌 (IA、ⅠB期，高 、中度分化)， 另一类高度危险的早期卵巢癌:( 低分化的ⅠA、 ⅠB、IC和Ⅱ期，透明细胞癌) 早期卵巢上皮性肿瘤是否都需化疗？一些研究组对经过全面分期探查术后 的早期病人进行对比研究：分组药物剂量用法疗效5年无 瘤生存 率 (DFS)5年总 生存率 （OS ） 治疗组马法兰0.2mg/ kg/d连续5天， 每4周重复 ，12疗程98%98%观察组无进一步治疗措施，随诊 观察 (随访6年以上)。

91%94%P>0.05, 生存率 无明显差异卵巢癌研究组和妇科肿瘤研究组 (OCSG and GOG protocol)7601 号研究:将Ⅰ期低度危险卵巢癌81例随机分为两组：OCSG和GOG另一项研究 (7602号) ：将高度危险Ⅰ期 ，Ⅱ期卵巢癌141例随机分为两组: 药物剂量用法疗效5年无瘤生存 率（DFS）5年总 生存率 （OS ）马法兰0.2mg/kg/ d连续5天， 每4周重复 ，12疗程80%78%32Pl5mCi腹腔灌注80%81%P>0.05, 两组生存率比较无明显差异 •1.分期探查术可明确哪类病人需要化疗，哪 类病人不需要化疗•2.预后好的早期卵巢癌，经过全面分期探查 术后，可不用辅助化疗•3.高危患者，马法兰和P32治疗可获得相同的 治疗效果，P32使用简单，毒性较少•4.透明细胞癌患者预后差，40%的复发为透 明细胞癌 OSCG/GOG7601和7602 研究结果提示:•在此基础上，GOG95将204例经过全面分期探查术，具有高危因 素的早期卵巢癌分为两组:药物剂量及 用法疗程疗效5年 DFS5年总生存率 （OS）PC方案DDP lOOmg/m2/d ， CTX lg/m2/d，IV21天×3 疗程78%83%32Pl5mCi腹腔灌注66%76%两组生存率比较无明显差异尽管在生存率方面，两组并没有统计学的差异，但是PC 组具有较好的疾病缓解期，而且使用方便，并发症少。

GOG推荐PC方案作为早期卵巢癌化疗的首选方案•除了GOG的研究外，欧洲很多肿瘤中心也 对早期卵巢癌的化疗进行了研究•其中较有影响的是意大利妇科肿瘤协作组 的研究共有278例早期卵巢癌患者进入 该项研究，研究分两部分进行 第一部分预后好 的早期 卵巢癌药物剂量疗效（无 瘤生存率 ） 治疗组DDP50mg/ m283%观察组观察随访64%P>0.05第二部分具有高危因 素的早期卵 巢癌药物剂量疗效（无瘤 生存率-随诊 6年）DDP50 mg/ m281%32Pl5mCi腹腔灌注56%P１g转移灶，估计无法理想减灭•相对指征： •无法计数的腹腔内病灶 •腹腔内病灶总量在1000g以上 •横膈有>10g的转移灶 •大量腹水>5000ml •患者一般情况差，WHO评分为２或３ •符合上述２条或２条以上选择腹腔化疗PUMC主要选择对象：•经腹腔镜诊断，病理证实为卵巢癌•盆腹腔脏器表面广泛种植 •恶性腹水 •患者一般情况差或有严重内科疾病，在短期内 不能控制 •肿瘤固定，广泛，估计手术困难或不能达到满 意减灭化疗方案：TP 、TC、PC、PAF-BC方案等巩固治疗巩固治疗巩固治疗或称维持治疗：是指对于晚期卵巢癌患 者在经过初次CRS术后和规范的化疗达到临床完全 缓解后再进行的化疗、放疗、放射性核素治疗或 生物治疗。

但是长期以来，对于巩固治疗一直存在争议277例CR随机入组（2002年ASCO,GOG 178） 222例可评价疗效巩固的疗程数 无瘤生存期（m）321 1228P=0.0023CR患者Topotecan 巩固和不巩固随机分组对比作者 例数 无瘤生存（m） 巩固组 对照组P值意大利 2003 ASCO27320.221.20.78AGO GINECO 2003 ASCO106317170.73例数复发率复发时间无瘤生存 期(m)巩固化疗1747.123.833对照组156014.921P值0.4640.0520.082PUMCHCR小样本随机入组研究 （2005）因此到目前为止，除临床试验外，尚无充分证据支 持晚期卵巢上皮性癌的巩固化疗能给患者 带来实惠卵巢交界性肿瘤的化疗•卵巢交界性肿瘤预后好，•10年生存率达88－90％以上•有10－15％患者在3－10年甚至20年后复发•甚至少数发展为癌死亡•早期交界性肿瘤，不需化疗•晚期是否化疗——争议•有些认为：有种植、DNA为非整倍体术后需化疗•多数认为：化疗只适于浸润种植的非早期患者化疗方案与上皮癌相同卵巢交界性肿瘤•Thope(2000年)回顾分析 712例 无法得到术后辅助化疗对患者有何好处 •Kurman(1993)回顾分析 953例 发现患者死于治疗后的各种并发症的几率， 高于死于肿瘤复发 •GOG分析FIGOⅢ期 32例 １例死于化疗副反应，31例无瘤生存，认 为治疗效果来自手术。

