胃malt淋巴瘤的研究与诊治进展.ppt

胃MALT淋巴瘤的研究与诊治进展概述v MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)粘膜相关淋巴样组织 v 1983年由Peter Isaacson提出 v抗原刺激——免疫应答及局部炎症——免疫反 应性淋巴增殖——淋巴瘤 v从无到有，由良到恶 v几乎全是Ｂ细胞来源，多呈低恶性特征 v与其他结内淋巴瘤生物学行为完全不同，而与 某些上皮相关的淋巴组织如肺、涎腺、甲状腺 、肠道淋巴瘤等具有一些共性 概述v存在免疫反应的基础病变：慢性胃炎、胃溃疡 、特别是HP感染 v“惰性”表现：缓慢生长、长期局限、对手术、 放疗及化疗反应好 v组织学特征:中心细胞样(CCL)细胞，浆细胞样 分化，淋巴上皮损害(LEL) v返家（homing back）现象：局部长期生长， 但单纯手术切除后出现肿瘤复发 胃MALT淋巴瘤与HP感染相关的证据Ø临床流行病学资料 § Wotherspoon等 ：110 例 （92% ） § Doglioni等 ：H.Pylori↑，胃MALT淋巴瘤↑ § 欧阳钦等 ：78 例（87.2% ）ØH.Pylori相关胃炎中发现与淋巴瘤相同序列 的单克隆性B细胞HP感染后胃MALT淋巴瘤发生机制MALT的获得——粘膜免疫反应 vEnno等：猫胃螺旋杆菌建立的小鼠模型 发现 类似胃黏膜淋巴上皮损害 说明Hp在胃黏膜的 定植—局部免疫反应—MALT vLee等：26%终生感染的小鼠发展成瘤。

瘤细胞 转入小鼠体内，仅感染鼠发生胃淋巴瘤 淋巴瘤细胞的刺激作用Hussel等：瘤细胞体外培养+ H.Pylori + T cell 有白介素-2受体表达、B 淋巴细胞分化及肿瘤性 免疫球蛋白合成，而去除T细胞或Hp后反应即 消失T细胞、剂量相关） 由自身反应性B 细胞转化而来 间接（T细胞辅助）和直接（自身抗原）的免疫机理HP感染后胃MALT淋巴瘤发生机制Ø遗传异常的获得 § 3-三体性 60%§ t(11;18)(q21;q21) ：50% API2-MLT融合§ t(1;14)(p22;q32)：5% 解除BCL-10表达限制§ 抑癌基因失活及癌基因激活（p53, bcl-2, c-myc, p15/p16, Fas)胃MALT淋巴瘤发病的假说Isaacson 推测H.pylori到胃淋巴瘤分为3个步骤: vH.pylori感染引起慢性胃炎导致淋巴细胞增生形 成MALT vH.pylori感染产物激活黏膜内T细胞进而诱导3号 染色体变异, 致使MALT的B细胞产生克隆性增 生 v在已形成肿瘤基因变化的基础上, 细胞增殖基因 表达产物增加, 出现染色体易位t(1;14), 致使对T 细胞依赖性的解除, 促使低度恶性MALT淋巴瘤 向高度恶性转化.胃MALT淋巴瘤发病的假说H.Pylori感染刺激B细胞 T细胞3-三体性 异常克隆低恶性MALT淋巴瘤（H.Pylori依赖型）t(11:18) API2-MLT融合 BCL10 核表达t(1:14) BCL10截断突变 低恶性MALT淋巴瘤（H.Pylori非依赖型）P53，DCC，APC高恶性MALT淋巴瘤(现为弥漫性大B细胞淋巴瘤）直接的抗原直接的抗原 刺激刺激临床特点v 临床表现：起病隐匿，症状非特异性，上腹部 不适、上腹痛、食欲下降、体重下降和上消化 道出血等症状，晚期与胃癌鉴别困难。

