第九章 甾体及其苷类.ppt

第九章 甾体类化合物,,,,第一节 概述 1.概念甾体化合物是天然化合物存在的一类化学成分，包括植物甾醇、胆汁酸、C21甾类、昆虫变态激素、强心苷、甾体皂苷、甾体生物碱、蟾毒配基等尽管种类繁多，但它们的结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾体母核甾核四个环可以有不同的稠合方式甾核C3位有羟基取代，可与糖结合成苷甾核的C10和C13位有角甲基取代，C17位有侧链根据侧链结构的不同，天然甾类成分又分为许多类型天然甾体化合物的种类及结构特点,1.甾体化合物的结构与分类,天然甾体化合物的B/C环都是反式，C/D环多为反式，A/B环有顺、反两种稠合方式甾体化合物可分为两种类型: A/B环顺式稠合的称正系，即C5上的氢原子和C10上的角甲基都伸向环平面的前方，处在同一边，为β构型，以实线表示；A/B环反式稠合的称为别系，即C5上的氢原子和C10上的角甲基不在同一边，而是伸向环平面的后方，为α构型，虚线表示C3上有羟基，多为β构型2.甾体化合物的生物合成途径甾体化合物是由甲戊二羟酸的生物合成途径转化而来 乙酰辅酶A 角鲨烯 2,3-氧化角鲨烯 羊毛甾醇接着可衍生成甾醇类、C21甾类、强心苷元类、甾体皂苷元类等。

3.甾体类化合物的颜色反应 甾类成分在无水条件下，遇强酸亦能产生各种颜色反应，与三萜化合物类似 ⑴李-布氏反应（Liebermann-Burchard反应） 将样品溶于氯仿，加硫酸-醋酸酐(1:20)，产生红 紫 蓝 绿 污绿等颜色变化，最后褪色也可将样品溶于冰乙酸，加试剂产生同样的反应⑵氯仿-浓硫酸试剂（Salkowski反应）将样品溶于氯仿，加入硫酸，硫酸层显血红色或蓝色，氯仿层显绿色荧光 ⑶Tschugaev反应 将样品溶于冰乙酸，加几粒氯化锌和乙酰氯共热；或取样品溶于氯仿，加冰乙酸、乙酰氯、氯化锌煮沸，反应液呈现紫红 蓝 绿的变化⑷三氯醋酸试剂（Rosen-Heimer反应）将样品溶液滴在滤纸上，喷25%的三氯乙酸乙醇溶液，加热至60℃呈红色至紫色反应 ⑸五氯化锑反应将样品溶液滴在滤纸上，喷25%的五氯化锑氯仿溶液，加热至60～70℃加热3～5分钟，斑点呈灰蓝、蓝、灰紫色等颜色第二节 强心苷,一、强心苷的概述及生物合成 二、强心苷的结构 1.强心苷的母核结构 2.强心苷的糖 3.苷元和糖连接的方式 三、强心苷的结构与活性的关系,第二节 强心苷,四、强心苷的理化性质 1.理化性质 2.苷键的水解 3.显色反应-检识 五、强心苷的提取和分离,一、强心苷的概述及生物合成,强心苷（cardiac glycosides）是存在植物中具有强心作用的甾体苷类化合物。

是治疗心力衰竭不可缺少的重要药物主要用以治疗充血性心力衰竭及节律障碍等心脏疾患如：西地兰、地高辛、毛地黄毒苷等分布：主要有十几个科几百种植物中含有强心苷，特别以玄参科、夹竹桃科植物最普遍 其生物合成是以甾醇为母体经多次转化而逐渐生成，涉及大约20种酶的作用毛地黄毒苷元的生物合成途径,强心苷元,,二、强心苷的结构 1.强心苷的母核结构强心苷元中甾体母核四个环的稠合方式与甾醇不同天然存在的强心苷元的B/C环都是反式，C/D环都是顺式，A/B环二种稠合方式都有，以顺式稠合的较多，如毛地黄毒苷元反式稠合的较少，如乌沙苷元甲型强心苷元：C17位侧链为不饱和内酯，有为五元环的△αβ-γ-内酯乙型强心苷元：C17位侧链为不饱和内酯，有为六元环的△αβ，γδ，-δ-内酯甲型强心甙元 （强心甾烯）,乙型强心甙元 （海葱甾二烯）,绿海葱苷元,蟾毒素,常见的含强心苷的天然药物,铃兰、紫花洋地黄,R为鼠李糖 铃兰毒苷,洋地黄毒苷,黄花夹竹桃,黄夹苷甲,黄夹苷乙,可强心利尿、祛痰定喘、祛瘀镇痛羊角拗,R为L－夹竹桃糖 羊角拗苷,可治疗心力衰竭，风湿肿痛、小儿麻痹后遗症等蟾酥,蟾毒灵,具有解毒、止痛、开窍醒神等功效。

