干细胞移植治疗成人ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病.pdf
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·114·中华血液学杂志2014年2月第35卷第2期Chin J Hematol，February 2014，Vol. 35，No. 2∙论著∙伊马替尼联合化疗或异基因造血干细胞 移植治疗成人Ph染色体阳性急性 淋巴细胞白血病的临床研究程珍赵澜陈广华吴德沛仇惠英唐晓文傅琤琤金正明陈峰薛胜利孙爱宁【摘要】 目的探讨伊马替尼在初治成人Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病 （Ph+ALL） 诱导治疗中的作用， 以及在伊马替尼时代异基因造血干细胞移植 （allo-HSCT） 在治疗成人Ph+ALL中的地位方法回顾性分析2005-2013年就诊的97例初治成人Ph+ALL患者， 根据首次诱导治疗过程中伊马替尼使用情况， 分为使用组 （37例， 用伊马替尼≥3 d） 与未使用组 （60例， 未用或用伊马替尼14岁） Ph+ALL患者ALL的诊断采用形态学、 免疫学、 细胞遗传学、 分子生物学（MICM） 诊断模式， 诊断标准符合文献 ［7］ Ph+ALL的诊断依据是通过常规染色体显带技术或荧 光原位杂交 （FISH） 技术检测到 Ph 染色体和 （或） PCR检测到BCR-ABL融合基因 二、 研究方法根据首次诱导治疗过程中伊马替尼使用情况， 将患者分为使用组及未使用组 （未用或使用时间0.05） 。
移植组与非移植组在性别、 细胞遗传学异常及融合基因类型的构成上差异均无统计学意义 （P>0.05） ， 虽然移植组的中位年龄及初诊中位WBC均低于非移植组 （P值分别为0.006、 0.012） ， 但是经多因素分析显示并非为生存期的影响因素 （P值分别为0.646、0.656） 2. 诱导治疗后缓解情况： 首次诱导治疗结束时， 60例未使用伊马替尼的患者中， 有43例达到CR或CRi， 3例部分缓解 （PR） ， 13例未缓解（NR） ， 1例在治疗过程中死于感染， ORR为72.9%； 而37例使用伊马替尼的患者， 有36例达到CR或CRi， 仅有1例为PR， ORR 达到97.3%使用组的ORR明显高于未使用组 （P=0.002） ， 而且前期使用组ORR稍高于后期使用组 （分别为100%和90.9%） ， 但差异无统计学意义 （P=0.297） 首次诱导治疗结束达CR或CRi时， 使用组 （25例可评估患者） 与未用组 （35例 可评估患者） 的BCR-ABL融合基因转阴率分别为 20.0%和0， 差异具有统计学意义 （P=0.041） ， 而且融 合基因阴转的患者均来自前期使用组。
另外3例移 植前处于复发状态的患者， 移植后均取得了CR 3. 生存情况及其影响因素分析： 随访截止至 2013年7月， 移植组5例失访， 非移植组2例失访， 中 位随访时间为18 （0.3~90） 个月移植组的3年与5 年OS率分别为64.5%和47.0%， 而非移植组分别为 28.0%和28.0% （P=0.016， 图1） 移植组 （34例移植 前处于CR1状态的患者） 的3年与5年DFS率分别为58.5%和58.5%， 非移植组分别为25.3%和25.3% （P= 0.003， 图2） ； 中位缓解期分别为18（3~72） 和10 （0~ 89） 个月 （P=0.040） 多因素分析结果显示， 移植对OS ［OR 2.19 （95% CI 1.13~4.24） ， P=0.020］ 及 DFS ［OR 2.18（95% CI 1.13~4.24） ， P=0.012］ 均有显著性 影响其次为初诊年龄及WBC， 但是差异均未达到表2Ph+急性淋巴细胞白血病患者临床特征组别使用组未使用组移植组非移植组例 数37604433性别 （例， 男/女）20/1730/3024/2012/22年龄 ［岁， M （范围） ］35 （18~66） 36 （16~63） 33 （17~54） 42 （20~63）初诊WBC ［×109/L, M（范围） ］29.6 （1.6~500.4） 43.8 （1.3~325.9） 13.2 （1.3~300.0） 50.0 （1.8~325.0）免疫表型 （例）B淋系31483926伴髓系61257染色体 （例）单纯Ph 染色体618118附加 异常21241718正常 核型21071其他a8896BCR-ABL类型 （例）ela225332820b2a2/ b3a241274其他b81099注：a指未见分裂象以及干抽等；b指融合基因阳性但类型未知中华血液学杂志·118·中华血液学杂志2014年2月第35卷第2期Chin J Hematol，February 2014，Vol. 35，No. 2统计学意义。
图1Ph+急性淋巴细胞白血病患者移植组与非移植组总生存率图2Ph+急性淋巴细胞白血病患者移植组与非移植组无病生存率4. 复发及非复发死亡情况： 截止至随访日期， 移植组 （34例移植前处于CR1状态患者） 有5例复发， 非移植组中有18例复发， 两组的累积复发率分别为22.7%和65.3%， 差异有统计学意义 （P=0.000）（图3） 移植组的NRM累积发生率高于非移植组 （分别为14.4%和9.4%） ， 但差异无统计学意义 （P= 0.377） 移植组11例死亡患者中， 6例为NRM， 原因包括器官衰竭2例， 消化道出血1例， 病毒性脑炎1例， GVHD相关感染2例非移植组20例死亡患 者中， 有3例为NRM， 原因均为感染性休克 5. 移植组不同时间点的BCR-ABL融合基因转阴率： 对34例移植前处于CR1状态的患者， 监测其取得CR或CRi时、 首次巩固治疗时、 移植预处理前、移植造血重建时4个时间点的BCR-ABL融合基因 水平， 取得CR或CRi时、 首次巩固治疗时、 移植预处理前距开始治疗的中位时间分别为28 （17~50）d、 45（35~92）d、 100 （62~217）d， 移植后造血重建时 （所有患者均植入成功） 复查骨髓的中位时间 （以回输日期为始点） 为25 （20~55） d。
