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与cGMP现场检查有关方面的简略介绍张玉琨 2011051.与cGMP现场检查有关方面的简略介绍1.cGMP现场检查的前提条件 2.cGMP现场检查简介1.cGMP现场检查的前提条件n相关常识1）美国美国药事法规DMF（Drug Master File）药物档案美国药典USPNDA与ANDA申报区别2）欧盟欧盟药事法规欧盟药品注册程序分类EDMFCOS欧洲药典EP 3）ICH/VICH简介n 前提条件1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识1）.美国－美国药事法规n法案（食品、药品和化妆品法）被编入《美国法典》（ U.S.C.）第21专题的第九章n法规《联邦管理法》（Code of federal Regulations,简 称CFR）是美国联邦政府各行政部门在上发 布的各项永久性规定的法规编纂，内容按年度更新，其中 第21主题（Title21）是针对食品和药品管理条款，称之 21CFR每年在4月1日更新21主题的210和211部分 即为21CFR210 211，即cGMP的主要内容n指导文件（Guidance to Industry）和指南(Guide)是 FDA起草发布，属建议和指导性质，供参考使用。

但经验 表明一旦实施便被FDA认可 注：法案和法规是必须遵守的法律要求cGMP现场检查的前提条件-相关常识1）.美国－美国药事法规nFDA（US Food and Drug Administration ） 美国食品和药品管理局，隶属美国健康福利部， 是美国最早的消费者保护联邦机构，有一百多年 历史ncGMP（current Good Manufacturing Practices）现行良好生产质量管理规范C” = current现行、动态的、与时俱进的由FDA制定，用于确保在美国的药品质量符合最 低标准它们适用于美国国内，也适合那些进口 到美国及在美国国内销售原料药和药物成品的国 外供应商和制造商1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识1).美国－DMF（Drug Master File）药物档案n是呈交给FDA存档代审资料，免费备案n呈交目的是支持用户向FDA提交的各种药品申请，而同时 又不愿将保密资料抄报用户n呈交后得到的DMF号仅仅是备案编号，不要误认为通过了 FDA审批只有当用户向FDA申报制剂药品申请后，FDA 才开始审查有关的DMF资料，是因用户的药品申报而引起 的关联性“审查”，因此DMF资料本身不存在“批准”与 “不批准”的问题。

nFDA在审查中如发现DMF存在问题，会向持有者发函，指 出欠缺之处，也会通知药品申请者所参阅的DMF有欠缺n持有者应每年通过驻美代理人向FDA递交一份DMF年度报 告，否则会被FDA将DMF列入“不活跃类”，甚至根据程 序将其DMF关闭1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识3).美国－美国药典USPn1820 年USP 成立， 1968 年USP 总部定址于美国马里 兰州罗克维尔市，2002年USP-NF 每年出版 2011USP34-NF29n1820-1942年，每10年出版一次n1942年到2000年，每5年出版一次n是当今世界上容量最大的官方药典（但并不是政府组织的 ），内容包括原料药，制剂，组分及赋形剂，食品补充剂 以及植物药，维生素及矿物质，医疗装置与其它治疗用产 品 n其标准由FDA在药品生产、出口到美国以及在美国上市销 售方面强制实施 n有130多个国家在使用USP药典n由两部分组成：USP（美国药典）与NF（国家处方集）. 分为三卷，每卷中均有 总目录1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识3).美国－美国药典USPnUSP－NF被持续地修订修订包括每年的两本增补，过渡 修订声明以及修订公报.nUSP-NF正文中收载了4100多个产品（活性成分，API） ，制剂，赋形剂，医疗装置以及仪器补充剂的专论（质量 标准）。

专论被分为三个部分，USP，NF以及食品补充剂 ,主要是针对经FDA批准的原料药与制剂的有3400多个 USP专论USP专论在第二卷与第三卷中n专论为产品提供了以下几方面的重要的信息：鉴别，以及 规格（效价），质量，纯度，包装以及标示方面的标准 n附录（通用章节）指导图例：说明不同类产品涉及的相关 章节分为十三个指南图例其中附录中编号为1-999是 所要求的检查与分析编号为1000-1999信息性章节，只 是建议性的，并非所要求的，或供个论参考 编号为 2000-2999食品补充剂的检查与操作规程有关 n凡例是药典必读的基本原则，除专论有规定外必须遵循1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识1).美国-NDA与ANDA申报区别nIND（Investigation New Drug Application）新药研究 申请nNDA（New Drug Application）新药申请nANDA（Abbreviated New Drug Application）简略新 药申请或仿制药申请n普药/仿制药（Generics)，即我们所说的普药nSNDA( Supplemental New Drug Application ) 补充 新药申请nOEM(Original Equipment Manufacturer)贴牌生产， 即委托生产。

