DPP4抑制剂从指南到临床.ppt

DPP-4抑制剂：抑制剂： 从指南推荐到临床应用从指南推荐到临床应用主要内容主要内容§DPP-4抑制剂在指南中的地位抑制剂在指南中的地位§DPP-4抑制剂西格列汀临床研究汇总抑制剂西格列汀临床研究汇总DPP-4抑制剂抑制剂DPP-4抑制剂抑制剂DPP-4抑制剂抑制剂DPP-4抑制剂抑制剂DPP-4抑制剂抑制剂2012 ADA/EASD立场声明立场声明 推荐流程推荐流程•起始起始单药治疗单药治疗•两药联合治疗两药联合治疗•三药联合三药联合治疗治疗•更复杂的胰岛更复杂的胰岛素治疗方案素治疗方案Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-1379.2013年美国临床内分泌医师协会年美国临床内分泌医师协会(AACE)流程流程糖尿病的血糖控制流程糖尿病的血糖控制流程当当HbA1c < 7.5%当当HbA1c ≥ 7.5%当当HbA1c > 9.0%二甲双胍GLP-1 RADPP4-iAG-iSGLT-2**TZDSU/GLN若治疗3个月后，HbA1c>6.5%，则加用第二种治疗药物单药治疗*GLP-1 RADPP4-i考来维仑AG-iSGLT-2**基础胰岛素SU/GLN若治疗3个月后，HbA1c未达标，则开始三种药物联合治疗TZD溴隐亭速释片两种药物联合治疗*二甲双胍或其他一线药物+或两种药物联合治疗三种药物联合治疗胰岛素±其他药物GLP-1 RADPP4-i考来维仑AG-iSGLT-2**基础胰岛素SU/GLN若治疗3个月后，HbA1c未达标，则开始胰岛素强化治疗TZD溴隐亭速释片三种药物联合治疗*二甲双胍或其他一线药物+胰岛素强化治疗*药物按推荐使用级别排序**基于3期临床研究数据不良反应少或可能获益需谨慎使用GLP-1 RADPP4-iAG-iSGLT-2TZDSU/GLN胰高血糖素样多肽1受体激动剂二肽基肽酶4抑制剂α糖苷酶抑制剂钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂药物噻唑烷二酮类磺脲类/格列奈类生活方式干预生活方式干预 (包括使用药物干预降低体重包括使用药物干预降低体重)无症状有症状Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-336.二线药物2011 IDF Treatment Algorithm for People with Type 2 Diabetes. http://www.idf.org/treatment-algorithm-people-type-2-diabetes2012 IDF 2型糖尿病治疗指南型糖尿病治疗指南DPP-4抑制剂可作为二线治疗药物抑制剂可作为二线治疗药物常规治疗路径备选治疗路径生活方式干预生活方式干预如血糖未达目标值(通常HbA1c<7%)，则进入下一步治疗二甲双胍磺脲类基础胰岛素或预混胰岛素基础胰岛素+餐时胰岛素或磺脲类或α-糖苷酶抑制剂二甲双胍（如未作为一线）α-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂或TZDs或基础或预混胰岛素(之后基础+餐时)或GLP-1受体激动剂α-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂或TZDs考虑四线药物治疗考虑三线药物治疗考虑二线药物治疗考虑一线药物治疗2013 IDF2013 IDF老年老年2 2型糖尿病防治全球指南型糖尿病防治全球指南 DPP-4抑制剂可作为一线治疗药物抑制剂可作为一线治疗药物生活方式干预生活方式干预此后，在每一步骤，如果未达到个体化的此后，在每一步骤，如果未达到个体化的HbA1c 目标目标考虑一线治疗考虑一线治疗考虑二线治疗：在一线药物基础上增加为两药治疗考虑二线治疗：在一线药物基础上增加为两药治疗考虑三线治疗：三种口服药物治疗、胰岛素或考虑三线治疗：三种口服药物治疗、胰岛素或GLP-1RA后续治疗选择后续治疗选择二甲双胍二甲双胍 磺脲磺脲或 DPP-4抑制剂抑制剂二甲双胍二甲双胍（若未作为一线用药） 磺脲磺脲或 DPP-4抑制剂抑制剂DPP-4抑制剂抑制剂或磺脲磺脲基础胰岛素基础胰岛素或预混胰岛素预混胰岛素或GLP-1RAGLP-1RA基础基础+餐时餐时胰岛素胰岛素替换口服药物替换口服药物或基础胰岛素基础胰岛素或预混胰岛素预混胰岛素常规治疗路径备选治疗路径其它治疗选择（按字母排序）阿卡波糖阿卡波糖或格列奈类格列奈类或胰岛素胰岛素或SGLT2抑制剂抑制剂或噻唑烷二酮噻唑烷二酮阿卡波糖阿卡波糖或格列奈类格列奈类或GLP-1RA或胰岛素胰岛素或SGLT2抑制剂抑制剂或噻唑烷二酮噻唑烷二酮阿卡波糖阿卡波糖或格列奈类格列奈类或SGLT2抑制剂抑制剂或噻唑烷二酮噻唑烷二酮需考虑的患者因素：需考虑的患者因素：•身体功能•虚弱•痴呆•临终药物选择考虑因素：药物选择考虑因素：•肾功能•磺脲的低血糖风险•药物副作用•药物所致体重降低的潜在危害•费用•可获得性•当地处方法规•停用无效药物2013 IDF Global Guideline for Managing Older People with Type 2 Diabetes.http://www.idf.org/guidelines/managing-older-people-type-2-diabetes8生活方式干预一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗二甲双胍α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂/￿GLP-1受体激动剂基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素基础胰岛素+餐时胰岛素/每日3次预混胰岛素类似物如血糖控制不达标（A1C≥7.0%）则进入下一步治疗主要治疗路径备选治疗路径2013版讨论稿2012 ADA/EASD 立场声明立场声明DPP-4抑制剂的降糖临床疗效抑制剂的降糖临床疗效•有 效 性 ： MET、 SU、 TZDs和 GLP-1类 似 物 预 计 HbA1c降 幅 约 为 ~1.0-1.5%；格列奈类、DPP-4抑制剂、AGIs、考来维纶和溴隐亭约为~0.5-1.0%•上述结论常来自于既往药物在高HbA1c基线人群中的临床研究数据，无论采取哪种治疗方案，都能得到较高的治疗血糖降幅•在头对头的研究中，降糖药物之间的差异都很小。

