阿斯匹林的制备.docx

阿斯匹林的制备一、 实验目的：1•了解阿司匹林制备的反应原理和实验方法2. 通过阿司匹林制备实验，初步熟悉有机化合物的分离、提纯等方法3 •巩固称量、溶解、加热、结晶、洗涤、重结晶等基本操作二、实验原理水杨酸分子中含羟基（一 0H）、羧基（一COOH ）,具有双官能团本实验采用以强酸 为硫酸⑴为催化剂，以乙酐为乙酰化试剂，与水杨酸的酚羟基发生酰化作用形成酯反应如下：M=138.12 M=102.09M=180.15COOH4-(ch3coo^o水浴劭-90龙COOH侬硫酸+ CH^COOHCOOH—COOH—COOH0\z—OH0▽—OH水杨酰水杨酸引入酰基的试剂叫酰化试剂，常用的乙酰化试剂有乙酰氯、乙酐、冰乙酸本实验选 用经济合理而反应较快的乙酐作酰化剂副反应有:乙酰水杨酰水杨酸制备的粗产品不纯,除上面两副产品外，可能还有没有反应的水杨酸等杂质本实验用FeCb检查产品的纯度，此外还可采用测定熔点的方法检测纯度 杂质中有未反应完酚羟基，遇 FeCb呈紫蓝色如果在产品中加入一定量的 FeC%,无颜色变化，则认为纯度基本达到要求利用阿斯匹林的钠盐溶于水来分离少量不溶性聚合物三、 实验试剂水杨酸 2.00g(0.015mol)，乙酸酐 5mL(0.053mol)，饱和 NaHC^aq)，4mol/L 盐酸，浓流 酸，冰块，95%乙醇，蒸馏水，1%FeC3 。

四、 实验仪器150mL锥形瓶，5mL吸量管(干燥，附洗耳球)， 100mL、250mL、500mL烧杯各一只，加热器，橡胶塞，温度计，玻棒，布氏漏斗，表面皿，药匙， 50mL量筒，烘箱五、 实验步骤及注意事项实验步骤实验注意事项、实验改进一.乙酰水杨酸制备(1) 称取水杨酸1.98g于锥形瓶(150mL ;在通风条件下用吸量管取乙酸酐 5mL加入锥形瓶，滴入5滴浓流酸，摇动使固体全部溶解，盖上带 玻璃管的胶塞，在事先预热的水浴中加热约 10-15min [2]水浴装置：500mL烧杯中加100mL水、沸石，用 温度计控制85 C -90 C2) 取出锥形瓶，将液体转移至 250mL烧杯并 冷却至室温(可能会没有晶析出)加入50mL水，同时剧烈搅拌；冰水中冷却10min, 晶体完全析出3) 抽滤冷水洗涤几次，尽量抽干，固体转 移至表面皿，风干1) 若用3mL可减少副反应发生，易于 晶体析出，提咼产率n(水杨酸)：n(乙酸 酐)=1: 2~3较为合适浓硫酸作用在于破坏水杨酸分子内 氢键，降低反应温度(150 C -160 C)至U 85 C〜90 C发生，避免高温副反应发生， 提咼产品纯度、产率。

浓硫酸用量要控制(V<0.2mL) 附乙酰水杨酸分解温度：126 C -135 C 水杨酸与乙酐混合后没有及时加硫酸并 加热，会发生较多副反应2) 该步搅拌要激烈，否则会析出块状 物体，影响后续实验3) 准备干燥、干净的抽滤瓶，用母液 洗烧杯二至三次，尽量将固体都转移至漏 斗二.乙酰水杨酸提纯(1)粗产品置于100mL烧杯中缓慢加入饱和 NaHCO溶液，产生大量气体，固体大部分溶解 共加入约5mL饱和NaHCOaq)搅拌至无气体产 生1)饱和NaHCO溶液溶解乙酰水杨酸， 不溶解水杨酸聚合物，以此提纯乙酰水杨 酸2、用干净的抽滤瓶抽滤，用 5-10mL水洗(可先转移溶液，后洗)将滤液和洗涤液合并并转 移至100mL烧杯中，缓缓加入 15mL 4mol/L的盐 酸边加边搅拌，有大量气泡产生3、用冰水冷却10min后抽滤，2-3mL冷水洗涤 几次，抽干4、产品纯度检验：取几粒结晶，加 5mL水，滴加1%FeC3溶液检验纯度2) 加入盐酸要滴加，加入过快会导致 析出过大的晶粒影响干燥3) 干燥步骤未取得较好方法，烘箱中80 C 1h以上会烧焦，本次用 55min产品秤量：1.57g，理论：2.58g。

