课件：外周神经系统药物.ppt

1,,,植物神经系统 （自主神经系统）,运动神经系统,,交感神经,副交感神经,外周神经系统,传入神经系统,传出神经系统,第三章 外周神经系统药物,外周神经系统由 12对脑神经，31对脊神经和内脏周围神经系统组成中枢神经系统包括位于椎管内的脊髓和位于颅腔内的脑，是反射活动的中心部位内脏周围神经系统包括交感神经和副交感神经节前纤维：胆碱能神经 节后纤维：肾上腺素能神经,节前纤维：胆碱能神经 节后纤维：胆碱能神经,胆碱能神经,,2,Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素,乙酰胆碱和去甲肾腺素是传出神经系统的神经递质,,3,外周神经系统药物按作用分为：,拟胆碱药（胆碱受体激动剂） 抗胆碱药（胆碱受体拮抗剂） 拟肾上腺素药（肾上腺素能激动剂） 抗肾上腺素药（多用于治疗心血管疾病） 抗组胺药（包括抗过敏药和抗溃疡药） 局部麻醉药（作用于传入神经）,抗过敏药即H1受体阻断剂 抗溃疡药即H2受体阻断剂,抗肾上腺素药属于循环系统药物；抗溃疡药属于消化系统药物4,第一节 拟胆碱药,,,拟胆碱药：是一类与乙酰胆碱作用相似的药物，能激动胆碱能神经支配的效应器、神经节、神经肌肉接头等部位的胆碱受体，产生拟胆碱作用。

胆碱受体按对其天然生物碱毒蕈碱(Muscarine)或烟碱(Nicotine)的敏感性不同，分为两类： 毒蕈碱型胆碱受体，简称M胆碱受体 烟碱型胆碱受体，简称N胆碱受体,,5,N胆碱受体主要分布在神经节细胞和骨骼肌细胞处，释放乙酰胆碱又可分为N1和N2两种亚型 N1：神经节，肾上腺髓质 N2：骨骼肌,M胆碱受体主要分布在节后副交感神经支配的外周效应器组织处和少数释放乙酰胆碱的交感神经节后纤维也可分为M1~3三种亚型 M1受体：胃壁细胞、神经节和中枢神经系统 M2受体：心脏、脑、自主神经节和平滑肌 M3受体：外分泌腺、平滑肌、血管内壁、脑和自主神经节,,6,1.乙酰胆碱,,,乙酰胆碱为胆碱能神经递质药用的乙酰胆碱为人工合成品分类：胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂,一、药物的分类与发展,（一）胆碱受体激动剂,,7,乙酰胆碱脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的乙酰胆碱易在乙酰胆碱酶的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用由于乙酰胆碱在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值 乙酰胆碱主要作为药理学研究的工具药8,(1)季氨基部分 N原子被P、As、S、Se原子取代后所成的正离子衍生物，活性均降低 N原子被C原子取代后活性消失 N原子上取代基以甲基为最好，3个甲基逐次被H原子取代形成的叔胺、仲胺、伯胺活性依次降低 对于高度柔性的分子，N原子上取代基越大，活性越低，3个甲基均被乙基取代后转为抗胆碱活性；对于刚性分子（如吡咯，哌啶等取代）则相反，叔胺活性大于季铵盐。

2. 对乙酰胆碱进行化学结构修饰：,,,,,,9,(2)亚乙基桥部分 五原子规则：N原子与乙酰基末端H原子之间不超过5个原子的距离，主链延长，活性降低 亚乙基桥链上的H原子若被烷基取代，活性降低；被一个甲基取代，空间位阻增加，不易水解，作用时间延长；甲基取代在α位，对N受体作用大于M受体，取代在β位，转变为M受体激动剂,,,,,,10,(3)乙酰氧基部分 乙酰氧基被丙酰基、丁酰基取代，活性降低 H原子被芳环或大分子量基团取代，转为抗胆碱活性 以不易水解的基团取代乙酰氧基，活性增强，可以口服，如卡巴胆碱,乙酰胆碱的分子中氨甲酰基取代乙酰氧基，得到卡巴胆碱,,,,,,11,乙酰胆碱酯酶存在于胆碱能神经突触后膜上、红细胞和肌肉组织中，水解乙酰胆碱速度最快二） 乙酰胆碱酯酶抑制剂抗胆碱酯酶药,乙酰胆碱酯酶抑制剂，能抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱不致被AChE水解，导致乙酰胆碱浓度增高，使乙酰胆碱的作用延长并增强因此是间接的拟胆碱药乙酰胆碱酯酶抑制剂一般为酯类，与酯酶的亲和力比乙酰胆碱强，从而使酶失去水解能力12,分类： 1. 经典抗胆碱酯酶药，药物本身为胆碱酯酶催化反应的底物，如溴新斯的明 2. 非经典抗胆碱酯酶药，药物本身不是胆碱酯酶催化反应的底物，只是在一段时间内占据酶的活性中心，使其不能水解乙酰胆碱,主要治疗青光眼、重症肌无力、老年痴呆。