因此药物及患者的特点经常决定临床选择，包括服药频率、不良反应、费用及其他益处等•二甲双胍单药若在3个月内不能有效控制血糖达标，可加用第二种药物……平均而言，加用第二种药物HbA1c的进一步降幅~1%Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-1379.2013 AACE 流程的原则指出流程的原则指出最小化低血糖及体重增加的风险非常重要最小化低血糖及体重增加的风险非常重要•第五点：最小化低血糖风险需要优先考虑它会影响安全性、依从性和费用•第六点：最小化体重增加风险需要优先考虑它也会影响安全性、依从性和费用Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36.§ “一次一次严重的医源性低血糖或由此严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消诱发的心血管事件可能会抵消一生一生维持血糖在正常范围所带来的益处维持血糖在正常范围所带来的益处”§—— Philip E. Cryer, MD 低血糖对心血管的病理生理影响低血糖对心血管的病理生理影响CRP=C反应蛋白；L-6=白细胞介素6；VEGF=血管内皮生长因子Desouza et al (2010) Diabetes Care 33:1389–1394.•肥胖会增加胰岛素抵抗1•体重增加成为强化治疗的障碍2,3Ø约50% 的患者非常担心体重增加4Ø对体重增加造成外观影响的担心可能超过对于长期并发症的担心•体重增加可导致心血管(CV)风险因素增加Ø肥胖/体重增加与高血脂、高血压、心脏疾病及卒中相关5Ø体重指数(BMI) 5单位的升高可增加冠心病(CHD)死亡风险达30%61. NAASO. Arch Intern Med 2000;160:898–9042. Davis. Int J Obesity 2004;28(Suppl. 2):S14–223. Korytkowski. Int J Obesity 2002;26(Suppl. 3):S18–244. Alberti. Pract Diab Int 2002;19:22–45. Kyrou et al. 2008. Hormones (Athens, Greece) 7:287-936. Bogers et al. Archives of Internal Medicine 2007;167:1720–8体重增加的不良影响体重增加的不良影响Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-336.2013 AACE流程流程DPP-4抑制剂不良反应风险低抑制剂不良反应风险低METDPP-4iGLP-1 RATZDAGICOLSVLBCR-QRSUGLN胰岛素SGLT-2PRAML低血糖低血糖中性中性中性中性中性中性中性中至重度中性中性体重体重稍微降低中性减轻增加中性中性中性增加增加减轻减轻肾肾/GU3B、4、5期禁忌调整剂量(利格列汀除外)CrCl<30时禁用艾塞那肽可能加重液体潴留中性中性中性低血糖风险增加低血糖风险和液潴留增加感染中性胃肠道胃肠道中度中性中度中性中度轻度中度中性中性中性中度CHF中性中性中性中度中性中性中度中性中性中性中性CVD获益中性中性中性中性中性安全？中性中性中性骨骼骨骼中性中性中性中度中性中性中性中性中性骨质流失？中性MET=二甲双胍；DPP-4i=二肽基肽酶4抑制剂；GLP-1 RA=胰高血糖素样多肽1受体激动剂；TZD=噻唑烷二酮类；AGI=α糖苷酶抑制剂；COLSVL=考来维仑；BCR-QR=溴隐亭速释片；SU=磺脲类；GLN=格列奈类；SGLT-2=钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂药物。