产率 60.85%(4) 为增加水杨酸和乙酰水杨酸在水中 溶解度，可加入乙醇少许注释：1、参考数据： o名 称分子量m.p.或 b.p.水醇醚水杨酸138158(s)微1 .易易 I醋酐102.09139.35(l)易 ()H溶乙酰水杨酸180.172 135(s)溶、热溶微12、注意事项1)、实验在通风橱中进行，因为乙酸酐具有强烈刺激性，0并注意不要粘在皮肤上2)、仪器要全部干燥，药品也要实现经干燥处理3)、醋酐要使用新蒸馏的，收集 139~140 C的馏分长时间放置的乙酸酐遇空气中的水,容易分解成乙酸 °4)、要按照书上的顺序加样否则，如果先加水杨酸和浓硫酸，水杨酸就会被氧化5)、水杨酸和乙酸酐最好的比例为:2或 1： 36)、本实验中要注意控制好温度0H(85 — 90 C ),否则温度过高将增加副产物勺生成OHC °°OH水杨酸、乙酰水杨酰水杨酸、乙酰水杨酸酐等如水杨酰7)、将反应液转移到水中时,要充分搅拌，将大的固0颗粒搅碎,3以防重结晶时不易溶解0H3、思考题1、 反应容器为什么要干燥无水？以防止乙酸酐水解转化成乙酸2、 为什么用乙酸酐而不用乙酸？不可以由于酚存在共轭体系， 氧原子上的 电子云向苯环移动， 使羟基氧上的电子云密度 降低，导致酚羟基亲核能力较弱， 进攻乙酸羰基碳的能力较弱， 所以反应很难发 生。

3、 加入浓硫酸的目的是什么？浓硫酸作为催化剂 ①水杨酸形成分子内氢键， 阻碍酚羟基酰化作用 z°H水杨酸与酸酐直接作用须加热至 150〜160 C才能生成乙酰水杨酸，厂丫 °如果加入浓硫酸(或磷酸)，氢键被破坏，酰化作用可在较低温度下进行， ■" °一H 同时副产物大大减少4、本实验中可产生什么副产物?本实验的副产物包括水杨酰水杨酸酯、乙酰水杨酰水杨酸酯、乙酰水杨酸酐和聚合物HjSQ,.如 1) HaO5、那么副产物中的高聚物如何出去呢?用NaHCO溶液副产物聚合物不能溶于 NaHC O豁液，而乙酰水杨酸中含羧基，能与 NaHCO3溶液反应生成可溶性盐6、水杨酸可以在各步纯化过程和产物的重结晶过程中被除去， 如何检验水杨酸已被除尽？利用水杨酸属酚类物质可与三氯化铁发生颜色反应的特点，用几粒结晶加入盛有 3mL水的试管中，加入1〜2滴1% FeCI3溶液，观察有无颜色反应（紫色）实验改进的可能方法------碱催化 实验原理M=138.12 M=102.09 M=180.15COOH OH（碱催化）实验试剂 水杨酸 1.00g（0.0072mol） , O.O5gNa2CO，乙酸酐 0.9mL（0.0095mol），浓盐酸，冰块。