交界性卵巢肿瘤影响预后的因素•微乳结构•微浸润•腹腔和淋巴结种植（50%）•远处转移•DNA非整倍体•肠型粘液性瘤 死亡率：•有浸润性种植28%•无浸润性种植7%卵巢上皮性肿瘤的疗程数•早期卵巢上皮性癌：–无高危因素者，不需化疗–有高危因素者，化疗3－6程•晚期卵巢上皮性癌：–化疗6－9疗程•复发性卵巢上皮性癌：–化疗6疗程卵巢恶性生殖细胞肿瘤的治疗卵巢恶性生殖细胞肿瘤 的组织类型•内胚窦瘤(endodermal sinus tumor,EST)•未成熟畸胎瘤(immature teratoma,IT)•无性细胞瘤(dysgerminoma,DYS)•胚胎癌(Embryonal carcinoma) •原发绒癌(primary choriocarcinoma)•混合型生殖细胞肿瘤(mixed germ cell tumor,MT)卵巢生殖细胞肿瘤的化疗•与卵巢上皮癌相比，卵巢恶性生殖细胞肿瘤较少见•占卵巢恶性肿瘤5-15%•多见于年轻女性，恶性程度大，死亡率高——格外受到临床重视•近20年来，对其治疗模式发生了根本的变化•主要表现为以下三个方面: •化疗己成为非常重要的治疗手段；•化疗使预后大为改观：生存率由10-20%80-90%100％;•无论任何期别，只要对侧卵巢和子宫未受累，都 应保留生育功能。

化疗在该病治疗中起着举足轻重的作用卵巢恶性生殖细胞肿瘤标准化疗方案药物药物剂量剂量途径途径用法用法顺铂顺铂100mg/m100mg/m2 2（（总量）总量）静脉滴注静脉滴注总量分总量分3 3天用天用长春新碱长春新碱1.0-1.5 1.0-1.5 mg/mmg/m2 2静脉注射静脉注射第第1 1天天- -第第2 2天天博莱霉素博莱霉素18-20 18-20 mg/mmg/m2 2深部肌注深部肌注第第2 2天天l l、、PVBPVB方案方案 ( (顺铂顺铂+ +长春新碱长春新碱+ +博菜霉素博菜霉素) )•PVB方案3天为1疗程，3周重复一次但博莱 霉素 (或平阳霉素)则每周重复一次，终生剂量 为250 mg/m2，单次最大剂量不超过30mg( 大体表面积者)，小儿剂量不减，•PVB方案最早是用于治疗男性睾丸生殖细胞肿 瘤的，1984年Williams等人首次将PVB方案 用于治疗卵巢恶性生殖细胞肿瘤，取得令人鼓 舞的疗效，4年生存率达70%•目前PVB方案是卵巢恶性生殖细胞肿瘤最为重 要也是首选的化疗方案之一 II. PEB方案(顺铂，鬼臼素 (VP16)和博莱霉素 联合化疗方案)药物药物剂剂 量量途途 径径用用 法法顺铂顺铂100100mg/mmg/m2 2（（总量）总量）静脉滴注静脉滴注总量分总量分3 3天用天用鬼臼素鬼臼素100100mg/mmg/m2 2静脉滴注静脉滴注第第1 1天天- -第第3 3天天博莱霉素博莱霉素18-2018-20mg/mmg/m2 2深部肌注深部肌注第第2 2天天•PEB方案: 3天为1疗程，3周重复一次。

但博 莱霉素 (或平阳霉素)则每周重复一次•PEB方案是Gershenson等1990首次用于该 病•用鬼臼素来替换VCR:是为了克服VCR的神经 毒性，腹痛和便秘•前瞻性研究表明，PEB方案化疗可使60- 80%的晚期卵巢恶性生殖细胞肿瘤获得长期生存 •PEB方案和PVB方案比较哪个更好?•Willians等人总结了美国M.D.Anderson癌症 中心和印第安纳大学医学院两家医院各自采用 PEB和PVB方案治疗晚期卵巢恶性生殖细胞肿 瘤的情况，发现PEB和PVB方案的疗效并无显 著差异，但是PEB方案的毒副作用明显减少 该研究提示PEB方案要优于PVB方案但是国 内情况并非如此•近期有应用PEB后发生第二肿瘤的文献报道， 值得我们关注 VP16总量白血病发生率高于 人群2000㎎/㎡5%336倍博莱霉素在GCT化疗中起重要作用：PEB和PE治疗166例睾丸GCT的疗效对比方案无复发生存率PEB84%PE69%认为对于复发患者方案中用DDP疗效优于卡 铂 Berek and Novak，2005化疗要点•强调正规、足量、及时的化疗A正规:每21天一周期，不能随便拖延A足量:按患者的体表面积计算，不要轻易减量 A及时:术后尽早化疗(一般术后一周内开始)，不要 延误时间化疗期限及疗程数疗程过多过长•过度治疗•浪费药物•损害身体疗程太少•治疗不足•影响治疗效 果PVB或VAC治疗EST 不同疗程数的化疗效果(PUMCH1995)(PUMCH1995)疗程例数持续缓解率不足量*1723.5足量**3781.8*不足量：PVB 4.0×109/L （所有方案）中性绝对值 > 1.5×109/L血小板 > 80~100×109/L •尿常规： 蛋 白（－） （用DDP者） •肝功能： 转氨酶 60ml / min肾血流图: 至少一侧肾排泄功能正常注：用DDP者每3个疗程重复1次肾血。