2.强心苷的糖构成强心苷的糖有20多种根据它们C2位上有无羟基可以分成:α-羟基糖（2-羟基糖）α-去氧糖（2-去氧糖）α-去氧糖常见于强心苷类，是区别于其它苷类成分的一个重要特征⑴α-羟基糖：除D-葡萄糖、L-鼠李糖外，还有6-去氧糖如L-夫糖（L-fucose）、D-鸡纳糖（D-quinovose）、D-弩箭子糖（D-antiarose）、D-6-去氧阿洛糖（D-6-deoxyallose）等；6-去氧糖甲醚如L-黄花夹竹桃糖（L-thevetose）、D-洋地黄糖等 ⑵α-去氧糖：有2，6-二去氧糖如D-洋地黄毒糖（D-digitoxose）等；2，6-二去氧糖甲醚如L-夹竹桃糖（L-oleandrose）、D-加拿大麻糖（D-cymarose）、D-迪吉糖（D-diginose）和D-沙门糖（D-sarmentose）等D-鸡纳糖 D-弩箭子糖 D-6-去氧阿洛糖 L-夫糖,D-洋地黄糖 D-洋地黄毒糖 D-加拿大麻糖 L-黄花夹竹桃糖,,,糖基上有乙酰基,糖基上有氨基,,,3.苷元和糖连接的方式多数为Ⅰ型、Ⅱ型，少数为Ⅲ型。

Ⅰ型：苷元C3-O-(2,6二去氧糖)x-(α-羟基糖)y如 毛花地黄属强心甙中的毛花洋地黄甙丙 Ⅱ型：苷元C3-O-(6-去氧糖)X-(α-羟基糖)y 如 黄夹苷甲 Ⅲ型：苷元C3-O-(α-羟基糖)X 如 乌沙苷、绿海葱苷等洋地黄毒苷 （Ⅰ型）,黄夹苷甲（Ⅱ型）,绿海葱苷 （Ⅲ型）,强心苷中糖均与苷元C3-OH结合形成苷，可多至5个单元，以直链连接毛花洋地黄苷丙,蟾毒配基在蟾酥中不是以苷的形式存在，而是其C3-OH与辛二酰（庚二酰、己二酰和丁二酰）精氨酸等结合成酯（日蟾蜍它灵毒类），作为毒苷存在于蟾蜍体内三、强心苷的结构与活性的关系 1.甾体母核 苷元甾核中， A/B环顺式或反式，C/D环必须是顺式，才能显示强心作用若C/D环为反式或C14-OH脱水生成脱水苷元，强心作用消失A/B环为反式稠和的甲型强心苷元，C3-羟基必须为β型才有活性2.不饱和內酯环 在甾核的17位，必须有一个不饱和内酯环，且为β型，如异构化为α型或开环，或不饱和键转化成为饱和键时，强心作用和毒性将变得很微弱3.取代基 如C10位的角甲基转化为醛基或羟甲基时，其生理活性增强；C10位的角甲基转为羧基或无角甲基，则生理活性明显减弱。

此外，母核上引入5β 、11α、12β-羟基，可增强活性，引入1β、6β、16β-羟基，可降低活性；引入双键△4 (5)，活性增强，引入双键△16(17)则活性消失或显著降低4.糖部分 强心苷中的糖本身不具有强心作用，但它们的种类、数目对强心苷的毒性会产生一定影响一般来说，苷元连接成单糖苷后，毒性增加随着糖数的增多，分子量增大，苷元相对比例减少，又使毒性减弱强心作用强弱常以对动物的毒性（致死量）来表示毒毛旋花子苷元组成的三种苷的毒性比较,从上表可知，一般甲型强心苷及苷元的毒性规律为：三糖苷＜二糖苷＜单糖苷＞苷元乙型强心苷及苷元的毒性规律：苷元﹥单糖苷 ﹥二糖苷乙型强心苷元的毒性大于甲型强心苷元四、强心苷的理化性质 1.理化性质 ⑴性状 ⑵溶解性 ⑶强心苷分子中有内酯环结构开裂和环合 ⑷强心苷内酯环上双键氧化 ⑸5β或 14β羟基脱水 ⑹强心苷若C10位有醛基取代可形成半缩醛结构 ⑺强心苷C17β-内酯异构化 ⑻邻二羟基氧化,1.理化性质 ⑴性状 强心苷多为无定形粉末或无色结晶，具有旋光性，C17位侧链为β构型者味苦，为α构型者味不苦对粘膜具有刺激性 ⑵溶解性强心苷一般可溶于水、醇、丙酮等极性溶剂，微溶于乙酸乙酯、含醇氯仿，几乎不溶于乙醚、苯、石油醚等极性小的溶剂。

