全反式维甲酸抗肿瘤作用的研究进展_7809.doc

全反式维甲酸抗肿瘤作用的研究进展【关键词】 维甲酸 肿瘤 消化0 引言维甲酸类药物包括维生素A的天然及人工合成的衍生物维生素A (视黄醇)进入人体后转变成视黄醛，再经氧化变成维甲酸维甲酸是维持 生长发育不可缺少的物质,尤其在促进上皮组织分化生长及维持其正常功 能方面起重要作用维甲酸结构式由环状末端、多烯肽侧链和极性末端基团三部分组成，当这 三部分结构各自由不同基团取代时，可得到生物活性不同的化合物目前 维甲酸类化合物根据结构不同分为三代：第一代为极性末端被不同基团取 代；第二代为环状末端基团的改变；第三代维甲酸则是多烯肽侧链的改变 ，并由于羧基方向不同分为两种异构体，即顺式维甲酸及全反式维甲酸(a lltrans retinoic acid，ATRA)，其中全反式构型最为稳定和常见维甲酸类化合物受体 属于类固醇- 甲状腺素核转录因子超家族，现已发现两大类受体可与维甲酸结合，介导 维甲酸作用，即维甲酸受体(RAR)和维甲类X受体(RXR)RAR受体有三 个亚型(RARα、RARβ、RARγ)，而RXR也有三个亚型(RXRα、RXRβ、RX Rγ)RXR和RAR受体的每一成员均有许多异构体，如RARα有α1、α2，R ARβ有β1、β2[1,2]。

1 抑制增殖、诱导分化和凋亡维甲酸与受体通过配体结合区域互相结合，直接作用于靶基因,这是维甲 酸类药物作用的经典途径维甲酸结合受体包含有DNA结合区域，可以识别基因组DNA的特异性序列维甲酸靶基因启动子序列中包含有维甲酸受 体反应元件，通过受体和靶基因之间不同的作用方式，维甲酸类药物可以 调节细胞中不同基因或酶的表达,使其活化或抑制，从而达到治疗目的[3 ]目前研究证实维甲酸还可以通过受体抑制转录活性因子AP1途径抑制某 些细胞增殖AP1即活性蛋白1(Activeprotein1，包含有cJun和 cFos)是一种转录因子，通常其活性形式为Jun (cJun、Jun B、Jun D)与Fos(Fra1、Fra2、cFos、Fos B)家族成员的同源或异源二聚体，可刺激肿瘤形成，在肿瘤的侵袭浸润中 起重要作用cJun和cFos是细胞中cJun和cFos基因的表达产物， 维甲酸类药物可以与cJun相互作用，使AP1失活实验证明抑制AP1 表达可抑制肿瘤的形成[4]维生素A类物质在肝脏中储存与释放，与肝脏关系密切因此，维甲酸类 药物在肝脏疾病中的应用具有重要意义。

大量研究表明：维甲酸类药物AT RA可抑制肝癌细胞生长，使细胞周期G0G1延长，影响DNA合成，最终产 生增殖抑制，诱导细胞凋亡Liu等[5]发现：ATRA可通过降低肝癌细胞 对生长因子刺激的反应性来抑制其增殖，使细胞对人表皮促生长因子的增 殖反应敏感性降低，逆转肝癌细胞表型，且可诱导细胞中的转移抑制基因 nm23H1表达上调ATRA亦可抑制肝癌细胞Hep3B中波形纤维蛋白（vi mentin）mRNA的表达，而波形纤维蛋白与肿瘤的恶性表型，肿瘤细胞活 力及不良预后有着密切联系，对波形纤维蛋白mRNA的表达抑制可能是维 甲酸抑制肝癌细胞增殖的又一路径[6]胃癌细胞经ATRA药物作用之后， 肿瘤相关抗原MGb2表达下降,癌基因cmyc、bcl2等表达明显抑制，WT p53mRNA等表达增高，提示ATRA诱导凋亡的作用可能是通过对细胞凋亡 有关基因的调控实现，在基因水平改变肿瘤细胞性质起到治疗作用ATR A可调节维甲酸受体RARα的mRNA及蛋白在各类肿瘤组织中的表达，但是 途径并不一致在胃癌细胞系BGC823中，它是通过相扑化途径（sumoy lation pathway）实现的，经过修饰的RARα稳定性大大增加，从而促进受体表 达[7]。

Shyu等[8]将ATRA应用于胃癌细胞SCM1 CL23后，胃癌细胞中钙结合蛋白S100P的表达显著增加，提示抗肿瘤作 用还有可能与S100P的活化有关胰腺癌细胞T3M4、BxPc3，SW1990 细胞系应用ATRA后，可出现不同程度的增殖抑制及凋亡现象，呈时间与剂量依赖，并且其与化疗药物如吉西他滨（gemcitabine）等联合应用 时，可增强对胰腺实体肿瘤的治疗作用[9,10]除此之外，ATRA在结肠 癌细胞的实验研究中，被证实可以抑制结肠癌细胞生长，促进细胞分化[1 1]在食管癌细胞系中，ATRA亦被证明可有效降低细胞核基质浓度，从 而使肿瘤凋亡成为可能[12]2 抑制肿瘤侵袭、转移在实体瘤和恶性肿瘤的迁移过程中，血管生成尤为重要，肿瘤组织新生血 管生成与癌组织侵袭、转移程度成正比有研究证明ATRA可明显抑制血 管平滑肌细胞增殖，下调TGFβ基因表达，降低血纤维蛋白酶原激活物（ tPA）的活性，使血纤维蛋白酶原激活物抑制物PAI1表达上调[13,14] 肝脏星状细胞(hepatic stellate cell)是正常肝脏与纤维化肝脏中细胞外基质（extracellular matrix,ECM）产生的主要细胞，且肝脏中约70％的维生素A贮存于此， 它的活化可导致细胞内维生素A的减少，并成为肝脏纤维化及硬化病理过 程中的主要因素。