4个时间点的转阴率 分别为20.8%、 42.3%、 51.8%、 76.8%移植造血重 建时与移植预处理前， 移植预处理前与达CR或CRi 时相比较， 差异均具有统计学意义 （P 值分别为 0.044、 0.022） ， 达CR或CRi时与首次巩固治疗时， 首 次巩固治疗时与移植预处理前相比较， 差异均无统 计学意义 （P值分别为0.104、 0.487） 讨论早期文献报道常规化疗可以使成人Ph+ALL患者的缓解率达到60%~80%， 与ALL患者的缓解率 相近， 但是预后极差， 更强的化疗只能提高缓解率，并不能改善预后［3-4,8］20世纪90年代allo-HSCT开始用于治疗该类疾病， 使患者的长期生存得到了很 大改善， 成了有望治愈该病的唯一手段， 但是术后仍有30%的患者复发及20%~40%的患者NRM［4-5］，使其应用受到了一定的限制而近年来随着伊马 替尼在Ph+ALL患者中的使用， 并取得了良好的治疗效果， 使伊马替尼与allo-HSCT两者的治疗地位 成为学者们的研究热点因此我们回顾性分析了本研究中心伊马替尼及allo-HSCT在Ph+ALL患者中的应用情况， 旨在探讨合理的治疗方案。
研究结果显示伊马替尼使用组的 ORR 为97.3%， 且达到CR或CRi时 （中位时间28 d）BCR-ABL融合基因的转阴率为20.0%， 均明显高于未使 用组进一步比较前期使用组与后期使用组的治 疗效果， 结果显示其ORR分别为100%和90.9%， 虽然差异无统计学意义， 但是前者的融合基因转阴率图3Ph+急性淋巴细胞白血病患者移植组与非移植组累积复发率中华血液学杂志中华血液学杂志2014年2月第35卷第2期Chin J Hematol，February 2014，Vol. 35，No. 2·119·为31.3%， 后者均未发生阴转， 而且前者88.5%的患者在28 d内达到缓解这与2004年Towartari等［9］以及2007年Labarthe等［6］报道的结果均相符表明Ph+ALL患者及早明确诊断， 在诱导治疗中尽早使用伊马替尼不仅能够提高ORR， 增加分子学反应率，并有望缩短取得CR的时间我们同时分析34例移植前处于CR1状态的患者在不同时间点的融合基因转阴率， 结果显示伊马替尼使用1.5个月与3个月时的阴转率虽有差异但无统计学意义， 但经过移植后， 融合基因阴转率达到了76.8%， 显著高于移植前， 表明移植预处理过程可以进一步加深缓解程度， 以延长无病生存期。
2011年Mizuta等［5］报道Ph+ALL患者移植前使用伊马替尼联合化疗治疗较移植前未使用伊马替尼患者的OS及DFS明显改善但是也有文献报道伊马替尼联合化疗后非移植组优于移植组， 但随访 时间只有1年［10］而我们的结果显示在使用伊马替尼的基础上， 移植组的OS、 DFS率均明显高于非移 植组， 移植前处于CR1状态患者的累积复发率仅有22.7%， 表明在使用伊马替尼的基础上， allo-HSCT 可以进一步改善该类患者预后需要注意的是多 因素分析显示初诊年龄及WBC对生存期无明显影 响， 与2009年Fielding等［11］的报道不一致这究竟是伊马替尼的使用还是样本量所导致， 仍需进一步 研究另外移植组中有较多的疾病晚期 （≥CR2状态或复发） 患者以及非sib-HSCT， 这或许掩盖了部分 移植效果同时我们发现 haplo-HSCT 似乎优于 MUD-HSCT， 可能是由于采用haplo-HSCT的患者 均加用脐血造血干细胞为辅助治疗的缘故， 这或许 为缺少全相合供者的患者带来了一线希望本中心研究结果一方面显示在成人Ph+ALL患者的诱导治疗过程中使用伊马替尼， 不仅可以提高 ORR， 而且加深了分子学反应。
同时表明在伊马替尼时代， allo-HSCT能够进一步加深疾病的缓解程度， 改善该类患者的预后， 而且NRM的发生率并没 有明显升高， 所以建议该类患者尤其是年轻患者应 尽早地接受移植对于缺乏全相合供者的患者，haplo-HSCT也值得考虑然而这仍需更严格的前瞻性、 多中心研究来进一步证实另外值得注意的 是， 伊马替尼和 （或） allo-HSCT 在复发难治性 Ph+ALL患者中的治疗效果并不令人十分满意， 如何治疗该类患者尚需进一步研究参 考 文 献［1］Moorman AV, Harrison CJ, Buck GA, et al. Karyotype is anindependent prognostic factor in adult acute lymphoblasticleukemia （ALL） : analysis of cytogenetic data from patientstreated on the Medical Research Council（MRC）UKALLXII/Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）2993 trial［J］ .Blood, 2007, 109 （8） :3189-3197.［2］Faderl S, Jeha S, Kantarjian HM. The biology and therapy ofadult acute lymphoblastic leukemia［J］ . Cancer, 2003, 98（7） :1337-1354.［3］ Gleissner B, Gökbuget N, Bartram CR, et al. Leading prognosticrelevance of the BCR- ABL translocation in adult acute B-lineage lymphoblastic leukemia: a prospective study of theGerman Multicenter Trial Group。