实验仪器15X 150mm试管，100mL、250mL烧杯各一只，布氏漏斗,温度计，玻棒，药匙，加热器，烘箱实验原理M=138.12 M=102.09 M=180.15COOHOH+ (CH 3COO) 2OCOOHOOCCH 3+ ch3cooh（碱催化） 实验试剂水杨酸 1.00g(0.0072mol) ， 0.05gNa 2CO3 ，乙酸酐 0.9mL(0.0095mol) ，浓盐酸，冰块 实验仪器15X 150mni式管，100mL、250mL烧杯各一只，布氏漏斗，吸量管 温度计，玻棒，药匙，加热器，烘箱实验步骤(1 )在15X 150mm干净、干燥试管中加入 1.00g水杨酸，0.05gNa2CO，在通风条件下用 吸量管量取 0.9mL 乙酸酐， 一并加入 (为使固体都进入试管底部， 必须后加乙酸酐)(2) 在250mL烧杯水浴加热，控制 80C -85 C,至溶解后再加热 10min达到既定温度后 固体全部溶解，有气泡生成事先于 100mL烧杯准备12mL冷水，加入4滴盐酸(通风条件 下操作，先加水，以免盐酸挥发)(3) 趁热将试管中反应物倒入上述烧杯 ( 操作须迅速， 以免固体残留试管， 冷水无法洗出，影响产率)，冰水浴10min，至晶体完全析出，抽滤，冷水 (每次2-3mL)洗两次，压干。

4) 95C干燥50min (干燥条件需改进)，称量产品 m=1.04g备注 : 碱催化方案乙酰水杨酸产率比酸催化方案高，理论产量 1.3g ，产率达 80%生产中相关的实验改进：阿司匹林：老产品期待新工艺——新合成法集中于改进水杨酸和醋酐的反应过程阿司匹林是最重要的解热镇痛药之一 目前， 全世界阿司匹林原料药产量已达 5 万吨左 右，年产片剂 1000 多亿片多年来，阿司匹林一直是我国解热镇痛药的支柱产品之一，年 产量达 1 万多吨；也是我国医药原料药出口的大宗产品， 2005年的出口量为 7522吨，出口 金额达到 2055 万美元经过几十年的生产实践， 阿司匹林的生产已经形成了一套十分成熟的工艺： 以苯酚为原 料，经过和二氧化碳的羧化反应，生成水杨酸，升华后得到升华水杨酸，再采用醋酐－醋酸 法，将水杨酸和醋酐进行酰化反应，最终得到乙酰水杨酸，即阿司匹林多年来，这条生产 工艺基本没有什么变化 由于该工艺不复杂， 收率、成本等也较为理想，国内外生产企业几 十年来基本都按照这条工艺路线进行生产， 国内外科研机构、 生产厂商对其进一步深入研究 的工作做得不多，这方面的专利以及研究论文也较为少见。

进入 21 世纪后，在新的形势下，由于对绿色、环保、节能等的重视程度提高，业界对 阿司匹林几十年来沿用的生产工艺进行了重新审视 近年来， 国内外阿司匹林工艺研究渐趋 活跃，相关的专利和研究论文经常见到，老产品正在期待工艺创新在传统的阿司匹林生产中， 由水杨酸和醋酐反应生成阿司匹林的过程需要加热， 使反应 在80C〜90C温度下进行，反应时间为两小时左右，耗能较大，成本增加因而，近几年 的研究将重点主要集中在水杨酸和醋酐的反应过程， 通过添加不同的催化剂， 使得反应更容 易进行，时间更短，耗能更少，产品质量更好对此，国内外都有不少研究结果问世美国专利局2001年8月公开了 Han dal — Vega等人的“阿司匹林工业生产合成方法”的 发明专利 该专利提出了一个水杨酸和醋酐合成阿司匹林的新方法： 在水杨酸和醋酐反应中 按一定比例加入氧化钙或氧化锌， 得到一种乙酰水杨酸和醋酸钙或醋酸锌以及最大为 2％游离水杨酸的混合物此反应十分快速，属于放热反应，也是一锅反应，且无污染物，不需要 排放残渣酸，也不需要任何有机溶剂，产物不需要再结晶因产物是固体， 合成完成后可以马上和普通药物制剂辅料混合压片，制成阿司匹林片。

近三四年来， 我国一些大专院校、 科研单位也对阿司匹林生产工艺进行了深入研究和探 索，发表了不少研究论文肖新荣等人在 《精细化工中间体》 杂志上发表文章认为， 在水杨酸乙酸酐反应合成阿司 匹林中，用一水硫酸氢钠为催化剂，反应时间约为 40分钟，反应温度为 80C〜90C，收率约为 86.7 ％硫酸氢钠为一种价廉易得、使用安全的物质，其催化合成阿司匹林效果较好， 因其难溶于有机溶剂，易于分离回收重用丁健桦等人在 《东华理工学院学报》 上撰文提出， 以三氯化铝为催化剂用于。