药学与生物科学学院药物毒理学课件第二章--药物的毒物代谢动力学.ppt

药物毒理学 第二章药物的毒物代谢动力学 toxicokinetics TK 毒物代谢动力学 toxicokinetics TK 运用药物代谢动力学的原理和方法 定量地研究在毒性剂量下药物在动物体内吸收和消除的过程和特点 探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学 3 第一节药物体内过程与毒性 5 一 药物吸收环节的毒性吸收 absorption 药物自给药部位透过机体的生物膜转运进入血液循环的过程 影响药物吸收的因素 机体 药物本身 给药途径 6 一 经消化道吸收 影响消化道对毒物吸收速度的因素 1 毒物的理化性质2 胃肠道存留食物的质 量3 毒物在胃肠道各部位的停留时间4 胃肠道的吸收面积和吸收能力5 胃肠道局部的pH6 首过效应 7 8 9 胃肠道 血液 二 经肺吸收气体 挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收 如吸人给药 吸入麻醉 喷雾给药 喷雾剂 因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用 呼吸道表面积30 100M2 毛细血管网的总长度约2000km 鼻咽 支气管 肺泡 毒物 10 三 经皮肤吸收 成人的体表面积约1 8平方米 毒物通过皮肤吸收的途径 1 单纯扩散 大部分亲脂性毒物 2 附属器官吸收 毛囊 汗腺 皮脂腺3 经破损皮肤部位吸收 影响毒物通过皮肤吸收的因素 1 毒物的性质和浓度2 皮肤的酸碱度 水分含量 面积和厚度 3 皮肤的解剖和生理特性 与年龄 种族和种属有关 11 静脉注射 Veininjection 肌肉注射 Intramuscularinjection 简单扩散 滤过 吸收快而全皮下注射 subcutaneousinjection 四 注射给药特点是吸收迅速 完全 影响因素 局部循环情况 12 二 药物分布环节的毒性 分布 distribution 药物自血液中随血液循环经过一系列生物膜的转运到达各组织器官中的过程 取决于 药物的理化性质 药物与血浆蛋白结合能力 药物的pKa值及体液的pH值 组织器官血流量 药物和组织的亲和力 体内屏障现象 barrier 13 一 表观分布容积distributionvolume 体内毒物总量和血浆药物浓度之比 Vd非体内生理空间 因此也叫表观分布容积 Apparentvolumeofdistribution A 体内药物总量C 平衡时血药浓度 推测药物在体内分布情况 Vd小 C0大 进入组织少 分布窄 Vd大 C0小 进入组织多 分布广 药物 毒物 在人体内的分布情况 区域总量的 70kg人的体液 L 给1g化合物后血浆浓度 mg L 血浆4 53333总细胞外液201471总体液553826组织结合 0 25 15 在血液中蓄积 血浆蛋白结合在肝肾蓄积在脂肪组织中蓄积在骨骼中蓄积 二 毒物在组织储存 16 1 药物与血浆蛋白的结合 可逆的 结合型药物的药理活性暂时消失 暂时 储存 于血液中 影响被动转运 但不影响主动转运过程 两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象 17 significant negligible 18 与血浆蛋白结合率比较高的药物 95 boundThyroxine甲状腺素Warfarin华法林Diazepam地西泮Frusemide呋塞米Heparin肝素Imipramine丙咪嗪 90 but 95 boundGlibenclamide格列本脲Phenytoin苯妥英Propranolol普萘洛尔SodiumValproate丙戊酸钠 19 2 药物在肝脏和肾脏的储存 肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽S 转移酶 药物 毒物有机酸 肝脏 肾脏中的金属硫蛋白 金属离子 20 3 药物在脂肪组织中的储存 保护作用 高脂溶性的有机化合物 如硫喷妥 4 药物在骨骼组织的储存 机制 药物与骨组织中的无机盐经磷灰岩结晶的互换吸附含有氟 铅等金属的化合物 21 三 体内生物膜屏障 membranebarriers 