小分子靶向治疗药物简介.docx

化学抗肿瘤药物经过半个多世纪的发展，已经进入靶向治疗药物时代小 分子靶向药 物在临床上的应用日益增多， 在一些肿瘤类别中已经进入一线用药 地位，比如肾癌、慢粒白、 多发性骨髓瘤等本文对小分子靶向治疗药物做一 综述小分子靶向治疗药物简介、受体酪氨酸激酶抑制剂作为抗肿瘤药物靶点的酪氨酸激酶有两类， 一类是受体酪氨酸激酶（RTKs）,另一类是非受体酪氨酸激酶（n rRTKs ）如图2,作为抗肿瘤药物靶点的 RTKs是一种生长因子受体，其本质为跨膜 蛋白，胞外结构域负责与生长因子结合，胞内结构域含有激酶活性当 RTKs与生长因子结合后，胞内的激酶活性被激活，继而使底物蛋白的酪氨酸残基磷 酸化，被磷酸化的蛋白质再引发多种信号通路的瀑布效应，并进一步引发基因 转录，达到调节靶细胞生长与分化的作用受体酪氨酸激的抑制剂： 作用「信号传导途任的最上游，治疗范围广、疗效高图2受体酪氨酸激酶（RTKs ）的胞内信号转导途径按照其结合的生长因子的不同，又可以将 RTKs分为多种类型，主要包括表 皮生长因子受体家族、血小板衍生因子受体家族、成纤维细胞生长因子受体家 族、胰岛素样生长因子 受体家族、血管内皮生长因子受体家族。

受体酪氨酸激酶抑制剂：小分子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阻止RTKs酪氨酸激酶功能的激活 当TKI进 入肿瘤细胞后，与 RTKs在胞内的ATP结合位点结合，从而抑制 RTKs的磷酸化，阻止激 酶的激活，阻断受体下游信号通路的传导而发挥抗肿瘤作用从作用机制上看，受体酪氨酸激酶抑制剂作用于信号传导途径的最上游， 同时阻断多条通路，具有治疗范围广、疗效高的优点目前上市的受体酪氨酸激酶抑制剂有两代第一代为单靶点酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼表已上市的酪氨酸激酶抑制剂分类品名靶点作用特点单靶 占 八、、伊马替尼Abl-Bcr （非受体酪氨酸激酶）单靶点，出现了耐药性问题达沙替尼和 尼洛替尼可以克服伊马替尼耐药吉非替尼EGFR厄洛替尼EGFR多靶 占 八、、索拉^尼VEGFR-2,3 , PDGFR , Raf, Flt-3多靶点，既抑制肿瘤细胞的增殖，又抑制 了肿瘤 血管的形成达沙替尼PDGFR , Bcr-Abl , Src , c-kit舒尼替尼VEGFR , PDGFR , Flt-3 , c-kit拉帕替尼EGFR, HER2尼洛替尼PDGFR , Bcr-Abl , c-kit帕嚏帕尼VEGFR-1,2,3 , PDGFR- a , 3, c-kit凡德他尼EGFR、VEGFR、Ret注：EGFR :表皮生长因子受体，属 HER家族；VEGFR :血管内皮生长因子；PDGFR :血小板衍生因子；HER2 : HER家族的一种受体；Abl-Bcr :一种非受体酪氨酸激酶；Raf:酪氨酸激酶的下游信号通路中的一种蛋白；Flt-3 :Src : 一种非受体酪氨酸激酶；c-kit:Ret:胶质细胞源性神经营养因子的受体吉非替尼为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要用于非小细胞肺癌，对酪氨酸 激酶基因编码区突变型肿瘤的有效率高达 80%以上。

