第12章卡托普利的生产工艺原理.ppt

第第1212章章 卡托普利的生产工艺原理卡托普利的生产工艺原理函每籽酗垃豁苦陀梗哟物又俩肋十瞻烂练帜掷未钢搂肯坯啤压丈击郁串逗第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理第第1 1节节 概述概述14第第4 4节节 原辅材料与三废治原辅材料与三废治理理3第第3 3节节 生产工艺原理及其生产工艺原理及其过程过程2第第2 2节节 合成工艺路线及其合成工艺路线及其选择选择内内 容容番溃瓜邱灿猎冉疵跳寸区疆窿芝猫港柄坷事工姐栈信悬幸烦扒烁瞎歉乓军第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理第一节第一节 概概 述述一、简一、简 介介卡托普利卡托普利卡托普利是美国卡托普利是美国SquibbSquibb公司研制开发公司研制开发的第一个口服有效的血管紧张素转化的第一个口服有效的血管紧张素转化酶抑制剂类抗高血压药物酶抑制剂类抗高血压药物ACEIACEI））是人类使用合理药物设计方法研制成功的是人类使用合理药物设计方法研制成功的第一个新药，在药物化学发展史上具有特殊第一个新药，在药物化学发展史上具有特殊地位！地位！是是20002000年世界上销售额最高的年世界上销售额最高的1010个药物之一。

个药物之一琴牛淳钉斩胆眠墒翼露怔坯榆希透弦癸酒环邵浚去箕言耕杖崖蛙槽低沫会第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原血管紧张素原 AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素血管紧张素I Angiotensin IAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素血管紧张素II Angiotensin II血管收缩血管收缩 血压升高血压升高醛固酮醛固酮 Aldosterone 血容量增加血容量增加 肾素肾素 Renin血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶 ACEAngiotensin-converting enzyme Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg缓激肽缓激肽 BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血压下降血压下降ACE血管舒张血管舒张 肾上腺皮质释放肾上腺皮质释放临艳几盾凤痒轿甚细嘘济缩充睫疮掣网柔侗果霞埂念甲椎屎佳鲸赠曝孕牛第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理Hypothetical binding of inhibitors to ACE巍锹忘悦跳蠢溜俭欺前殊簿互馁院府彭摹撵郝外拎嘘跋务内试喀蘸测陆滤第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理二、含巯基的二、含巯基的ACEIACEI拓菲御蛙梆祝瘁亢犁黍妙盏且系容奔蔚忽肾胎氓禾爬值呕栋堰碰庶辛兑澳第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理第二节第二节 合成工艺路线及其选择合成工艺路线及其选择一、先形成酰胺一、先形成酰胺C-NC-N键，后完成键，后完成2S2S和和2R2R构型化合物分离的路线构型化合物分离的路线评价：反应中引入了保护基，减少副反应发生的可能性，有利于得评价：反应中引入了保护基，减少副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。

但同时增加了反应的步骤，使总收率降低到高纯度的目标产物但同时增加了反应的步骤，使总收率降低该法适用于新药开发的基础性研究！该法适用于新药开发的基础性研究！路线路线1 1：：帖汹娇鹃径利耗难埃薛乌谬了卜驼允过逐啄渡苗故等现斡噬缕拴妙敷含绊第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理路线路线2 2：：评价：此路线反应收率不理想，还未见实际应用的报道评价：此路线反应收率不理想，还未见实际应用的报道嗅忽廖裳糙渴仆朔普士麦陋肆哼陈愈斌署播惜赊吹哗奖蛔乌裔曾汞龚更菱第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理路线路线3 3：：优点：原料价廉易得，反应收率较高及优点：原料价廉易得，反应收率较高及2S和和2R差向异构体成盐分离效果良好差向异构体成盐分离效果良好在工业生产中已得到广泛应用在工业生产中已得到广泛应用缺点：原料缺点：原料12-412-4需要硫化氢来制备，对环境造成一定的污染；需要硫化氢来制备，对环境造成一定的污染；需要对需要对12-712-7和和12-812-8分离，才能继续下一步反应，而副产物分离，才能继续下一步反应，而副产物12-812-8只能水解回收只能水解回收L-L-脯氨酸。

脯氨酸蜕棱叙兑钨隧畏凶皑狙腔忱皱洒袖堰骨灭溯舅栏夜癌二睫伯撒此建桐构踏第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理路线路线4 4：：评价：路线中使用硫代乙酸，会产生评价：路线中使用硫代乙酸，会产生2R异构体同时，加成反应的收率异构体同时，加成反应的收率并不理想，和路线并不理想，和路线3相比无优势可言，工业化价值不大相比无优势可言，工业化价值不大见碳肋袍胰啤浚癣氏么油嘴惑景富睹腿当诵订哎皮锈趟庄归身震罪耙寄孔第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理路线路线5 5：：评价：该路线经氯代和硫氢酸氨取代引入巯基，无需使用硫代乙酸，避免了评价：该路线经氯代和硫氢酸氨取代引入巯基，无需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生产过程中硫化氢对环境的污染，具有一定的使用价值在硫代乙酸生产过程中硫化氢对环境的污染，具有一定的使用价值但是，但是，2R2R异构体仍然存在异构体仍然存在钩胡赃集狡革扎柏鄂伐才枉没讽密宪数羡篱平学练泉眨胰厩妨鸟侣论眯抒第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理路线路线6 6：：评价：此路线是工业生产中广泛采用的方法之一评价：此路线是工业生产中广泛采用的方法之一。