作为药物，必须是可逆性的抑制剂，如为不可逆抑制剂，会导致乙酰胆碱在体内的长期大量聚积，引起中毒eg:有机磷农药,,13,卡巴胆碱是完全拟胆碱药，无选择性，既作用于M受体，又作用于N受体作用强且较持久，对乙酰胆碱酯酶较乙酰胆碱稳定，可以口服，选择性差，毒副反应较大，临床仅用于治疗青光眼1.卡巴胆碱,氯化氨甲酰基胆碱,,青光眼是指眼内压力或间断或持续升高的一种眼病持续的高眼压可给眼球各部分组织和视功能带来损害，造成视力下降和视野缩小如不及时治疗，视野可全部丧失甚至失明二、代表药物,,14,2.氯醋甲胆碱、氯贝胆碱,氯醋甲胆碱和氯贝胆碱，由于甲基的空间位阻作用，体内被胆碱酯酶水解速率慢，作用时间延长，其S-(+)对映体M胆碱作用与乙酰胆碱相当，N胆碱作用大大减弱，为选择性M胆碱受体激动剂 氯醋甲胆碱临床上主要用于房性心动过速 氯贝胆碱临床用于治疗术后尿潴留和腹气胀结构特点：为季铵盐阳离子，符号五原子规则,,15,3. 硝酸毛果芸香碱,4-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-乙基-二氢-2-(3H)-呋喃酮硝酸盐,是一种从毛果芸香属植物中提取的生物碱，为叔胺类化合物，水溶液稳定，现已能人工合成。

无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味略苦，在水中易溶，在乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶结构特点：具有咪唑环和呋喃内酯环，两个手性碳原子，呈顺式构型,,16,毛果芸香碱遇光易变质 结构中的内酯环在碱性条件下可被水解开环，失效毛果芸香碱能选择性地激动M胆碱受体，对汗腺、唾液腺的作用特别强，有缩小瞳孔、降低眼内压的作用 临床上用于治疗原发性青光眼加热或在碱性溶液中温热可发生差向异构化，得到无活性的异毛果芸香碱17,4. 溴新斯的明,溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯胺,,,白色结晶性粉末，无臭，味苦，在水中极易溶解，在乙醇或三氯甲烷中易溶，在乙醚中几乎不溶结构特点：具有季铵类结构,,18,可逆性的胆碱酯酶抑制剂，有兴奋平滑肌和骨骼肌的作用代谢：口服在胃肠道会部分破坏，所以口服剂量远大于注射剂量,用途： 临床上用于治疗重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等，并可作为肌肉松弛药中毒时的解毒剂19,溴新斯的明的发现,,,20,合成路线,,,(CH3)2SO4,NaOH,(CH3)2NCOCl,BrCH3,,甲基化反应，羟基和氨基都可发生，但氨基活性更强，优先反应,成盐反应，酚羟基弱酸性，成盐后利于酰化反应,酰化成酯,成盐反应，与溴甲烷成季铵盐,,21,,,是从石蒜科植物中提取的一种生物碱。

5. 氢溴酸加兰那敏,能透过血脑屏障，对中枢神经系统作用较强，能明显抑制大脑皮层乙酰胆碱酯酶，提高大脑皮层乙酰胆碱浓度，还可用于治疗老年性痴呆是长效胆碱酯酶抑制剂，作用较弱，能够恢复受阻的神经肌肉传导，改善各种末梢神经肌肉障碍的麻痹状态 临床上用于治疗小儿麻痹后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等22,开发新型的胆碱酯酶抑制剂是寻找抗老年痴呆药的研究热点 近年来，相继有许多新型的可逆性胆碱酯酶抑制剂被开发出来，用于治疗和减轻阿尔茨海默病（即老年痴呆症）的某些症状他克林为氨基吖啶类化合物，其抑制胆碱酯酶的强度比毒扁豆碱弱，但对阿尔茨海默病症状有惊人的改善，1993年被美国FDA批准，成为第一个用于治疗阿尔茨海默病症的药物23,,,第二节抗胆碱药,胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态可用 抑制乙酰胆碱的生物合成或释放 阻止乙酰胆碱受体的作用的方法治疗 目前主要是第二种抗胆碱药与胆碱受体结合但无内在活性，因而抑制了乙酰胆碱或拟胆碱药与受体结合，产生抗胆碱作用.,按照对M和N胆碱受体选择性不同，可分为: M受体拮抗剂：用作抑制腺体分泌，解痉止痛药和散瞳药（颠茄类生物碱） N1受体拮抗剂：用于治疗重症高血压病，作降压药 N2受体拮抗剂：用作骨骼肌松弛药（肌肉松弛药）,,24,,,一 M受体拮抗剂 1. 提取得到颠茄类生物碱 从茄科植物颠茄、莨菪等分离出的颠茄生物碱，用于临床的有阿托品((±)-莨菪碱)、(-)-东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱。