厄洛替尼为 EGFR酪氨酸激酶抑制剂，该药对非小细胞肺癌复治患者的有效率为 10%左右酪氨酸激酶的研发仍然面临着一些很关键的问题，一是耐药性的出现，二 是肿瘤通常有一条以上的激酶通路被激活，信号通路存在交叉和代偿因此， 研究人员开发出第二代酪氨酸激酶抑制剂，包括：凡德他尼、达沙替尼、舒尼 替尼、拉帕替尼、达沙替尼和尼洛替尼，它们对伊马替尼耐药的白血病有一定 的治疗效果二、非受体酪氨酸激酶抑制剂和RTKs不同，nrRTKs不与配体结合，但是当其他受体与配体结合后， nrRTKs将被激活，后者再激活下游的信号转导途径，诱导类似 RTKs的反应nrRTKs能够促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，从而促进肿瘤发生和发展与细胞生存和增 殖相关的nrPTK有Src家族，如Src、Abl、Lck等，以及其他酪氨酸激酶， 如JAK、FAK和Ack等配体nrRTKk激活 岬 P I.LfS I I~~I胞内信号「卜游信号蛋白激活 ［通路肩动1尸7 口依NK激酶受体 ||:.受体酪如酸激酶抑制剂： 作用于信号传导途径的最I:游，治疗范围广.疗效高图3非受体酪氨酸激酶（nrRTKs ）的胞内信号转导途径首个上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂一一伊马替尼， 为Abl-Bcr蛋白激酶抑制剂，主要用于慢性粒细胞白血病。

其他多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂也可以作 用于由非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导通路， 如达沙替尼除作用于 PDGFR外，也作用于Bcr-Abl和Src尼洛替尼除作用于 PDGFR外，也作用于 Bcr-Abl （参表） 三、Ras-Raf-MEK-MAPK 信号通路阻滞剂如图2、3所示，酪氨酸激酶的激活将引发下游信号通路的启动其中 Ras/MAPK通 路是研究最多的一种，除此之外还有 PI3K等通路Ras/MAPK通路是调控细胞增殖和细胞生存过程的信号通路，可以由 EGF、PDGF和IGF-1等多种细胞外生长因子激活受体酪氨酸激酶激活后，将依次激 活Ras、Raf、MEK和MAPKs ,活化的MAPKs进入细胞核，通过磷酸化作用激 活转录因子，从而 干扰细胞周期和细胞转化过程 MAPKs还能诱导蛋白及基质降解，促进细胞迁移，维持肿瘤生长成熟的Raf激酶抑制剂p38 MAPK抑制剂J上游 酪氨酸激 其他,信号 酶激活 通路：其他通路激活 激活的Ras 的RafMEK抑制剂J激活的MAPK细胞核内转录因子激活法尼酰基转移酶抑制剂为酪氨酸激酶下游的一条信号转导通路图 4 Ras-Raf-MEK-MAPK 信号通路法尼酰基转移酶抑制剂Ras蛋白必须经过 法尼基转移酶”法尼基化后才能成长为成熟蛋白，参与 Ras-Raf-MEK-MAPK 信号通路，调控细胞的增殖和恶性转化。

故，抑制 法尼基 转移酶” 可以抑制Ras蛋白的法尼基化，阻断癌细胞的增殖目前上市的法尼酰基转移酶抑制剂只有 arglabin ,其为一种从多花蒿植物中提取的倍半菇烯内酯，已在萨哈特斯坦和前苏联上市，目前正准备在美国等其他国家上市处于川期临床的法尼酰基转移酶抑制剂有 tipifarnib ,处于U期临床的有IonafarnibArglabintipifarnibIon afarnibRaf激酶抑制剂可以同时目前上市的Raf抑制剂只有索拉非尼索拉非尼是一种多靶点激酶抑制剂，抑制 VEGFR-2,3 , PDGFR, Raf 和 Flt-3 oMEK抑制剂MEK抑制剂目前没有上市，trametinib处于川期临床阶段p38 MAPK抑制剂没有上市四、mTOR激酶抑制剂mTOR是一种丝/苏氨酸激酶，在调节细胞的生长和增殖过程中起重要作用 mTOR宜接或间接调节翻译其实、肌动蛋白构建、 t-RNA的合成、核蛋白体的形 成及其他许多关键细胞的功能维持，包括蛋白质降解和转录、抑制 mTO是通过阻止细胞从G1期到S期mTOF激酶抑制剂尚未在中国上市用于抗肿瘤西罗莫司在中国上市用于治 疗排异反应，国内有5家企业生产，具用于治疗非小细胞肺癌处于临床 2期试 验。