v 发病年龄：较胃癌平均小10岁国外55 岁，国 内48.2岁v男女比：1  1.5：1，女性不少见v合并以下4种条件容易患胃MALT淋巴瘤: HP相 关的慢性胃炎 自身免疫性疾病 免疫缺陷性疾病 如AIDS 长期应用免疫抑制剂. 辅助检查内镜检查： v以胃窦部多见，病变虽多形性、多灶性、跨区域 但胃蠕动功能尚存 v可见肿块或结节、溃疡及浸润改变，难与癌肿区 别 v根据大体形态将其分为息肉型、溃疡型及浸润型 X线钡餐：粘膜皱襞粗大而无狭窄，病变多发、多 灶及跨区域、跨幽门多见（确诊率仅10%）大体形态上内镜及钡餐诊断率均较低极易误诊胃癌大体形态上内镜及钡餐诊断率均较低极易误诊胃癌内镜下表现vGastritis-like MALTomas 内镜下表现vMultifocal atrophy pattern MALTomas 内镜下表现vUlcerative MALTomas 内镜下表现vMultinodular MALToma vPolypoid MALToma 超声内镜v内镜超声（EUS）可以动态观察肿瘤胃壁浸润 和分期，配合活检病理，使诊断更加准确可靠 敏感性>90%,分期诊断正确率为88%,周围 淋巴转移诊断正确性为85%. v胃淋巴瘤呈弥漫浸润，多局限于2-3层，增厚的 胃壁呈境界清楚的低回声影，早期各层次仍保 留原有特征。

进展期5层结构显示不清 v明显优于体表B超、CT、MRI等检查 v抗H pylori治疗后病变可减轻乃至消失, 胃黏膜 五层结构可恢复正常, 超声胃镜是随访治疗结果 最佳办法超声内镜(a) 胃镜显示沿胃体大弯侧分布的多个小的结 节样病变；(b) EUS显示胃黏膜层增厚(箭头)伴 黏膜下层浅表性浸润 病理诊断v组织病理学诊断是金标准 v胃活检诊断困难容易发生漏取、误取§ 常规活检组织小、难以观察粘膜全层；§ 挤压变形的干扰§ 病变性质：粘膜下层、广泛浸润、多灶性组织形态上与HP阳性慢性胃炎重叠病理诊断v肿瘤早期难与反应性淋巴增殖鉴别 v活检时注意深取、重复取材，甚至圈套黏膜大 块取材，或黏膜下切除（ESD） v一般活检诊断阳性率为30％～50％，粘膜大块 活检可使诊断的阳性率达到80%v一次活检阴性不能否定诊断MALT淋巴瘤平均活检3.3次胃淋巴增殖症(GLH)v胃淋巴增殖症(GLH) 是指正常情况下无淋巴组 织的胃黏膜在某种抗原性物质作用下出现的大 量反应性的淋巴细胞集聚、淋巴滤泡形成的一 组疾病 vGLH 包括了部分胃低恶性黏膜相关淋巴样组织 (MALT) 淋巴瘤、良性的淋巴增殖以及介于这两 者之间的病变Isaacson 的GLH组织学分级标准分级 大 体 描 述 形 态 学 特 点 0级 正常粘膜 无淋巴滤泡（LF），固有膜（LP）内散在的浆细胞。