实验证明：将ATRA与鼠肝脏星状细胞共同作用后，可 显著降低其原胶原Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，纤维结合素，层粘连蛋白(laminin,LN) 的合成，而层粘连蛋白的减少则可使肿瘤细胞的移动能力降低[16]可 见ATRA在抑制肿瘤的侵袭、转移过程中起着重要作用由肿瘤导致的免疫抑制是肿瘤逃脱免疫监视，从而侵袭浸润的又一重要机 制维甲酸可通过诱导未成熟骨髓细胞(Immature myeloid cells，ImCs)分化，成为成熟的树突状细胞、巨噬细胞、粒细胞等，Im C的减少可改善CD4+和CD8+T细胞介导的肿瘤特异性免疫反应，破坏循环 系统中的肿瘤细胞和已建立的微小转移灶，抑制肿瘤转移的发生和发展[1 6]Jinushi等[17]发现：在特定的肝癌细胞系（如Huh7、HepG2）中 ，MHC Ⅰ类相关基因A（MICA）与MHC Ⅰ类相关基因B(MICB)表达，而这二者是NK细胞识别肿瘤细胞的重要工 具，维甲酸可以通过促进MICA与MICB的表达，增强自然杀伤细胞（natu re killer cell,NK cell）识别肿瘤细胞的能力，从而增强抗肿瘤作用同时，维甲酸类药 物具有强烈的细胞免疫刺激作用。

其可上调IL2、IL4表达，促进Th2 辅助细胞生成，增强丝氨酸蛋白酶的活性,由此提高NK和LAK（淋巴因子激活的杀伤细胞）细胞的杀伤能力，并使血淋巴细胞中RARα和RARβ受体 表达上调，促进在免疫过程中起重要作用细胞因子的表达，从而在机体免 疫中发挥了不可忽视的作用[18]ATRA类药物除了在临床上用于治疗白血病之外，也已经用于消化系统肿 瘤的治疗作为细胞的一种诱导分化剂，将其和5Fu联用，用于肝癌治 疗后已初见成效Okuno等[19]针对在肝硬化患者中应用非环视黄素（a cyclic retinoid）可使甲胎蛋白AFPL3分泌减少并降低肝癌的再次复发这一 现象，提出了克隆清除（clonal deletion）的肝癌治疗新概念，尝试着将维甲酸应用于肝癌治疗并探讨 其作用机制Clerici等[20]将ATRA、他莫西芬及维生素E联合应用于 进展期肝癌，可促进肝脏细胞酶的合成、维甲酸各类受体的表达，减轻患 者疼痛，提高肝癌患者的存活率及生活质量Kojima等[21]尝试在原发 性肝癌治疗中应用非环视黄素，可增强肝癌组织对维甲酸及干扰素的敏感 性，间接提高干扰素诱导细胞凋亡的能力。

可见，维甲酸类药物在消化道 肿瘤，尤其是肝脏肿瘤治疗方面，有很好的应用前景3 结语维甲酸类药物具有抗肿瘤作用，但长期应用，副作用仍较大如何合成安 全有效的维甲酸类衍生物，或是与其他药物联合使用，缩短其用药时间， 降低毒副作用，尚需进一步深入基础实验和临床研究参考文献】［1］ Wang XD. Retinoids and alcoholrelated carcinogenesis\[J\]. J Nutr,2003，133(1):287S290S. \[2\] Hatoum A, ElSabban ME, Khoury J, et al. Overexpression of retinoic acid receptors alpha and gamma into neoplastic epidermal cells causes retinoic acidinduced growth arrest and apoptosis\[J\]. Carcinogenesis,2001, 22(12):19551963. \[3\] Dragnev KH, Rigas JR, Dmitrovsky E.The retinoids and cancer prevention mechanisms\[J\]. Oncologist,2000,5（5）:361368. \[4\] Huang Y, Boskovic G, Niles RM. Retinoic acidinduced AP1 transcriptional activity regulates B16 mouse melanoma growth inhibition and differentiation\[J\]. J Cell Physiol,2003, 194(2):162170.\[5\] Liu F, Qi HL, Chen HL. Effects of alltrans retinoic acid and epidermal growth factor on the expression of nm23H1 in human hepatocarcinoma cells\[J\]. J Cancer Res Clin Oncol, 2000, 126(2):8590. \[6\] Yoon WH, Song IS, Lee BH，et al. Differential regulation of vimentin mRNA by 12Otetradecanoylphorbol 13acetate and alltransretinoic acid correlates with motility of Hep 3B human hepatocellular carcinoma cells\[J\]. Cancer Lett,2004, 203(1):99105.\[7\] Wu Q, Lin XF, Ye XF,et al.Ubiquitinated or sumoylated retinoic acid receptor alpha determines its characteristic and interacting model with retinoid X receptor alpha in gastric and breast cancer cells\[J\]. J Mol Endocrinol, 2004,32(3):595613.\[8\] Shyu RY, Huang SL, Jiang SY. Retinoic acid increases expression of the calcium-binding protein S100P in human gastric cancer cells\[J\]. J Biomed Sci,2003,10(3):313319.\[9\] Albrechtsson E,Ohlsson B, Axelson J. The expression of retinoic acid receptors 。