依维莫司最早于 2004年在德国上市，2009年在美国上市，尚未在中国上市其他信号传导途径阻断剂五、 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（ HDACIs ）除基因序列外，还有一些因素也参与决定基因的表达与否，并可稳定遗传给子代细胞这些因素称为“表观遗传密码”，包括 DNA勺后天性修饰（如甲基 化修饰） 和组蛋白的各种修饰（如乙酰化修饰）等核心组蛋白尾部发生的翻译后修饰可以影响组蛋白与 DNA的亲和性，而改变染色质的状态，也可以影响转录因子与 DNA序列的结合肿瘤细胞主要表现为低乙酰化状态，组蛋白去乙酰化酶活性异常，组蛋白过度去乙酰化，从而引 起抑癌基因表 达抑制、癌基因激活或过度表达组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACIS抑制组蛋白的去乙酰化，增强抑癌基因的表达和抑制癌基因的表达与传统抗肿瘤药物相比，HDACIs有两个治疗优势：①可以宜接作用于基因 的异常表达这一关键环节，从而抑制和纠正肿瘤细胞的增殖过度、逃逸凋亡、分化能力下降，这将有别于传统抗肿瘤药物仅针对细胞增殖过度单一表型，对因基因表达异常所致的其他表型作用较弱的缺点②可以针对患者化疗中常见 的耐药问题，HDACIs不仅可以增加抗肿瘤药物种类的选择性，还可以与不同作 用机制的药物联合应用，有利于避免耐药的发生，提高患者的生产率。

组蛋白脱乙酰基酶抑制剂用于抗癌大多处于临床前研究，仅 romidepsin和 伏立诺他两个品种上市另外，有14个化合物进入2期临床：ACY-1215、resminostat、DAC-60、AR-42、 chidamide、SB-939、panobinostat、abexinostat、vorinostat、belinostat、entinostat、mocetinostat、 givinostat、 romidepsin Romidepsin于2009年在美国上市，用于治疗 T细胞淋巴瘤，其他适应症， 如乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌，处 于U期临床研究 我国尚无 Romidepsin的注册申报信息伏立诺他 于年在上市，用于治疗尚未在我国上市，目前有家申报Romidepsin和伏立诺他的具体申报信息见附录，专利信息见附录 ,,五、泛素-蛋白酶体抑制剂 肿瘤是一类渐进性细胞周期调控机制破坏的疾病 细胞周期的正常运行依赖于正负调控机制的平衡，细胞周期蛋白依赖性激酶（ CDK是细胞周期运行的动 力，它的话性受细胞周期蛋白 （cycli n ）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 （CDKI）的调控。

当cyclin与CDK吉合时，细胞周期开始运行，而 CDKI是细胞周期的负 调控机制，对细胞周 期运行起抑制作用 故上述调控因子的消失和出现的平衡维 持着正常的细胞周期在肿瘤细胞中， 正调控机制往往被上调， 而负调控机制被下调 可以理解为CDKI被过多的降解了，故细胞不断的分裂生长在细胞内，细胞周期调控蛋白 的降解工作由“泛素——蛋白酶体”负责如下图示，当蛋白质有待降解时，它 首先被泛素标记，被泛素标记的硼替佐米可逆性地抑制 26S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性，防止靶蛋白的分解 ,调整细胞周期正负调控机制之间的关系，引起细胞凋亡硼替佐米于2003年在美国上市，用于治疗①多发性骨髓瘤和②外套细胞淋 巴瘤2005年进口到我国六、血管生成抑制剂血管生成是实体肿瘤细胞的生长和转移的必要条件，血管生成能够为肿瘤细 胞提供更多的营养物质和氧气，阻止肿瘤血管网的形成能够使肿瘤变小， 并阻止 肿瘤的转移尽管抗血管治疗在预防肿瘤复发、预防转移形成中具有重要作用，但该疗法 只能延缓肿瘤的生长，难以彻底消灭肿瘤细胞，对体积较大的肿瘤治疗效果并不 乐观此外，该疗法在临床试验中仍存在一定的问题 ：（1）有形。