（新编）生化要点9.脂代谢.doc

第九单元 脂类代谢一、脂类的消化、吸收和转运（一）脂类的消化（主要在十二指肠中）胃的食物糜（酸性）进入十二指肠，刺激肠促胰液肽的分泌，引起胰脏分泌HCO-3 至小肠（碱性）脂肪间接刺激胆汁及胰液的分泌胆汁酸盐使脂类乳化，分散成小微团，在胰腺分泌的脂类水解酶作用下水解二）脂类的吸收脂类的消化产物，甘油单脂、脂肪酸、胆固醇、溶血磷脂可与胆汁酸乳化成更小的混合微团（20nm），这种微团极性增大，易于穿过肠粘膜细胞表面的水屏障，被肠粘膜的拄状表面细胞吸收被吸收的脂类，在柱状细胞中重新合成甘油三酯，结合上蛋白质、磷酯、胆固醇，形成乳糜微粒（CM），经胞吐排至细胞外，再经淋巴系统进入血液小分子脂肪酸水溶性较高，可不经过淋巴系统，直接进入门静脉血液中三）脂类转运和脂蛋白的作用甘油三脂和胆固醇脂在体内由脂蛋白转运脂蛋白是由疏水脂类为核心、围绕着极性脂类及载脂蛋白组成的复合体，是脂类物质的转运形式载脂蛋白（已发现18种，主要的有7种）：在肝脏及小肠中合成分泌至胞外，可使疏水脂类增溶，并且具有信号识别、调控及转移功能，能将脂类运至特定的靶细胞中四）贮脂的动用皮下脂肪在脂肪酶作用下分解，产生脂肪酸，经血浆白蛋白运输至各组织细胞中。

血浆白蛋白占血浆蛋白总量的50%，是脂肪酸运输蛋白，血浆白蛋白既可运输脂肪酸，又可解除脂肪酸对红细胞膜的破坏贮脂的降解受激素调节促进：肾上腺素、胰高血糖素、肾上腺皮质激素；抑制：胰岛素；植物种子发芽时，脂肪酶活性升高，能利用脂肪的微生物也能产生脂肪酶二、甘油三酯的分解代谢（一）甘油三酯的水解甘油三酯的水解由脂肪酶催化组织中有三种脂肪酶，逐步将甘油三酯水解成甘油二酯、甘油单酯、甘油和脂肪酸这三种酶是：脂肪酶（激素敏感性甘油三酯脂肪酶，是限速酶）；甘油二酯脂肪酶；甘油单酯脂肪酶肾上腺素、胰高血糖素、肾上腺皮质激素都可以激活腺苷酸环化酶，使cAMP浓度升高，促使依赖cAMP的蛋白激酶活化，后者使无活性的脂肪酶磷酸化，转变成有活性的脂肪酶，加速脂解作用胰岛素、前列腺素E1作用相反，可抗脂解油料种子萌发早期，脂肪酶活性急剧增高，脂肪迅速水解二）甘油代谢在脂肪细胞中，没有甘油激酶，无法利用脂解产生的甘油甘油进入血液，转运至肝脏后才能被甘油激酶磷酸化为3-磷酸甘油，再经磷酸甘油脱氢酶氧化成磷酸二羟丙酮，进入糖酵解途径或糖异生途径脂肪酸的氧化三、脂肪酸的β氧化（一）β氧化学说早在1904年，Franz 和Knoop就提出了脂肪酸β氧化学说。

用苯基标记含奇数碳原子的脂肪酸，饲喂动物，尿中是苯甲酸衍生物马尿酸用苯基标记含隅数碳原子的脂肪酸，饲喂动物，尿中是苯乙酸衍生物苯乙尿酸结论：脂肪酸的氧化是从羧基端β-碳原子开始，每次分解出一个二碳片断产生的终产物苯甲酸、苯乙酸对动物有毒害，在肝脏中分别与Gly反应，生成马尿酸和苯乙尿酸，排出体外β-氧化发生在肝及其它细胞的线粒体内二）脂肪酸的β氧化过程1.脂肪酸的活化（细胞质）RCOO- + ATP + CoA-SH → RCO-S-CoA + AMP + Ppi生成一个高能硫脂键，需消耗两个高能磷酸键，反应平衡常数为1，由于PPi水解，反应不可逆细胞中有两种活化脂肪酸的酶，内质网脂酰CoA合成酶活化12C以上的长链脂肪酸，线粒体脂酰CoA合成酶，活化4～10C的中、短链脂肪酸2.脂肪酸向线粒体的转运中、短链脂肪酸（4-10C）可直接进入线粒体，并粒体内活化生成脂酰CoA长链脂肪酸先在胞质中生成脂酰CoA，经肉碱转运至线粒体内3.β氧化作用首先，脂酰CoA脱氢生成β-反式烯脂酰CoA，线粒体基质中，已发现三种脂酰CoA脱氢酶，均以FAD为辅基，分别催化链长为C4～C6，C6～C14，C6～C18的脂酰CoA脱氢。