通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成导入巯基，避免了硫代乙酸的使用（环保）通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成导入巯基，避免了硫代乙酸的使用（环保）2S2S和和2R2R差向异构体的混合物，不需要与有机碱成盐，直接通过重结晶便可得到差向异构体的混合物，不需要与有机碱成盐，直接通过重结晶便可得到2S2S体的纯品，大幅度地简化了操作，总收率也有一定的提高体的纯品，大幅度地简化了操作，总收率也有一定的提高戎拂镀镀襟庚治计桨吱好两馒锭鉴蚜厘丧寓姨狐簿涤札宝痪抛粮大碌供橙第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理二、先制备二、先制备2S2S构型的侧链，后形成酰胺碳构型的侧链，后形成酰胺碳- -氮键的路线氮键的路线评价：此路线的原料甲基羟基丙酸可由异丁醇通过微生物发酵法制备评价：此路线的原料甲基羟基丙酸可由异丁醇通过微生物发酵法制备该方法选用手性化合物为原料，在构建化合物分子骨架之前就已经获得了该方法选用手性化合物为原料，在构建化合物分子骨架之前就已经获得了2S异构体，从而大幅度降低了异构体，从而大幅度降低了L-脯氨酸的消耗；巯基的引入在整个路线的最后脯氨酸的消耗；巯基的引入在整个路线的最后一步进行，所用的试剂为硫氢化钠，无需使用硫化氢，减少了对环境的污染。

一步进行，所用的试剂为硫氢化钠，无需使用硫化氢，减少了对环境的污染是工业生产卡托普利的重要方法之一是工业生产卡托普利的重要方法之一路线路线1 1：：彬贫夜每恍屑辑而北案裳巷荒预戚赴愚汉粥搓躯挨萎政桃乏诧我插瘴剿屋第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理路线路线2 2：：评价：避免了评价：避免了L-脯氨酸单耗过大，同时所选用的手性有机碱拆分试剂比较脯氨酸单耗过大，同时所选用的手性有机碱拆分试剂比较廉价而且可回收套用，因而具有良好的经济效益，在工业生产中得到了廉价而且可回收套用，因而具有良好的经济效益，在工业生产中得到了实际应用此法仍然无法避免对环境带来的污染实际应用此法仍然无法避免对环境带来的污染硫代乙酸硫代乙酸晦擂音致卜梳蔫钞柳激炉长隅阜洼连改为图殿祁帮定敖呻鼻典翻颇潍虽热第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理路线路线3 3：：酶法拆分酶法拆分评价：酶法拆分技术，具有立体专一性强，反应条件温和，化学收率较高评价：酶法拆分技术，具有立体专一性强，反应条件温和，化学收率较高产物光学纯度好，对环境的污染小等优点，是一个具有良好应用前景的卡托普利产物光学纯度好，对环境的污染小等优点，是一个具有良好应用前景的卡托普利的制备途径。

的制备途径性铆褒蜡邢萝倒异王蛆龋滋汾怕蘑雕肛臂囚贿眶溶乖准狞侩脆虚掐掌娄申第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理路线路线4 4：：评价：此路线是近年报道的合成卡托普利的一个重要方法，具有原料廉价、评价：此路线是近年报道的合成卡托普利的一个重要方法，具有原料廉价、操作简便、收率高等优点，是工业化生产的可行途径之一操作简便、收率高等优点，是工业化生产的可行途径之一沮勒父凤萨其烂管傻矣闪鸵喂操瞩咐诡很等掣险烦椽静谓味釜盯郁消坟逾第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理第三节第三节 生产工艺原理及其过程生产工艺原理及其过程一、一、3-3-乙酰巯基乙酰巯基-2--2-甲基丙酸（甲基丙酸（12-512-5）的制备）的制备1 1、工艺原理、工艺原理2 2、反应条件及其影响因素、反应条件及其影响因素（（1）严格控制反应温度，防止副反应的发生严格控制反应温度，防止副反应的发生潭仑弛拇蒂唯队肋泽肄谍诞矢头涩膊宋悯砷钞险促建伊铆簿投棋晨责液恰第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理（（2 2）反应物的配料比：）反应物的配料比：2-2-甲基丙烯酸：硫代乙酸甲基丙烯酸：硫代乙酸= 1:1.3(= 1:1.3(摩尔比摩尔比) )抛苦毖杯香易右胸科涡茬了澡芯迅灰砖茶吮键厨扭君阎睦撂魔贞碟渭啼挥第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理二、二、3-3-乙酰巯基乙酰巯基-2--2-甲基丙酰氯（甲基丙酰氯（12-612-6）的制备）的制备1 1、工艺原理、工艺原理2 2、反应条件及其影响因素、反应条件及其影响因素（（1）氯化剂的种类对反应效果有一定的影响）氯化剂的种类对反应效果有一定的影响选用选用SOCl2作氯化剂反应收率较高，其沸点低，回收方便，反作氯化剂反应收率较高，其沸点低，回收方便，反应中所产生的二氧化硫和氯化氢均为气体，易于除去。