CHF=充血性心衰；CVD=心血管疾病；GU：生殖泌尿不良事件较少或可能获益需谨慎使用可能发生不良反应中度/重度 轻度2012 ADA/EASD 立场声明立场声明DPP-4抑制剂作用机制与特点抑制剂作用机制与特点•2012 ADA/EASD共识指出，DPP-4抑制剂机制与特点如下1： ØDPP-4抑制剂增加活性GLP-1及GIP水平1,2ØDPP-4抑制剂主要作用为胰岛素与胰高糖素双调节ØDPP-4抑制剂不增加体重ØDPP-4抑制剂自身不会引起低血糖1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.2.Deacon CF, Diabetes Obes Metab 2011;13:7–18.主要内容主要内容§DPP-4抑制剂在指南中的地位抑制剂在指南中的地位§DPP-4抑制剂西格列汀临床研究汇总抑制剂西格列汀临床研究汇总西格列汀获批适应证广泛西格列汀获批适应证广泛适应症适应症西格列汀西格列汀适当患者的初始治疗适当患者的初始治疗 √*与二甲双胍联合初始治疗与二甲双胍联合初始治疗√与噻唑烷二酮类联合初始治疗与噻唑烷二酮类联合初始治疗√与二甲双胍联用与二甲双胍联用√*与磺脲联用与磺脲联用√与噻唑烷二酮类联用与噻唑烷二酮类联用√与胰岛素联用与胰岛素联用√与磺脲与磺脲+二甲双胍联用二甲双胍联用√与噻唑烷二酮类与噻唑烷二酮类+二甲双胍联用二甲双胍联用√与胰岛素与胰岛素+二甲双胍联用二甲双胍联用√单药单药起始联起始联合合两药两药加用加用联合联合三药联三药联合合*西格列汀与沙格列汀中国批准适应症为单药治疗，以及与二甲双胍联用；维格列汀中国批准适应证为与二甲双胍联用Accepted from FDA, EMA by Mar,2013. http://www.ema.europa.eu/ema/,http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm主要内容主要内容§DPP-4抑制剂在指南中的地位抑制剂在指南中的地位§DPP-4抑制剂西格列汀临床研究汇总抑制剂西格列汀临床研究汇总–西格列汀单药治疗西格列汀单药治疗–西格列汀与二甲双胍联用西格列汀与二甲双胍联用–DPP-4抑制剂的汇总抑制剂的汇总分析分析西格列汀西格列汀 vs. 二甲双胍二甲双胍治疗治疗2型糖尿病：研究设计型糖尿病：研究设计1第第1天天随机分组随机分组24周周筛选期筛选期单盲安慰剂导入期单盲安慰剂导入期活性治疗期活性治疗期OHA=口服降糖药；qd=每日1次；T2DM=2型糖尿病a3-5周内升剂量至1000mg bid。

b包括完成研究和无任何原因而被排除这个人群的患者，其中基线数据或24周时数据丢失或违反治疗方案的患者也在其中（例如药物依从性<75%，加用研究规定外的降糖药或不正确使用双盲治疗药物）1. Aschner P et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(3):252–261.R西格列汀西格列汀 100 mg qd (n=528)二甲双胍二甲双胍 2000 mg (n=522)a筛选筛选1周周2周周•首要终点：符合试验方案人群首要终点：符合试验方案人群b(非劣效性分析非劣效性分析)中中21周时周时HbA1c较基线的变化较基线的变化单药治疗单药治疗T2DM，， 18–78岁岁 ，，初初治治或或停停用用OHA ≥4个个月月，，HbA1c 6.5%–9.0%西格列汀西格列汀 vs. 二甲双胍治疗二甲双胍治疗2型糖尿病：型糖尿病：西格列汀非劣效于二甲双胍西格列汀非劣效于二甲双胍1符合试验方案人群符合试验方案人群 (24周周)组间差异组间差异 = 0.14 (0.06, 0.21)a HbA1c较基线的较基线的LS平均变化，平均变化，%a预定义的非劣效性范围=0.40%。

LS=最小二乘法1. Aschner P et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(3):252–261.–0.43–0.57–0.8–0.6–0.4–0.20.0西格列汀西格列汀 (n=455)二甲双胍二甲双胍 (n=439) 基线时平均基线时平均HbA1c，，% = 7.2 7.2两治疗组安全性、两治疗组安全性、耐受性良好，西耐受性良好，西格列汀组胃肠道格列汀组胃肠道相关不良反应发相关不良反应发生率更低生率更低 单药治疗单药治疗筛选期筛选期≥65岁服岁服OHA或尚未服用或尚未服用OHA的的T2DM患者患者西格列汀西格列汀100 mg qda (n=102)安慰剂安慰剂 (n=104)R双盲治疗期为期2周单盲导入期0周24周周OHA=口服降糖药；qd=每日1次；R=随机分组 a若患者的CrCl <50 mL/min，西格列汀调整至50mg，若患者的CrCl <30 mL/min则停药1. Barzilai N et al. Curr Med Res Opin. 2011;27:1049–1058, © 2011 Informa Healthcare. Adapted with permission of Informa Healthcare.6–8周如如HbA1c 7%–10%入选入选饮食/运动治疗，洗脱期西格列汀治疗老年西格列汀治疗老年2型糖尿病患者：研究设计型糖尿病患者：研究设计1研究目的：旨在评估血糖控制不佳的老年研究目的：旨在评估血糖控制不佳的老年T2DM患者患者 (≥65岁岁)，接受西格列汀单药，接受西格列汀单药 治疗的疗效和安全性治疗的疗效和安全性•主要疗效终点：24周时HbA1c较基线的变化•选择性次要终点：第3天和第7天的4点指尖血糖的平均变化单药治疗单药治疗西格列汀治疗老年西格列汀治疗老年2型糖尿病患者：型糖尿病患者：24周时周时HbA1c较基线的变化较基线的变化1–0.6–0.4–0.20.00.20.4HbA1c较基线的较基线的LS平均变化平均变化 (± SE)，，%06121824安慰剂安慰剂 (n=91)基线时平均基线时平均HbA1c=7.7%西格列汀西格列汀 (n=101)基线时平均基线时平均HbA1c=7.8%周周全分析集全分析集LS=最小二乘法；SE=标准误差1. Barzilai N et al. Curr Med Res Opin. 2011;27:1049–1058, © 2011 Informa Healthcare. Adapted with permission of Informa Healthcare. LS平均差异平均差异–0.7%; P<0.001–0.5%0.2%高高基基线线亚亚组组人人群群中中：：基基线线HbA1c≥9%时时，，西西格格列列汀汀相相对对于于安安慰慰剂剂降降低低HbA1c为为1.6%, P=0.043两两组组总总体体不不良良反反应应相相似似，，西西格格列列汀汀组组和和安安慰慰剂剂组组分分别别为为46.1%和和52.9%, 无无低低血糖事件报道血糖事件报道单药治疗单药治疗西格列汀亚洲注册研究西格列汀亚洲注册研究——研究设计研究设计AHA=降糖药；FPG=空腹血糖；qd=每日一次；R=随机；T2DM=2型糖尿病。