Ⅰ级 慢性活动性胃炎（CAG） 无LF及淋巴上皮病损（LEL）；LP内小淋巴细胞聚集 Ⅱ级 滤泡性胃炎（CAG伴LF） 有明显的LF，LP内大量浆细胞，无LELⅢ级 可疑浸润，可能是反应性 LF周围小淋巴细胞弥漫浸润，偶尔侵入腺管Ⅳ级 可疑浸润，可能是淋巴瘤 LF周围中心细胞样（CCL）细胞弥漫浸润，少量LELⅤ级 低恶性MALT淋巴瘤 LP内CCL弥漫浸润，明显的LEL 与反应性淋巴增殖（RLH）区别病理所见 GML RLH淋巴滤泡  + 中心细胞样细胞 +  淋巴上皮损害 +  浆细胞 + +核内包涵体 +  免疫组化染色 单克隆Ig 多克隆Ig病理分类v2001年世界卫生组织（WHO）恶性淋巴瘤分 类胃淋巴瘤MALT结外边缘区B细胞淋巴瘤(38- 48%)（原低恶性MALT淋巴瘤）弥漫性大B细胞淋巴瘤(伴或不伴边 缘区MALT淋巴瘤) (45-59%) （原高恶性MALT淋巴瘤）其他选材病理免疫组化原位杂交PCR从从DNA DNA 水平确定单克隆性水平确定单克隆性, ,精确地在亚临床、亚精确地在亚临床、亚 病理阶段检出恶性克隆病理阶段检出恶性克隆( (阳性率阳性率85%)85%)mRNAmRNA水平检测水平检测IgIg轻链限制性轻链限制性, , 区别肿瘤性或反区别肿瘤性或反 应性浆细胞应性浆细胞, , 鉴别炎症与早期肿瘤鉴别炎症与早期肿瘤(>75%)(>75%) 检测活检组织中免疫球蛋白检测活检组织中免疫球蛋白( Ig)( Ig)轻链限制性轻链限制性 ( (简单、快捷，阳性率简单、快捷，阳性率20%-50%)20%-50%)资深病理医师阅片，共同磋商资深病理医师阅片，共同磋商重复取材、多处深取，粘膜切除（重复取材、多处深取，粘膜切除（EMREMR））胃MALT淋巴瘤的阶梯式诊断流程RT-PCR检测检测t( 11; 18) ( q21; q21)t( 11; 18) ( q21; q21)易位易位, , 可作为可作为HpHp治疗治疗 效果的标记效果的标记, , 有此易位者抗有此易位者抗HpHp效果不好效果不好 （适用于诊诊断不清的病例，主要用于区分GML与RHL）排除继发性淋巴瘤Dawson原发性胃肠淋巴瘤诊断标准：（1）无浅表淋巴结肿大 （2）无肝脾肿大 （3）周围血白细胞分类正常 （4）胸片无纵膈淋巴结肿大 （5）手术时除区域淋巴结受累外，未发现其他肿 块。

治疗方案胃MALT淋巴瘤分期不同分期系统比较根除HP治疗v许多试验已经评价了抗生素治疗胃MALT淋巴 瘤的有效性，大约2/3局限性胃MALT淋巴瘤患 者在根除HP治疗后达到肿瘤完全缓解（CR） vStolte回顾总结了744例早期胃MALT淋巴瘤, 抗 Hp后71%可以治愈 v日本报告完全与部分缓解率为83% , 但每年约 5%病例复发 v个别报告根除Hp甚至使胃外如唾液腺、十二指 肠、小肠、直肠的淋巴瘤消退根除HP治疗vWundisch等对ⅠE期胃MALT淋巴瘤进行抗生素根 治H pylori治疗（n=120） w 116人(97%)经过一线的抗生素治疗HP得到根除, 而其余4人经过二线抗生素治疗后HP也得到了根 治. w 80%的患者(96/120)经过抗HP治疗后获得CR出现CR在应用抗生素治疗后1-28 mo61%(59/96)能在前3 mo就获得CR临床CR的患者5 a无复发率平均为71%(68%-81%)根除HP治疗v根除HP方案 vNCCN推荐：一线PPI：质子泵抑制剂；RBC：枸橼酸铋雷尼替丁；A：阿 莫西林；C：克拉霉素；M：甲硝唑；B：铋剂；F：呋喃 唑酮根除HP治疗v补救方案L：左氧氟沙星；T：四环素根除HP治疗vNCCN推荐：I、II期HP阳性患者，首选一线方案 ，若HP持续阳性可选择二线药物或RTv国内学者：补救方案或合并二线药物的四联治疗 方案，必要时重复疗程，疗程长，剂量足 v对于根除HP治疗后仍有残留病灶患者，可采取 “watch and wait”的态度，但需符合国情。

v如果存在t(11;18), t(1;14), t(14;18)，根除HP治疗 可能是无效的，应考虑其他治疗Liu对111名患者临床研究证明抗生素耐药的63名 患者中, 42名发生了t(11;18)(q21;q21); 治疗有效的 48名患者中仅有2名患者存在t(11;18)(q21;q21). 放疗v 对于H pylori根治无效或者不适用抗H pylori治疗的患者 , 首选放疗 v 有效的照射野应包括全胃以及胃周淋巴结; 如果食管下 端或者十二指肠也受到侵犯, 那么放射野应该相应的扩 大. 。