血脑屏障BloodBrainBarrier 胎盘屏障Placentalbarriers 血眼屏障 生物转化 Biotransformation 药物在机体内发生化学结构的改变并形成其衍生物以及分解产物的过程 是药物在体内消除的重要途径 三 药物生物转化环节的毒性 1 药物代谢的部位肝脏 肝外部位 肠 肾 脑等 23 2 药物在体内转化的两个步骤 I相反应II相反应药物代谢物结合物 氧化 水解 还原等 结合 药物经生物转化后 其结局如下 极性增强 水溶性加强 水溶性降低 毒性降低 产生毒性代谢物 24 25 专一性酶如ChE MAO等非专一性酶 细胞色素P450药物代谢酶系 CYP450 生物转化主要在肝脏进行 因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统 又称肝药酶 也称为细胞色素P 450氧化酶 其特点是 专一性低 活性有限 个体差异大和活性可受药物影响 3 生物转化酶的特点及种类 26 CYP2D6 家族 亚家族 酶 1 细胞色素P450药物代谢酶系 CYP450 是 相反应中促进药物生物转化的主要酶系统 有许多种同工酶 27 Fe3 O D P 450 H OH P 450 P 450 P 450 P 450 P 450 Fe2 O2 H Fe2 O2 D D D D Fe2 Fe3 Fe3 D H H H H O2 e e 2H H2O 1 2 3 4 D 结合 活化 加氧 药物氧化 28 常见的肝药酶诱导剂 Phenytoin苯妥英Phenobarbitone苯巴比妥Carbamazepine卡马西平Rifampicin利福平Griseofulvin灰黄霉素Chronicalcoholintake长期饮酒Smoking吸烟 29 Chloramphenicol氯霉素Sodiumvalproate丙戊酸盐Sulphonamides磺胺类药Phenylbutazone保泰松Isoniazid异烟肼Amiodarone胺碘酮Omeprazole奥美拉唑 常见的肝药酶抑制剂 30 2 谷光苷肽S 转移酶glutathioneS transferase GST 是一组具有多种生理功能的同工酶家族 广泛分布于动植物体内 作为机体的II相解毒酶 参与机体的解毒作用 四 药物排泄环节的毒性 药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程 排泄途径 尿液 粪便 肺脏 汗腺 乳汁 32 1 经尿液排泄 绝大部分药物经肾脏排出体外 只有不与血浆蛋白结合的药物 分子量小于6000的化合物 可被肾小球滤过 肾小管主动分泌 如丙磺舒 同类药物之间有竞争性 肾小管的重吸收 脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收 与药物本身 尿量的多少 血和尿的pH有关 33 药物本身 尿量的多少 尿液pH值对药物排泄的影响 弱酸性药物在碱性尿液中解离多 重吸收少 排泄快 而在酸性尿液中解离少 重吸收多 排泄慢 弱碱性药物则相反 意义 改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度 用于药物中毒的解毒或增强疗效 34 水杨酸水杨酸苯丙胺苯丙胺 A 酸性尿时B 碱性尿时 血液 血液 尿液 尿液 临床意义 35 2 经其它途径排泄胃肠道胆汁排泄被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管进入长枪 然后随粪便排泄 肝肠循环 hepato enteralcirculation 有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁 随后排泄到小肠被水解 游离型药物可经肠粘膜吸收 由门静脉重新进入全身体循环 使药物作用时间明显延长 36 经肺排泄 挥发性高的有机溶剂如乙醇等 经唾液 汗腺排泄 铅 砷等重金属和某些生物碱等 经乳汁排泄 许多金属 毒品 有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿 经头发排泄 某些重金属可排泄到头发中 第二节毒物代谢动力学 toxicokinetics TK 毒物代谢动力学 