《抗老年痴呆药》PPT课件.ppt

治疗老年痴呆症药治疗老年痴呆症药1老年性痴呆老年性痴呆老年性痴呆老年性痴呆( ( ( (阿尔茨海默症阿尔茨海默症阿尔茨海默症阿尔茨海默症, Alzheimers disease, Alzheimers disease, Alzheimers disease, Alzheimers disease，，，，ADADADAD））））是是是是CNSCNSCNSCNS的退行性疾病，发生于的退行性疾病，发生于的退行性疾病，发生于的退行性疾病，发生于60606060岁以上的老年岁以上的老年岁以上的老年岁以上的老年 人人人人 ( ( ( (约约约约10%10%10%10%的的的的65656565岁以上老年人患病岁以上老年人患病岁以上老年人患病岁以上老年人患病) ) ) )临床表现：首先为近期记忆功能障碍，随后出现持续临床表现：首先为近期记忆功能障碍，随后出现持续临床表现：首先为近期记忆功能障碍，随后出现持续临床表现：首先为近期记忆功能障碍，随后出现持续性智能减退、判断推理能力丧失、失语、运动障碍等性智能减退、判断推理能力丧失、失语、运动障碍等性智能减退、判断推理能力丧失、失语、运动障碍等性智能减退、判断推理能力丧失、失语、运动障碍等 2 随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率呈逐年上升的趋势。

老年性痴呆症中有约70%为阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)病因不明的神经系统变性病痴呆最常见的病因Alzheimer(1906)首先描述患病率随年龄增高而增高 患病率性别差异不显著通常为散发, 约5%AD患者有明确家族史Alois Alzheimer(1864~1915) 海马和新皮层的神经元海马和新皮层的神经元普遍认为胆碱能神经元退行性病变是造成老普遍认为胆碱能神经元退行性病变是造成老年痴呆症患者认知障碍的重要原因之一年痴呆症患者认知障碍的重要原因之一 至今AD的病因仍未得以阐明，无法研制出特效的治疗药物，因此对AD的治疗一直是临床的一个十分棘手的问题 人们普遍认为AD的主要原因是胆碱不足，因而胆碱加强剂是目前的主要研究对象病因可能与遗传和环境因素有关：病因可能与遗传和环境因素有关：遗传因素遗传因素: 家族性家族性Alzheimer病病 (familial Alzheimer disease, FAD)为常染色体显性遗传为常染色体显性遗传 21, 14, 19, 1号染色体某些基因突变与号染色体某些基因突变与AD有关有关 AD一级亲属发病风险高一级亲属发病风险高, 女性亲属更高女性亲属更高环境因素环境因素: 文化程度文化程度\吸烟吸烟\脑外伤脑外伤\重金属接触史等重金属接触史等 长期用雌激素长期用雌激素\非甾体抗炎药非甾体抗炎药病理特征：病理特征：病理特征：病理特征：- - - - 弥漫性脑萎缩，弥漫性脑萎缩，弥漫性脑萎缩，弥漫性脑萎缩，皮质皮质皮质皮质( ( ( (胆碱能胆碱能胆碱能胆碱能) ) ) )神经元丢失神经元丢失神经元丢失神经元丢失- - - - 神经元间大量老年斑神经元间大量老年斑神经元间大量老年斑神经元间大量老年斑(senile plaques);(senile plaques);(senile plaques);(senile plaques);- - - - 胞内神经原纤维胞内神经原纤维胞内神经原纤维胞内神经原纤维 (neurotibrilary) (neurotibrilary) (neurotibrilary) (neurotibrilary) 缠结缠结缠结缠结; ; ; ; Amyloid-Amyloid-Amyloid-Amyloid-    peptides peptides peptides peptides沉积沉积沉积沉积AChAChAChACh和和和和M M M M2 2 2 2受体均减少受体均减少受体均减少受体均减少910 -淀粉样蛋白淀粉样蛋白(A )沉积，沉积， Tau蛋白过度蛋白过度磷酸化磷酸化ACh减少等减少等记忆记忆\认知功能障碍认知功能障碍\痴呆痴呆遗传因素遗传因素环境因素环境因素海马和前脑基海马和前脑基底神经元脱节底神经元脱节生化改变生化改变症状症状病因：病因： 两种假说两种假说 （（p288））淀粉样蛋白生成和沉积淀粉样蛋白生成和沉积神经炎性斑块神经炎性斑块神经原神经原纤维缠结纤维缠结兴奋毒性兴奋毒性氧化作用氧化作用细胞死亡细胞死亡胆碱能缺失胆碱能缺失药物治疗策略：药物治疗策略：• 改善皮质改善皮质改善皮质改善皮质AChAChAChACh神经元丢失神经元丢失神经元丢失神经元丢失 所致的所致的所致的所致的失忆：失忆：失忆：失忆： 增强增强增强增强AChAChAChACh能神经传导能神经传导能神经传导能神经传导 - - - - 中枢中枢中枢中枢AChE AChE AChE AChE 抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 - - - - 中枢中枢中枢中枢M M M M受体激动剂受体激动剂受体激动剂受体激动剂 - NMDA - NMDA - NMDA - NMDA受体非竞争性拮抗剂受体非竞争性拮抗剂受体非竞争性拮抗剂受体非竞争性拮抗剂 1314 - - 中枢中枢AChE AChE 抑制剂抑制剂多奈哌齐多奈哌齐多奈哌齐多奈哌齐 体内过程体内过程体内过程体内过程口服吸收良好，生物利用度高，半衰期长。