西格列汀与安慰剂按2:1随机分组Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106–116.单盲单盲安慰剂安慰剂筛选期筛选期•中国、印度和中国、印度和韩国的韩国的T2DM患患者者• 18 岁岁•未使用未使用AHAHbA1c  7.5% 且且  11%•使用使用AHA HbA1c  7% 且且  10%18周双盲治疗期周双盲治疗期12周饮食周饮食/运动运动导入期导入期R*2周单盲周单盲安慰剂安慰剂导入期导入期 7.5 %  HbA1c  11% 7.2 mmol/L   FPG  15.5 mmol/L第第-5周周第第-2周周第第1天天第第6周周第第12周周第第18周周西格列汀西格列汀 100 mg qd (n=352) 安慰剂安慰剂 (n=178)停止，如果停止，如果FPG 持续持续>15.0 mmol/L>13.3 mmol/L>11.1 mmol/L筛选筛选 导入导入总样本量总样本量: 530例例中国患者中国患者: 245例例单药治疗单药治疗–1.0 (–1.2 to –0.8) –1.4 (–2.0 to –0.7) –1.6–1.4–1.2–1.0–0.8–0.6–0.4–0.20总人群总人群基线基线HbA1c= 8.7%(n=339)亚组亚组基线基线HbA1c ≥ 10%(n=72)减去安慰剂后减去安慰剂后 HbA1c 改变，改变， %西格列汀西格列汀 100 mg qd西格列汀亚洲注册研究西格列汀亚洲注册研究18周主要终点周主要终点HbA1c相对安慰剂组总体降低相对安慰剂组总体降低1.0%，高基线组降低，高基线组降低1.4%FAS=全分析集; LSM=最小二乘均数Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106–116.总样本量总样本量: 530例例基线基线HbA1c：：8.7% vs 8.8%平均病程：平均病程：2.1年年 vs 1.9年年两组相匹配两组相匹配两治疗组均耐受两治疗组均耐受良好，药物相关良好，药物相关不良反应发生率不良反应发生率均低均低单药治疗单药治疗主要内容主要内容§DPP-4抑制剂在指南中的地位抑制剂在指南中的地位§DPP-4抑制剂西格列汀临床研究汇总抑制剂西格列汀临床研究汇总–西格列汀单药治疗西格列汀单药治疗–西格列汀与二甲双胍联用西格列汀与二甲双胍联用–DPP-4抑制剂的汇总抑制剂的汇总分析分析西格列汀西格列汀+二甲双胍机制互补二甲双胍机制互补全面作用于全面作用于2型糖尿病的主要病理生理改变型糖尿病的主要病理生理改变西西格格列列汀汀可改善β细胞功能性指标（标记物），并增加胰岛素的合成和释放。

西格列汀西格列汀可通过抑制α细胞生成胰高糖素来减少HGO5二甲双胍二甲双胍可通过减少肝内糖异生和糖分解来减少HGO3二二甲甲双双胍胍具有胰岛素增敏作用2–4（肝脏>肌肉、脂肪）β细胞功能紊乱细胞功能紊乱肝葡萄糖输出过度肝葡萄糖输出过度（（HGO））胰岛素抵抗胰岛素抵抗1. Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29:2632–2637.2. Abbasi F et al. Diabetes Care. 1998;21:1301–1305.3. Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med. 2002;137:25–33.4. Zhou G et al. J Clin Invest. 2001;108:1167–1174.5. Data on file, MSD与二甲双胍联用与二甲双胍联用二甲双胍控制不佳患者二甲双胍控制不佳患者加用西格列汀或格列吡嗪研究：研究设计加用西格列汀或格列吡嗪研究：研究设计•这是一项多中心、随机、双盲研究，旨在比较二甲双胍控制不佳2型糖尿病患者加用西格列汀和格列吡嗪的疗效及安全性•非劣效研究设计（针对第52周时的主要假设） 单盲安慰剂引入期筛选期双盲治疗期：双盲治疗期：格列吡嗪或西格列汀格列吡嗪或西格列汀100mg qd二甲双胍单药引入期二甲双胍单药引入期第第2周：周： 入组标准：入组标准：HbA1c≥6.5%但但≤10%继续继续/开始二甲双开始二甲双胍单药治疗胍单药治疗第1天随机分组二甲双胍二甲双胍 （稳定剂量（稳定剂量 ≥1500 mg/天）天） 第104周格列吡嗪：格列吡嗪：5 mg/天调整至天调整至20 mg/天天 （若餐前指末血糖（若餐前指末血糖<6.1 mmol/L ，或出现低血糖，或出现低血糖，，则则维持原剂量）维持原剂量）1. Nauck MA et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9(2):194–205. 2. Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010;64(5):562–576. •52周研究期内，符合方案人群中格列吡嗪的平均剂量为10.3 mg/天•在2年的治疗期内，符合方案人群的平均格列吡嗪调整剂量为9.2 mg/天第52周主要终点加用联合加用联合二甲双胍二甲双胍符合方案人群第52周时较基线期的最小二乘均值变化 （对于两治疗组）: -0.7% 磺脲类a + 二甲双胍 （第52周时，n=411）西格列汀b + 二甲双胍（第52周时， n=382）较基线期HbA1c的变化（±SE），%周6.26.46.66.87.07.27.47.67.806121824303846528.08.2SE=标准误差a一般情况下，格列吡嗪应 ≤20 mg/day；b西格列汀100mg/天+二甲双胍（≥1500 mg/天）。