它们的溶解度也因糖分子数目和性质以及苷元分子中有无亲水性基团而有差异 ⑶强心苷分子中有内酯环结构，用碱水处理，内酯环开裂，但酸化后又环合（非可逆过程）甲型强心苷內酯环开裂过程,14,14,质子转移，双键转位,亲电加成,乙型强心苷在醇性苛性碱溶液中，不发生双键转移，但内酯环开裂生成酯，再脱水生成甲酯异构化物乙型强心苷內酯环开裂过程,⑷强心苷内酯环上双键氧化,酮醇化合物,醛酮化合物,17-羰基化合物,⑸5β或 14β羟基脱水强心苷元中5β-羟基和14β-羟基是叔羟基，极易脱水，故含此取代基的苷类在酸水解时，常得次生的脱水苷元14,5,⑹强心苷如果C10位有醛基取代，在冷甲醇中用盐酸处理，C3-OH能与C10-醛基形成半缩醛的结构⑺强心苷C17β-内酯，在二甲基甲酰胺中，与甲苯磺酸钠和醋酸钠加热110℃反应24小时，即可异构化为C17α-内酯构型⑻邻二羟基氧化,强心苷元上邻二羟基氧化开裂过程,双甲酰化合物,半缩醛结构,,,11,二乙酰衍生物2.苷键的水解 2.1酸催化水解 ⑴温和酸水解用稀酸（0.02～0.05mol/L的HCL或H2SO4）在含水醇中短时间加热回流，可水解去氧糖的苷键但2-羟基糖的苷，在此条件下不易断裂。

⑵强酸水解对于较难水解的苷（如2-羟基糖的苷）须提高酸的浓度（3%～5%），延长水解时间，并同时加压由于反应剧烈常引起苷元脱水，产生缩水苷元3)盐酸丙酮法(Mannich水解),反应试剂——HCl、丙酮溶液 反应条件——室温条件下与氯化氢长时间反应 反应物条件——糖分子中有C2-OH和C3-OH 原 理——邻二-OH与丙酮反应，生成丙酮化物进而水解 特 点——可得到原苷元和糖的衍生物,又例：乌本苷的酸水解过程,H+,加热,乌本苷元,,R：鼠李糖,丙酮,,,(乌本苷元单丙酮化合物),,,,2.2 碱水解强心苷的苷键不能被碱水解，但强心甙分子中有酰基，内酯环则会受到碱液作用而水解或裂解若强心苷分子的苷元或糖部分有酰基，用碱处理使酰基水解脱去，一般用稀碱如碳酸氢钠、碳酸氢钾、稀氢氧化钙溶液等，即可使酰基脱去而内酯环不受影响但在强碱溶液中可使内酯开环，酸化后又能闭环如果在甲醇或吡啶等溶剂中与碱作用内酯环上双键能由Δ20(22)位移至Δ20(21)生成C22活性次甲基，许多呈色反应均利用此性质作检识在双键移位情况下，若C14位上有羟基，在强碱醇溶液中，使强心苷生成异构化苷，这种反应是不可逆的。

22,22,14,14,,酶催化水解,,,,,毒毛旋花子苷元,,,K—毒毛旋花子苷,,K-毒毛旋花子次苷β,,加拿大麻苷,β-D-glu-苷酶,（毒花旋花子双糖酶）,一般来说乙型强心苷较甲型强心苷易被酶水解3.显色反应-检识强心苷除甾体母核所产生的显色反应外，还可因结构中含有不饱和内酯和2-去氧糖而产生显色反应 3.1不饱和内酯环甲型强心苷类由于C17侧链上有一个不饱和五元内酯环，在碱性溶液中，双键转位能形成C22活性次甲基，从而与试剂反应显色乙型强心苷在碱性溶液中不能产生活性次甲基，故无此类反应与间二硝基苯试剂Raymond反应,与碱性苦味酸钠试剂 Baljet反应,3.2 由于2-去氧糖产生的反应 ⑴Keller-kiliani反应：强心苷溶于含少量Fe3+（FeCl3或Fe2(SO4)3）的冰醋酸，沿管壁滴加浓硫酸，观察界面和醋酸颜色变化如有2-去氧糖存在，醋酸层渐呈蓝色或蓝绿色此反应只对游离2-去氧糖或在反应条件下能水解出2-去氧糖的强心苷显色如毛地黄毒苷呈草绿色，羟基毛地黄毒苷呈洋红色，异羟基毛地黄毒苷呈黄棕色放置后碳化变深变暗⑵对二甲基苯甲醛反应：将强心苷醇溶液滴在滤纸上，干后，喷对二甲氨基苯甲酸试剂(1%对二甲氨基苯甲醛乙醇溶液-浓硫酸4:1)，并于90℃加热30秒，如有2-去氧糖，可显灰红色斑点。

⑶呫吨氢醇反应：取少量强心苷固体样品，加呫吨氢醇试剂（10mg呫吨氢醇溶于100ml冰醋酸，加入1ml浓硫酸），置水浴上加热3分钟，只要分子中有2-去氧糖都能显红色。