都是由不同的有机酸与莨菪醇形成的酯莨菪醇的基本结构骨架为莨菪烷( 托烷) ，莨菪烷为二环桥烃8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷,,25,颠茄科生物碱类构效关系：,,,上述生物碱的化学结构相似，均为氨基醇酯类化合物，差异仅在于分子结构中6,7位间氧桥的存在，使分子的亲脂性增强，易透过血脑屏障，增强中枢作用而6位或莨菪酸位羟基的存在，使分子的亲水性增强，中枢作用减弱6,6,7,因此中枢作用： 东莨菪碱 ＞ 阿托品 ＞樟柳碱 ＞山莨菪碱,7,7,6,,26,,,如溴甲阿托品(胃疡平)，对胃肠道平滑肌解痉作用增强，用作解痉药，治疗胃肠道痉挛、胆绞痛等 如甲溴东莨菪碱，丁溴东莨菪碱等药物胃肠道平滑肌解痉作用增强，用作解痉药，治疗胃肠道痉挛、胆绞痛等2. 半合成改造,天然颠茄碱脂溶性大，对中枢副作用大为降低中枢副作用，将叔氮原子季铵化，制成季铵盐，不易透过血脑屏障，可以降低中枢副作用27,分析阿托品和乙酰胆碱的结构：,3. 合成M受体拮抗剂,,,发现两者有相似性，都有氨基醇酯结构，只是阿托品的酰基部分带有较大取代基——苯基，这对M受体阻断功能十分重要后来发现酯键并不是抗胆碱活性所必需，可以去掉，而氨基部分可以是叔胺也可以是季铵，因此设计合成了取代乙酸氨基醇酯类、氨基酰胺类、氨基醇类、氨基醚类等多种全合成抗胆碱药。

28,氨基醇酯类全合成抗胆碱药,,,,29,氨基酰胺类全合成抗胆碱药,,,氨基醇类全合成抗胆碱药,盐酸苯海索：抗胆碱药为中枢M胆碱受体拮抗剂临床用作抗震颤麻痹药，为老年人帕金森症的常用药30,氨基醚类全合成抗胆碱药,,,,31,4. M受体拮抗剂的构效关系,,,基本结构,(Ⅰ)氨基部位通常为季铵或叔胺结构，季铵活性较大，中枢副作用较小在生理pH条件下，N上均带有正电荷，可与M受体的负离子部位结合，对形成药物受体复合物起重要作用N上取代基通常为甲基、乙基、丙基或异丙基，也可以形成杂环Ⅱ)中间碳链长度n一般在2～4个碳原子之间，以n=2为最好，延长碳链则活性下降或消失32,(Ⅲ)多数抗胆碱药结构中的x为酯键COO，但酯基并不是抗胆碱活性所必需，且易水解代谢失活应用电子等排原理，以醚键、烷基代替酯键，疏水性增大，中枢作用增强，用于治疗帕金森病Ⅳ)R1和R2为碳环或杂环，当两个环不同时常常活性更好在体内与M受体上的疏水区通过范德华力或疏水作用结合，阻碍乙酰胆碱与受体接近和结合而起到抗M胆碱的作用但环状基团太大，则活性消失，可能是由于立体位阻效应妨碍了药物和受体的结合R3可以是H、OH、CH2OH或CONH2。

当R3为OH或CH2OH时，可与M受体形成氢键，结合力增强，因此抗胆碱作用增强，所以多数M受体拮抗剂的R3含OH33,总之，M胆碱受体拮抗剂的结构具有以下共同特点: ①分子的一端为正离子基团，与受体的负离子部位结合； ②分子的另一端为较大的环状基团，该基团可通过范德华力或疏水力和受体结合，阻断乙酰胆碱与受体的结合； ③这两端由一定长度的结构单元(如酯基)相连接； ④分子中存在羟基可以增强药物和受体的结合力34,1）. 硫酸阿托品,α-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环[3,2,1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物,,,5. 代表药物,无色结晶或白色结晶性粉末，含一份子结晶水，在空气中易风化，遇光易变化在水中极易溶解，在乙醇中易溶，难溶于氯仿、丙酮和乙醚35,（1）阿托品分子中有。