口服吸收良好，生物利用度高，半衰期长口服吸收良好，生物利用度高，半衰期长口服吸收良好，生物利用度高，半衰期长药理作用及临床作用药理作用及临床作用药理作用及临床作用药理作用及临床作用通过抑制通过抑制通过抑制通过抑制AchEAchEAchEAchE而增加中枢而增加中枢而增加中枢而增加中枢AchAchAchAch的含量对中枢的的含量对中枢的的含量对中枢的的含量对中枢的AchEAchEAchEAchE有更高的选择性和专属性，有更高的选择性和专属性，有更高的选择性和专属性，有更高的选择性和专属性， 能改善清度和中能改善清度和中能改善清度和中能改善清度和中度患者的病情外周不良反应较少度患者的病情外周不良反应较少度患者的病情外周不良反应较少度患者的病情外周不良反应较少不良反应不良反应不良反应不良反应 恶心，呕吐，腹泻，疲劳，肌肉痉挛恶心，呕吐，腹泻，疲劳，肌肉痉挛恶心，呕吐，腹泻，疲劳，肌肉痉挛恶心，呕吐，腹泻，疲劳，肌肉痉挛 Donepezil是脑内AChE的可逆性抑制剂，使脑内ACh量增加，补充脑细胞功能 本品效果更强，选择性更高，且无肝毒性服用本品的绝大多数患者，红细胞AChE的抑制率大于60%。

临床研究显示本品的耐受性良好，适合于大多数轻、中度AD患者的治疗 常见的不良反应有恶心、腹泻、疲劳和肌肉痉挛，这些反应轻微、短暂，连续服药2 ~3周后自行消失16 - - 中枢中枢AChE AChE 抑制剂抑制剂利斯地明利斯地明利斯地明利斯地明加兰他敏加兰他敏加兰他敏加兰他敏石杉碱甲石杉碱甲石杉碱甲石杉碱甲 Galantamine主要用于治疗轻、中度AD，临床有效率为60%左右，但没有肝毒性 Galantamine对神经元的 AChE有高度选择性，抑制神经元及红细胞AChE 的能力要比抑制血液丁酰胆碱酯酶的能力强50倍，是AChE 的竞争性抑制剂在胆碱能高度不足的区域(如突触后区域)活性最大，不与蛋白质结合，也不受进食和同时服药的影响 因此，本品目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物18 - - 中枢中枢M M受体激动剂受体激动剂占诺美林占诺美林 M1M1受体激动药口服易吸收，易通过血受体激动药口服易吸收，易通过血脑屏障，脑屏障， 大脑皮层和纹状体摄取量高大脑皮层和纹状体摄取量高可改善可改善ADAD患者的认知能力和行为能力患者的认知能力和行为能力。

易引起胃肠和心血管方面的不良反应易引起胃肠和心血管方面的不良反应占诺美林占诺美林 Xanomeline Xanomeline是毒蕈碱M1受体选择性激动剂，对M2，M3，M4，M5受体作用很弱，易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高，是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一. 服用本品后，AD患者的认知功能和动作行为有明显改善但因胃肠不适以及心血管方面的不良反应，部分患者中断治疗20 - - 中枢中枢M M受体激动剂受体激动剂米拉美林米拉美林 M M受体激动药受体激动药能提高中枢胆碱活性，可改善能提高中枢胆碱活性，可改善ADAD患者的患者的认知能力认知能力易引起出汗、流涎、恶心、腹泻等不良易引起出汗、流涎、恶心、腹泻等不良反应 本品是非亚型选择性部分毒蕈碱受体激动剂与其他毒蕈碱受体激动剂相比，本品对M1和M2受体亲和力几乎相同，且只对毒蕈碱受体有亲和力 临床剂量不引起外周胆碱能不良反应，能提高认知能力和中枢胆碱活性患者口服本品(2 mg)后，分布广泛，主要从尿排泄22 - NMDA - NMDA受体非竞争性拮抗剂受体非竞争性拮抗剂谷氨酸靶向的谷氨酸靶向的NMDANMDA受体过度激活可引起神受体过度激活可引起神经毒性，导致神经元死亡。

经毒性，导致神经元死亡美金刚美金刚 (Memantine) (Memantine)生物利用度高，半衰期长生物利用度高，半衰期长可改善中重度可改善中重度ADAD患者病情，恶化速度减缓患者病情，恶化速度减缓不良反应小不良反应小。