1. 摘自 Nauck MA et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9（2）:194–205 with permission from Blackwell Publishing Ltd., Boston, MA.主要假设达成，即西格列汀非劣于格列吡嗪在二甲双胍不能充分控制血糖的患者：在二甲双胍不能充分控制血糖的患者：西格列汀非劣效于格列吡嗪西格列汀非劣效于格列吡嗪加用联合加用联合二甲双胍二甲双胍西格列汀西格列汀+二甲双胍二甲双胍格列吡嗪格列吡嗪+二甲双胍二甲双胍较基线期体重的最小二乘均值较基线期体重的最小二乘均值（（±95% CI）） 变化，变化，kg组间差异组间差异 = –2.3 kg（（95% CI: –3.0, –1.6）） 第第104周时的体重周时的体重n=253n=261APaT人群人群（二甲双胍控制不佳的患者）（二甲双胍控制不佳的患者）APaT=所有经治患者；CI=可信区间1. Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010;64（5）:562–576. 出现出现≥1次低血糖发作的患者，次低血糖发作的患者，%组间差异组间差异 = –28.8%（（95% CI: –33.0, –24.5）） n=588n=584104周内的低血糖发生周内的低血糖发生与格列吡嗪相比，与格列吡嗪相比，西格列汀低血糖减少且体重降低西格列汀低血糖减少且体重降低1加用联合加用联合二甲双胍二甲双胍西格列汀西格列汀 vs. 格列吡格列吡嗪，，延延长研究至第研究至第104周周时仍有效降低仍有效降低HbA1c12年符合方案人群年符合方案人群（二甲双胍控制不佳的患者）（二甲双胍控制不佳的患者）HbA1c最小二均值的差异最小二均值的差异 = -0.03（（95% CI: –0.13, 0.07））较基线期较基线期HbA1c的最小二乘均值的最小二乘均值变化（变化（95% CI）） ，，%格列吡嗪格列吡嗪+二甲双胍二甲双胍 （（n=256））西格列汀西格列汀+二甲双胍二甲双胍 （（n=248）） 基线期基线期HbA1c均值，均值，% 7.30 7.31CI=可信区间；SD=标准差 1. Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010;64(5):562–576. –0.54（（–0.64, –0.45））–0.51（（–0.60, –0.42））加用联合加用联合二甲双胍二甲双胍SE=标准误差a一般情况下，格列吡嗪应 ≤20 mg/day； b西格列汀100mg/天+二甲双胍（≥1500 mg/天）。

1. Adapted with permission from Wiley and Sons. Seck T et al. Safety and efficacy of treatment with sitagliptin or glipizide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a 2 year study. Int J Clin Pract. 2010;64(5):562–576, © 2010.西格列汀西格列汀 vs. 格列吡格列吡嗪，，延延长研究至研究至104周周时仍有效降低仍有效降低HbA1c1周6.06.26.46.66.87.07.27.47.6061238466978911047.88.06052182430较基线期HbA1c的变化（±SE），%符合方案人群第104周时较基线期的最小二乘均值变化 （对于两治疗组）： –0.5% 磺脲类a + 二甲双胍 （第104周时，n=256）西格列汀b + 二甲双胍（第104周时， n=248）从第24周至两年结束时，HbA1c的增高，西格列汀组相对于格列吡嗪组更低，分别为0.16%/年 vs. 0.26%/年，组间差异为-0.10%/年，有统计学差异加用联合加用联合二甲双胍二甲双胍在二甲双胍控制不佳患者中在二甲双胍控制不佳患者中加用西格列汀或格列美脲研究：研究设计加用西格列汀或格列美脲研究：研究设计1第第30周周单盲安慰剂引入期单盲安慰剂引入期双盲治疗期双盲治疗期第第-2周周第第1天天≥18周周岁岁的的2型型糖糖尿尿病病患患者者，，以以稳稳定定剂剂量量二二甲甲双双胍胍（（≥1500 mg/天天））治治疗疗12周周及及以以上上，，HbA1c介于介于6.5%– 9.0%之间之间格列美脲格列美脲（初始剂量为（初始剂量为1 mg qd，在，在18周内若有必要可上调周内若有必要可上调至最大剂量至最大剂量6 mg qd））R=随机分组1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:160–168. 西格列汀西格列汀100mg qd第第-4周周R筛选期筛选期加用联合加用联合二甲双胍二甲双胍持续应用稳定剂量的二甲双胍持续应用稳定剂量的二甲双胍第第30周时，西格列汀降低周时，西格列汀降低HbA1c非劣于非劣于格列美脲（主要终点）格列美脲（主要终点）1SE=标准误差 a格列美脲的平均剂量（18周剂量调整期后）为2.1 mg/天。