指的是在工厂符合相关GMP条件下为其它 药品生产企业生产药品1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识1).美国-NDA与ANDA申报区别n商品名药物 普药（NDA 要求） （ANDA 要求） 1. 化学 1. 化学 2. 生产 2. 生产 3. 控制 3. 控制 4. 标示 4. 标示 5. 实验 5. 实验 6. 动物研究 7. 临床研究 6. 生物等效性 8. 生物等效性1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识1).美国-NDA与ANDA申报区别FDA对普药申报（ANDA）要求与对照药（RLD）相比， 必须具备下述条件： n 相同的活性成分；n 相同的给药途径；n 相同的剂型； n 相同的浓度；n 相同的使用条件；n 与对照药（橙皮书规定）等效（即生物等效，BE）1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识1).美国-NDA与ANDA申报区别北京赛科药业有限责任公司 Beijing Second Pharmaceutical Co., Ltd. 12普药普药 审查审查 程序程序生物等效性审查标识审查化学和微生物审查对工厂审查的要求申请人ANDA可接受的& 全部的申请审查否化学/微生物OK?标识OK?生物等效性OK?预批准 审查结果 OK?不批准信函撤消批准直到结果满意生物缺陷信函批准ANDA否否否否是是是是是拒绝接收的信函1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识1).美国-NDA与ANDA申报区别申报和评审内容：n化学/微生物评审：这部分就是所谓的药品研发部分，即处方前研究《CMC(Chemistry, Manufacturing and Control)化学，生产和控制》目的在于确保仿制药生产商能在良好的控制条件下始终如一的为患者提供质量保证的药 品n标识评审：要求与品牌药（被仿制药）现行的标签内容相一致，受专利或行政保护的标示部分以及与 品牌药公司相关的信息除外，并不断跟踪其变化。

n生物等效实验（BE）：参照药必须是“橙皮书”所指定，具有药学等效性（相同的活性成分、 相同的给药途径 、 相同的剂型、相同的浓度、相同的使用条件）证明与参照药生物等效性（药物在人体内的吸收率和速度不超出FDA定义的合格范围之 内） 在完成BE试验且结果符合法规要求之后，将正式报出ANDA申报资料n现场检查：现场检查是指对涉及ANDA/API的生产、包装、测试、参与临床试验/分析的以上各单位 的各场地设施的CGMP、GLP和GCP法规遵从情况检查按照CGMP的标准对六大系统进行现场检查，六大系统包括：质量管理系统、设备设施系 统、物料系统、生产管理系统、包装与贴标系统、实验室控制系统六大系统所遵循的依据是21 CFR 210与211以及ICH Q7A此现场检查的满意报告是ANDA批准的重要条件之一1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识2).欧盟-欧盟药事法规 n第一层面：法令(directives)和法规(regulations)，由欧 盟议会和欧盟理事会颁布，少部分由欧盟委员会颁布实施 法令是欧盟用于建立统一药事法规的法律框架，各成员 国需要立法将其转化为本国的法规后施行这一级别的 文件相当于我国的《药品管理法》和《药品管理法实施条 例》）n第二层面：由欧盟委员会根据法令和法规颁布实施的药品 注册监督管理程序和GMP指南n第三个层面：EMEA颁布实施的一些技术性指南和对法规 条款所作出的技术注释(Notes)。

1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识2).欧盟-欧盟药事法规n欧盟药事法规集共分10卷其中Volume 4 是人用药品及兽药的GMP指南：包括基 本要求和20个附录n欧盟药品法规框架下的指南(guideline)指在药品法规框架 下的共同体文件，属于欧盟药事法规的第二层面以及第三 层面，它具有法律基础但是不具法律效力，只用于共同体 的协调，若相关团体如申请人，上市许可持有人，生产商 ，官员共同遵守指南则便于药品的评价，批准以及控制 1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识2).欧盟-欧盟药事法规EDQM(European Directorate for the Quality of Medicines， Council of Europe) (Strasbourg) 欧洲议会欧洲药品质量管理局（法国斯拉斯堡市）EMEA(European Agency for the Evaluation of Medicinal Products European Union) (London)欧洲药品评审局（位于伦敦）主要职责：对欧盟成员国药品销售申请做出评估，向欧 盟提供评审意见，以便签发销售证书，并协调成员国之间 的争议。

成员国内，人用与兽用药品）1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识2）.欧盟－欧盟药品注册程序分类nThe centralised procedure集中审评程序 – 集中审评程序是用在药品在整个欧盟内的上市申请程序，对于 生物技术产品及其他高科技工艺制备的人用药品和兽药必须通 过的注册程序， 而对于新的活性物质和其他新药则可以选择使 用 在本程序下，申请人直接向EMEA递交申请由CHMP（ 欧洲人用药品委员会）对申请进行进估每个成员国向这个委 员会提供两个专家nMutual recognition procedure 共同认可程序 – 所有的希望在多个欧盟成员国内取得上市资格的药品，如果没 有通过集中评审程序来申请上市，就必须强制执行共同认可程 序它是非生物制品上市申请的主要途径 nNational procedure 国内注册程序 – 在一个成员国批准的药品 获得这种许可可以作为以后申请人 通过共同认可程序在其他成员国申请上市许可的基础1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识2).欧盟-EDMF(European Drug Master File )欧 洲药品质量管理档案n1990年欧盟发布EDMF指导文件、标准目录和 指导程序n与药品制剂的批准有关，应当与药品注册文件同 时递交申请国家n只适用API,可以是已知的、也可以是新化合物n文档包括两部分，公开部分和保密部分n只被申请国家认可n由相关国家药审机构评估1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识2). COS or CEP (Certifica。