随后，△2反式烯脂酰CoA水化生成L-β-羟脂酰CoA，L-β-羟脂酰CoA脱氢生成β-酮脂酰CoA，β-酮脂酰CoA硫解生成乙酰CoA和（n-2）脂酰CoA脂肪酸β-氧化时仅需活化一次，其代价是消耗1个ATP的两个高能键β-氧化包括脱氢、水化、脱氢、硫解4个重复步骤β-氧化的产物是乙酰CoA，可以进入TCA4.脂肪酸β-氧化产生的能量以硬脂酸为例，18碳饱和脂肪酸，胞质中活化消耗2ATP，生成硬脂酰CoA，线粒体内脂酰CoA脱氢生成FADH2，β-羟脂酰CoA脱氢生成NADH，β-酮脂酰CoA硫解生成乙酰CoA → TCA 活化消耗： -2ATP，β氧化产生： 8×（1.5+2.5）ATP = 329个乙酰CoA： 9×10 = 90 ATP净生成：120个ATP5.β-氧化的调节脂酰基进入线粒体的速度是限速步骤，长链脂酸生物合成的第一个前体丙二酸单酰CoA的浓度增加，可抑制肉碱脂酰转移酶Ⅰ，限制脂肪氧化；[NADH]/[NAD+]比率高时，β-羟脂酰CoA脱氢酶便受抑制；乙酰CoA浓度高时，可抑制硫解酶，抑制氧化（脂酰CoA有两条去路：①氧化②合成甘油三酯）6.不饱和脂酸的β氧化（1）单不饱和脂肪酸的氧化△3顺-△2反烯脂酰CoA异构酶改变双键位置和顺反构型。

2）多不饱和脂酸的氧化△3顺-△2反烯脂酰CoA异构酶改变双键位置和顺反构型，β-羟脂酰CoA差向酶改变β-羟基构型：D→L型7.奇数碳脂肪酸的β氧化奇数碳脂肪酸经反复的β氧化，最后可得到丙酰CoA，丙酰CoA有两条代谢途径：丙酰CoA转化成琥珀酰CoA，进入TCA动物体内存在这条途径，因此，在动物肝脏中奇数碳脂肪酸最终能够异生为糖反刍动物瘤胃中，糖异生作用十分旺盛，碳水化合物经细菌发酵可产生大量丙酸，进入宿主细胞，在硫激酶作用下产丙酰CoA，转化成琥珀酰CoA，参加糖异生作用丙酰CoA转化成乙酰CoA，进入TCA，这条途径在植物、微生物中较普遍有些植物、酵母和海洋生物，体内含有奇数碳脂肪酸，经β氧化后，最后产生丙酰CoA四、脂酸的其它氧化途径1.α-氧化（不需活化，直接氧化游离脂酸）植物种子、叶子、动物的脑、肝细胞，每次氧化从脂酸羧基端失去一个C原子α氧化对于降解支链脂肪酸、奇数碳脂肪酸、过分长链脂肪酸（如脑中C22、C24）有重要作用2.ω-氧化（ω端的甲基羟基化，氧化成醛，再氧化成酸）动物体内多数是12C以上的羧酸，它们进行β氧化，但少数的12C以下的脂酸可通过ω-氧化途径，产生二羧酸，如11C脂酸可产生11C、9C、和7C的二羧酸（在生物体内并不重要）。

ω-氧化涉及末端甲基的羟基化，生成一级醇，并继而氧化成醛，再转化成羧酸ω-氧化在脂肪烃的生物降解中有重要作用泄漏的石油，可被细菌ω氧化，把烃转变成脂肪酸，然后经β氧化降解五、酮体的代谢脂肪酸β-氧化产生的乙酰CoA，在肌肉和肝外组织中直接进入TCA，然而在肝、肾脏细胞中还有另外一条去路：生成乙酰乙酸、D-β-羟丁酸、丙酮，这三种物质统称酮体酮体在肝中生成后，再运到肝外组织中利用1.酮体的生成酮体的合成发生在肝、肾细胞的线粒体内形成酮体的目的是将肝中大量的乙酰CoA转移出去，乙酰乙酸占30%，β-羟丁酸70%，少量丙酮（丙酮主要由肺呼出体外）肝脏线粒体中的乙酰CoA走哪一条途径，主要取决于草酰乙酸的可利用性饥饿状态下，草酰乙酸离开TCA，用于异生合成Glc当草酰乙酸浓度很低时，只有少量乙酰CoA进入TCA，大多数乙酰CoA用于合成酮体当乙酰CoA不能再进入TCA时，肝脏合成酮体送至肝外组织利用，肝脏仍可继续氧化脂肪酸肝中酮体生成的酶类很活泼，但没有能利用酮体的酶类因此，肝脏线粒体合成的酮体，迅速透过线粒体并进入血液循环，送至全身2.酮体的利用肝外许多组织具有活性很强的利用酮体的酶乙酰乙酸被琥珀酰CoA转硫酶（β-酮脂酰CoA转移酶）活化成乙酰乙酰CoA，心、肾、脑、骨骼肌等的线粒体中有较高的酶活性，可活化乙酰乙酸：乙酰乙酸+琥珀酰CoA→乙酰乙酰CoA+琥珀酸，然后，乙酰乙酰CoA被β氧化酶系中的硫解酶硫解，生成2分子乙酰CoA进入TCA。