1. 承蒙默克惠允使用，承蒙默克惠允使用，Merck Sharp and Dohme Corp © 2010. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:160–168. Copyright © 2010 Merck Sharp and Dohme Corp. 周较基线期较基线期HbA1c的最小二乘均值变化的最小二乘均值变化（（±SE），），%符合方案人群符合方案人群第第30周时较基线期的最小二乘均值变化周时较基线期的最小二乘均值变化（两组结论）（两组结论）: –0.5%6.06.26.46.66.87.07.27.47.67.88.00612182430 （（95% CI）） 0.07%（（–0.03, 0.16））西格列汀西格列汀100mg + 二甲双胍（二甲双胍（n=443））格列美脲格列美脲a +二甲双胍（二甲双胍（n=436））–0.47–0.54达到达到主要主要假设假设，即，即西格列西格列汀非劣汀非劣于磺脲类药物于磺脲类药物加用联合加用联合二甲双胍二甲双胍与格列美脲相比，与格列美脲相比，西格列汀低血糖减少且体重降低西格列汀低血糖减少且体重降低130周内的低血糖发生情况周内的低血糖发生情况第第30周时的体重变化周时的体重变化APaT=所有经治患者；CI=可信区间.a格列美脲的平均剂量（18周剂量调整期后）为2.1 mg/天。

1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:160–168. 2. Data on file, MSD.出现出现≥1次低血糖发作的患者，次低血糖发作的患者，%较基线期体重的最小二乘均值较基线期体重的最小二乘均值（（95% CI）变化，）变化，kgn=516n=518所有患者均使用二甲双胍单药（所有患者均使用二甲双胍单药（≥1500 mg/天）治疗而血糖控制不佳（天）治疗而血糖控制不佳（APaT人群）人群） （（95% CI））–15.0%（（–19.3, –10.9））（（P<0.001））西格列汀西格列汀100mg + 二甲双胍二甲双胍格列美脲格列美脲a +二甲双胍二甲双胍D= –2.0 kg （（P<0.001））n=461n=465加用联合加用联合二甲双胍二甲双胍二甲双胍单药治疗控制不佳的二甲双胍单药治疗控制不佳的2型糖尿病患者，型糖尿病患者，加用西格列汀后显著降低加用西格列汀后显著降低HbA1c基线HbA1c (%) <9% 9%-10% >10%基线均值 (%) 8.4 9.4 10.5扣除安慰剂效应后扣除安慰剂效应后HbA1c较基线的较基线的变化变化 (%)-1.8-0.9-0.8-2-1.5-10西格列汀 n=35n=41n=19-0.5全分析集经过生活方式干预、二甲双胍剂量（≥1500mg/d）、安慰剂导入2周，共有190例T2DM患者随机分组（平均HbA1c为9.2%，糖尿病平均病程7.9年）接受安慰剂或西格列汀100mg qd治疗18周Itamar Raz, Current Medical Research and Opinion,2008加用联合加用联合二甲双胍二甲双胍西格列汀初始西格列汀初始联合二甲双胍合二甲双胍 vs. 二甲双胍二甲双胍单药，有效降低，有效降低HbA1cHbA1c较基线的最小二乘平均变化，较基线的最小二乘平均变化，%基线基线HbA1c，，% <8 ≥8 且且 <9 ≥9 且且 <10 ≥10 且且 <11 ≥11 P=0.009P<0.001P<0.001平均平均HbA1c，，% 7.6 8.4 9.5 9.4 10.4 12.2 n=–1.1–1.6–2.0–2.9–3.6–2.7–2.1–1.7–1.1–0.8–4.0–3.5–3.0–2.5–2.0–1.5–1.0–0.50西格列汀/二甲双胍复方制剂二甲双胍99959911187101124109150148P=0.158P=0.11118周时周时HbA1c较基线的变化较基线的变化Reasner CA, et al. Diabetes, Obes, Metab. 2011; 13:644-652.初始联合初始联合二甲双胍二甲双胍西格列汀初始西格列汀初始联合二甲双胍，持久控制血糖合二甲双胍，持久控制血糖2年延年延长研究研究显示，各基示，各基线人群人群HbA1c均有效降低均有效降低Williams-Herman D, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12:442-451.基线基线HbA1c亚组亚组-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.0<8% (平均值为平均值为7.6%)n = 123≥8% 且且 <9% (平均值为平均值为8.4%)n = 146≥9%(平均值为平均值为9.7%)n = 133-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.0西格列汀西格列汀100 mg qd (n/n/n = 17/19/14)二甲双胍二甲双胍500 mg BID (20/24/20)二甲双胍二甲双胍1000 mg BID (27/34/26)西格列汀西格列汀50 + 二甲双胍二甲双胍500 mg BID (29/31/35)西格列汀西格列汀50 + 二甲双胍二甲双胍1000 mg BID (29/38/38)HbA1C较基线的变化较基线的变化 (%)初始联合初始联合二甲双胍二甲双胍主要内容主要内容§DPP-4抑制剂在指南中的地位抑制剂在指南中的地位§DPP-4抑制剂西格列汀临床研究汇总抑制剂西格列汀临床研究汇总–西格列汀单药治疗西格列汀单药治疗–西格列汀与二甲双胍联用西格列汀与二甲双胍联用–DPP-4抑制剂的汇总抑制剂的汇总分析分析与安慰剂相比，与安慰剂相比，DPP-4抑制剂均有效降低抑制剂均有效降低HbA1c药物药物试验数试验数患者人数患者人数HbA1c改变值改变值WMD （（95%CI））西格列汀西格列汀122405-0.78（-0.93，-0.63）维格列汀维格列汀7995-0.69（-0.92，-0.45）沙格列汀沙格列汀5769-0.69（-1.0，-0.37）阿格列汀阿格列汀4738-0.55（-0.73，-0.37）研究共系统回顾了43个治疗时间为12-52周的随机对照临床研究，其中与安慰剂对照治疗的共有28个，包括单药治疗和与二甲双胍或磺脲类、吡格列酮两药联合及与二甲双胍+磺脲类的三联治疗。