toxicokinetics TK 运用药物代谢动力学的原理和方法 定量地研究在毒性剂量下药物在动物体内吸收 分布 代谢 排泄的过程和特点 进而探讨药物毒性的发生和发展的规律 了解药物在动物体内的分布及其靶器官 为进一步进行其他毒性试验提供依据 并为今后临床用药以及药物过量的诊断 治疗提供依据 39 1 有助于毒理学研究的设计 2 了解毒性作用机制 3 明确重复用药的动力学特征 4 探讨毒性反应种属间差异的关系 5 分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值 一 毒代动力学研究目的 40 二 毒物代谢动力学研究内容 一 房室概念和房室模型 动力学的房室 compartment 概念是抽象的数学概念 其划分取决于毒物在体内的转运及 或转化速率 为反映药物分布状况的假设空间 凡摄取或消除药物速率相似的组织器官均可划为同一房室 41 一室模型分三类 静脉注射染毒 非静脉注射和重复染毒 药物 t logC 吸收消除 42 一室模型 First ordercompartmentmodel 药物 吸收 消除 一室模型计算公式 43 二室模型 多数药物吸收后首先分布到血流丰富的组织器官 然后在分布到血流较少的组织器官 故可设想机体是由两个相互贯通的中央室和周边室组成 药物 吸收消除 中央室 周边室 分布 logC t 分布曲线 消除曲线 44 二室模型 药物 中央室 周边室 吸收 消除 分布 45 二室模型计算公式 C Ae t Be t C t时血浆药物浓度 分布速率常数 消除速率常数B 相外延至纵轴的截距A分布相初始浓度e 自然对数之底 2 718 斜率 2 303 斜率 2 303 A B 46 1 半衰期 half lifetime t1 2 指血浆中药物浓度下降一半所需的时间 意义 药物分类的依据 确定给药间隔时间 预测达到稳态血药浓度的时间 通常恒速经脉滴注或分次恒量给药 经过5个半衰期 消除速度与给药速度相等即达到稳态血药浓度 预测药物基本消除的时间 通常停药时间达到5个半衰期 药量消除96 以上即达到基本消除 二 毒物消除动力学参数 47 2 表观分布容积 apparentvolumeofdistribution Vd 指在药物充分均匀分布的假设前提下 按血药浓度C推算体内全部药物A在理论上应占有的体液容积 Vd A C0 C C0 t 0 推测药物在体内分布情况 推测药物排泄速度 48 3 血浆清除率 plasmaclearance CL 指单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净 即单位时间内从体内清除的药物表观分布容积数 CL keVd单位为L h 1 意义 反映清除药物的主要器官肝 肾的功能状态 速率常数K 可定量比较药物转运速度的快慢 速率常数越大 转运过程进行得越快 49 4 曲线下面积 Areaundercurve AUC 反映进入体循环药物的相对量 Cp Cmax MTC 最低中毒浓度 MEC 最低有效浓度 t Tpeak AUC 单位 ng h mL 50 药物的消除 elimination 指药物进入血液循环后进行分布 代谢 和排泄 其血药浓度不断衰减的过程 药物消除的规律 dC dt kCn n 1 一级消除动力学 first orderkinetics n 0 零级消除动力学 zero orderkinetics k 消除速率常数 Rateconstantforelimination k越大 消除过程进行的越快 5 毒物消除动力学 51 一级消除动力学dC dt kCCt C0e ktlnCt lnC0 kt当Ct C0 0 5时 有t1 2 ln0 5 k 0 693 k指血中药物消除速率与血中药物浓度成正比 血药浓度高 单位时间内消除的药量多 当血药浓度降低后 药物消除速率也按比例下降 也称恒比消除 零级消除动力学dC dt kCt C0 kt当Ct C0 0 5时 有t1 2 0 5C0 k指血药浓度按恒定消除速度 单位时间消除的药量 进行消除 与血药浓度无关 也称恒量消除 52 一级消除动力学的特点 1 体内药物浓度较低 完全在代谢排泄的控制能力之内 此时药物按恒比消除2 时量曲线用普通坐标时为指数曲线 纵坐标用对数时则为直线3 t1 2恒定4 一次用药 通。