β-羟基丁酸由β-羟基丁酸脱氢酶催化，生成乙酰乙酸，然后进入上述途径丙酮可在一系列酶作用下转变成丙酮酸或乳酸，进入TCA或异生成糖肝脏氧化脂肪时可产生酮体，但不能利用它（缺少β-酮脂酰CoA转移酶），而肝外组织在脂肪氧化时不产生酮体，但能利用肝中输出的酮体在正常情况下，脑组织基本上利用Glc供能，而在严重饥饿状态，75%的能量由血中酮体供应3.酮体生成的生理意义酮体是肝内正常的中间代谢产物，是肝输出能量的一种形式酮体溶于水，分子小，能通过血脑屏障及肌肉毛细管壁，是心、脑组织的重要能源脑组织不能氧化脂酸，却能利用酮体长期饥饿，糖供应不足时，酮体可以代替Glc，成为脑组织及肌肉的主要能源正常情况下，血中酮体0.03～0.5 mmal/2在饥饿、高脂低糖膳食时，酮体的生成增加，当酮体生成超过肝外组织的利用能力时，引起血中酮体升高，导致酮症酸（乙酰乙酸、β—羟丁酸）中毒，引起酮尿4.酮体生成的调节1）膳食状况饱食：胰岛素增加，脂解作用抑制，脂肪动员减少，进入肝中脂酸减少，酮体生成减少饥饿：胰高血糖素增加，脂肪动员量加强，血中游离脂酸浓度升高，利于β氧化及酮体的生成2）肝细胞糖原含量及代谢的影响进入肝细胞的游离脂酸，有两条去路：一条是在胞液中酯化，合成甘油三酯及磷脂；一是条进入线粒体进行β氧化，生成乙酰CoA及酮体。

肝细胞糖原含量丰富时，脂酸合成甘油三酯及磷脂肝细胞糖供给不足时，脂酸主要进入线粒体，进入β-氧化，酮体生成增多3）丙二酸单酰CoA抑制脂酰CoA进入线粒体乙酰CoA及柠檬酸能激活乙酰CoA羧化酶，促进丙二酰CoA的合成，后者能竞争性抑制肉碱脂酰转移酶Ⅰ，从而阻止脂酰CoA进入线粒体内进行β氧化五、脂肪酸的合成代谢（一）饱和脂肪酸的从头合成1.乙酰CoA的转运细胞内的乙酰CoA几乎全部粒体中产生，而合成脂肪酸的酶系在胞质中，乙酰CoA必须经柠檬酸-丙酮酸循环转运出来2.丙二酸单酰CoA的生成（限速步骤）脂肪合成时，乙酰CoA是脂肪酸的起始物质（引物），其余链的延长都以丙二酸单酰CoA的形式参与合成所用的碳来自HCO 3—（比CO 2活泼），形成的羧基是丙二酸单酰CoA的远端羧基乙酰CoA羧化酶：（辅酶是生物素）为别构酶，是脂肪酸合成的限速酶，柠檬酸可激活此酶，脂肪酸可抑制此酶3.脂酰基载体蛋白（ACP）脂肪酸合成酶系有7种蛋白质，其中6种是酶，1种是脂酰基载体蛋白（ACP），它们组成了脂肪酸合成酶复合体ACP上的Ser羟基与4-磷酸泛酰巯基乙胺上的磷酸基团相连，4-磷酸泛酰巯基乙胺是ACP和CoA的共同活性基团。

脂肪酸合成过程中的中间产物，以共价键与ACP辅基上的-SH基相连，ACP辅基就象一个摇臂，携带脂肪酸合成的中间物由一个酶转到另一个酶的活性位置上4.脂肪酸的生物合成步骤原初反应：乙酰基连到β-酮脂酰ACP合成酶上随后，丙二酸酰基转移反应生成丙二酸单酰-S-ACP，此时一个丙二酸单酰基与ACP相连,另一个脂酰基(乙酰基)与β-酮脂酰-ACP合成酶相连接着是四个反应的循环：缩合反应：生成β-酮脂酰-S-ACP，同位素实验证明，释放的CO 2来自形成丙二酸单酰CoA时所羧化的HCO 3— ，羧化上的C原子并未掺入脂肪酸，HCO 3— 在脂酸合成中只起催化作用第一次还原反应：生成β-羟脂酰-S-ACP，注意：形成的是D型β羟丁酰-S-ACP，而脂肪分解氧化时形成的是L型脱水反应：形成β-烯脂酰-S-ACP第二次还原反应：形成（n+2）脂酰-S-ACP第一次循环，产生丁酰-S-ACP第二次循环，丁酰-S-ACP的丁酰基由ACP转移至β-酮脂酰-ACP合成酶上，再接受第二个丙二酸单酰基，进行第二次缩合奇数碳原子的饱和脂肪酸也由相此途径合成，只是起始物为丙二酸单酰-S-ACP，而不是乙酰-S-ACP，逐加的二碳单位也来自丙二酸单酰-S-ACP。

多数生物的脂肪酸合成步。