Esposito K, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(7):594-603.汇总分析汇总分析HbA1c的改变（的改变（%））治疗组治疗组 vs. 安慰剂安慰剂研究，研究，nWMD (95%CI)所有药物所有药物20-0.79 (-0.90 - -0.68) 磺脲类磺脲类3-0.79 (-1.15 - -0.43) 格列奈类格列奈类2-0.71 (-1.24 - -0.18)噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物3-1.00 (-1.62 - -0.38) α-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂2-0.65 (-1.11 - -0.19)DPP-4抑制剂抑制剂8-0.79 (-0.94 - -0.63) DPP-4DPP-4抑制剂与传统降糖药降糖疗效相似抑制剂与传统降糖药降糖疗效相似研究共纳入27项时间为12-52周的随机对照临床研究，包括11,198名2型糖尿病患者，患者接受稳定剂量二甲双胍（≥4周且≥1500mg或最大耐受剂量）治疗，血糖不能有效控制，并加用其他非胰岛素降糖药治疗Craig I. Coleman et al. JAMA. 2010;303(14):1410-1418.汇总分析汇总分析DPP-4抑制抑制剂的的HbA1c降低水平降低水平提示提示DPP-4抑制抑制剂在在亚洲人群中可能洲人群中可能疗效更效更显著著亚组研究数量(对照研究)治疗组患者数对照组患者数HbA1cWMD (95% CI) (%)I2 (%)全部研究•主要为非亚洲人群研究•主要为亚洲人群研究•合计41 (44)13 (13)54 (57)7,6392,0509,6896,1451,3577,502-0.65 (-0.69, -0.60)-0.92 (-1.03, -0.82)-0.72 (-0.77, -0.67)35.474.867.6单药研究•主要为非亚洲人群研究•主要为亚洲人群研究•合计15 (15)6 (6)21 (21)1,9446752,6191,5334982,031-0.64 (-0.70, -0.57)-1.01 (-1.14, -.088)-0.74 (-0,84, -0.64)13.858.373.9联用研究•主要为非亚洲人群研究•主要为亚洲人群研究•合计27 (29)7 (7)34 (36)5,6951,3757,0704,6128595,471-0.66 (-0.71, -0.60)-0.85 (-0.97, -0.72)-0.70 (-0.76, -0.65)44.372.361.2WMD=加权均数差Kim YG, et al. Diabetologia. 2013;56(4):696-708.-1.5-1.0-0.500.5WMD (95% CI) (%)治疗组更优 对照组更优 汇总分析汇总分析纳入55项研究进行分析，其中22项研究使用了西格列汀DPP-4抑制剂总体不良反应发生率低抑制剂总体不良反应发生率低•对19项西格列汀的RCT研究数据进行安全性汇总分析，其中接受西格列汀100 mg/d患者5429例，接受安慰剂或活性对照药物患者4817例。

结果发现，西格列汀总体不良反应发生率低，药物相关不良反应发生率低于对照发生率（每发生率（每100患者年）患者年）不良事件（不良事件（AE））西格列汀西格列汀 100 mg/d对照对照组间差异（组间差异（95% CI））至少1次AE153.5162.6-7.6 (-15.6, 0.3)药物相关AE20.026.8-6.4 (-8.7, -4.1)严重AE7.87.9-0.1 (-1.3, 1.1)严重药物相关AE0.40.30.1(-0.1, 0.4)死亡0.30.5-0.2 (-0.5, 0.1)因AE停药4.85.2-0.5 (-1.5, 0.4)因药物相关AE停药1.72.3-0.5 (-1.1, 0.1)因严重AE停药1.71.7-0.0 (-0.6, 0.5)因严重药物相关AE停药0.20.10.1(-0.1, 0.3)Williams-Herman D. BMC Endocr Disord. 2010;10:7汇总分析汇总分析DPP-4抑制抑制剂心血管不良事件心血管不良事件发生率低生率低•对19项西格列汀的RCT研究数据进行安全性汇总分析，其中接受西格列汀100 mg/d患者5429例，接受安慰剂或活性对照药物患者4817例。

结果发现，西格列汀组心血管不良事件发生率低，急性心梗、冠心病和心肌缺血风险低于对照发生率（每发生率（每100患者年）患者年）不良事件（不良事件（AE））西格列汀西格列汀 100 mg/d对照对照组间差异（组间差异（95% CI））急性心肌梗死0.10.2-0.1 (-0.3, 0.0)心绞痛0.20.10.1 (-0.1, 0.3)冠心病0.20.4-0.2 (-0.5, 0.0)心肌梗死0.20.20.0 (-0.2, 0.2)心肌缺血0.00.2-0.2 (-0.4, -0.1)Williams-Herman D. BMC Endocr Disord. 2010;10:7汇总分析汇总分析心血管安全性心血管安全性汇总分析：西格列汀分析：西格列汀组与与非暴露非暴露组MACEa,b及心血管相关死亡及心血管相关死亡b无差异无差异西格列汀组西格列汀组(n=7,726) 非暴露组非暴露组(n=6,885) 累积暴露，患者累积暴露，患者-年年6,1575,114MACE，，n4038每每100患者患者-年的发生率年的发生率0.650.74RR (95% CI)0.83 (0.53, 1.30)aMACE包括缺血性事件和心血管死亡b排除没有事件的4项研究后，对14,611名患者中13,462名患者的数据进行了分析CI=置信区间；MACE=主要心血管不良事件； RR=校正后发生率的比值1. Engel S et al. Cardiovascular Diabetology. 2013;12:3. §总计78名患者发生至少一次MACE相关事件西格列汀组西格列汀组(n=7,726) 非暴露组非暴露组(n=6,885) 累积暴露，患者累积暴露，患者-年年6,1575,114CV死亡，死亡，n1210每每100患者患者-年的发生率年的发生率0.250.25RR (95% CI)0.95 (0.40, 2.30)§总计22名患者发生一次心血管相关死亡汇总分析汇总分析DPP-4抑制剂心血管安全性良好抑制剂心血管安全性良好存在潜在心血管保护作用存在潜在心血管保护作用Adapted from Harshal R. Patil et al. Am J Cardiol 2012汇总分析汇总分析事件数事件数 (n)风险比风险比P值值研究药物研究药物DPP-4抑制抑制剂剂对照对照M-H，随机，95% CI沙格列汀阿格列汀维格列汀西格列汀21 (1343)7 (665)3 (2228)14 (772)14 (903)0 (147)6 (1584)26 (912)0.64 [0.23, 1.76]1.73 [0.21, 13.93]0.50 [0.13, 1.92]0.37 [0.21, 0.68]NSNSNS0.001研究时长研究时长<52周>52周25 (2511)20 (2487)13 (1697)33 (1849)0.78 [0.38, 1.60]0.37 [0.21, 0.63]NS0.0003总计总计 (18项研究)45 (4998)46 (3546)0.48 [0/31, 0.75]0.0010.001 0.1 10 10000.01 0.1 1 10 100DPP-4抑制剂更好DPP-4抑制剂更差风险比风险比M-H，随机，95% CIDPP-4抑制剂西格列汀临床研究小结抑制剂西格列汀临床研究小结•西格列汀西格列汀单药治疗单药治疗：：ü与二甲双胍相比非劣效，且胃肠道不良反应更低，两组均安全性、耐受性良好ü老年人群中与安慰剂相比，降低HbA1c总体为0.7%，高基线人群为1.6%，两组总体不良反应相似，无低血糖事件ü亚洲人群中与安慰剂相比，降低HbA1c总体为1.0%，高基线人群为1.4%，两组药物相关不良反应发生率均低•西格列汀西格列汀与二甲双胍联用与二甲双胍联用：：ü加用联合：与磺脲类降低HbA1c相当，同时低血糖更少，体重不增加。

2年持续有效降糖ü加用联合：相对于安慰剂，降低HbA1c可达1.8%，安全耐受ü初始联合：相对于基线，降低HbA1c可达 3.6%，2年持续有效降糖，安全耐受•DPP-4抑制剂的抑制剂的汇总分析汇总分析：：ü与传统降糖药物疗效相似，亚洲人群中疗效可能更好ü总体不良反应、胃肠道不良反应、低血糖风险低ü心血管不良事件发生率低，安全性良好，可能存在潜在心血管保护作用DPP-4抑制剂正在进行中的心血管研究抑制剂正在进行中的心血管研究西格列汀西格列汀TECOS1启动时间：2008年12月N=14,000评估西格列汀对心血管的影响主要终点主要终点：第一次确认发生心血管事件的时间，定义为心血管相关的死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、或因不稳定型心绞痛需要住院阿格列汀阿格列汀EXAMINE2,5启动时间：2009年9月N=5,400心血管结果验证：阿格列汀 vs. 标准方案治疗2型糖尿病伴急性冠脉综合症的患者主要终点主要终点：随机分组至发生主要心血管不良事件的时间，包括心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中沙格列汀沙格列汀SAVOR3,6启动时间：2010年5月N=16,500沙格列汀治疗2型糖尿病患者的心血管结果评估研究主要终点主要终点：主要疗效结果变量定义为心血管死亡、非致死性MI和非致死性缺血性卒中利格列汀利格列汀CAROLINA4启动时间：2010年10月N=6,000利格列汀 vs. 格列美脲治疗2型糖尿病患者的心血管结果研究主要终点主要终点：至第一次发生以下终点的时间：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或因不稳定型心绞痛而住院维格列汀维格列汀•维格列汀尚无正在进行的心血管试验维格列汀尚无正在进行的心血管试验CV=心血管；DPP-4=二肽基肽酶-4；MI=心肌梗死ClinicalTrials.gov NCT identifiers: 1. 00790205; 2. 00968708; 3. 01107886; 4. 01243424.5. White W et al. Am Heart J. 2011;162:620–626; 6. Scirica B et al. Am Heart J. 2011;162:818–825. 总总 结结§自2006年首个DPP-4抑制剂抑制剂获FDA批准以来，备受关注，逐渐被纳入全球糖尿病治疗指南，在国际指南中已成为继二甲双胍之后的二线药物二线药物。

目前中国指南已推荐DPP-4抑制剂为二甲双胍后的二线备选药物 AACE 将将DPP-4抑制剂列为一线药物抑制剂列为一线药物 §DPP-4抑制剂作为肠促胰素类新型药物，作用机制独特，同时作用于胰岛α及β细胞，葡萄糖依赖性降糖作用葡萄糖依赖性降糖作用§临床研究显示，在T2DM患者中，DPP-4抑制剂西格列汀疗效确切，低血西格列汀疗效确切，低血糖发生率低，不增加体重糖发生率低，不增加体重期待随着DPP-4抑制剂临床数据的逐步丰富，其治疗地位将得到更好的认识。