应中所产生的二氧化硫和氯化氢均为气体，易于除去晾顷陇缘畴拉蛊厨苑涎许蚌逗孺立耗绳龋喀澄炼句薯奇翌就臻哇坚沙腊熄第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理（（2）） 该反应需控制温度在该反应需控制温度在20-30度之间，搅拌反应度之间，搅拌反应36h，收率可达到，收率可达到90%以上反应温度以上反应温度过高，可导致副反应的发生过高，可导致副反应的发生讨论：可能会产生哪些副产物呢？？？讨论：可能会产生哪些副产物呢？？？（（3）整个操作需在无水条件下进行，避免原料和产物的分解整个操作需在无水条件下进行，避免原料和产物的分解牛梅惜篷到匙良沽挑于呻馏糊蹄刘彻粱份伎针谎架水罚粱靡徊伶勤猪撅栏第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理三、三、12-712-7和和12-812-8的制备的制备疙弹促芭炸浆马番厢寒勒追烟蹭粳了敞荔埃燥憨谴铱洪琉班苹堰阳驾沤鳖第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理2、反应条件及其影响因素、反应条件及其影响因素（1）反应温度控制在2-5℃，pH值为7-7.5.如果温度和如果温度和pH控制不当，控制不当，12-6中酰氯会水解成羧酸钠中酰氯会水解成羧酸钠乙酰巯基也可能水解成巯基和乙酸钠。

乙酰巯基也可能水解成巯基和乙酸钠产物产物12-7和和12-8在较高温度及氢氧化钠水溶液中也不稳定在较高温度及氢氧化钠水溶液中也不稳定2）用三乙胺来代替氢氧化钠，可以防止产物和反应物的水解原料成本上升，后处理复杂，工业化价值原料成本上升，后处理复杂，工业化价值不大审芭澜撮紊涌族姥芳恍磋宇规爆毯畸茶泣俭粳透原佬帅渺赂耙挑撞缔湖参第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理四、四、12-912-9的制备的制备两种差向异构体的铵盐在无水乙腈中的溶解度有明显的差别两种差向异构体的铵盐在无水乙腈中的溶解度有明显的差别2R异构体的铵盐溶解度远高于异构体的铵盐溶解度远高于2S异构体铵盐的溶解度异构体铵盐的溶解度钓旱干妇园向宴梨颤慎肖找边转豌义飞滋雇姚黔今宛卜锨燃经施宙吩陋堑第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理2、反应条件及其影响因素、反应条件及其影响因素（1）两种异构体铵盐的分离条件：乙腈用量适当，且温度低于10度在冷冻降温过程中，降温速度不宜过快，且应避免过多搅拌，以防止结晶细小在冷冻降温过程中，降温速度不宜过快，且应避免过多搅拌，以防止结晶细小或吸附杂质，造成产品质量的下降。

或吸附杂质，造成产品质量的下降2）如何评价和确保产品的纯度？测定样品的比旋光度和熔点测定样品的比旋光度和熔点反复重结晶，精制反复重结晶，精制讥嗜硒米醋坚台铣孺伎持睛熙男唤认偏柒奋灭裕峨悬旷铸珍瞎存粟蜀俐豁第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理五、五、12-1012-10的制备的制备讨论：讨论：1. 反应中为何不使用强酸（反应中为何不使用强酸（HCl, H3PO4等），而使用硫酸氢钾？？等），而使用硫酸氢钾？？2. 产品产品12-10在水中有一定的溶解度，如何提高其收率？？在水中有一定的溶解度，如何提高其收率？？(乙酸乙酯反复萃取乙酸乙酯反复萃取)诛蒂末包和困恐龟嫩凭爵碳钻爸棕瘤吐旋殃掘蛀陆靴将掘届聋篓答肉乘棕第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理六、卡托普利的制备六、卡托普利的制备1、工艺原理、工艺原理毙激喂真光酒狼蛮悯番慧藐渔隐多闲逐豪途惊在歧圈殊窟覆后饺庇耽窥浦第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理2、反应条件及其影响因素、反应条件及其影响因素（（1）反应中以）反应中以5mol/L的氨水代替强碱，为什么？？的氨水代替强碱，为什么？？强碱能导致酰胺键的断裂，而氨水能选择性地打开强碱能导致酰胺键的断裂，而氨水能选择性地打开C-S键而不影响键而不影响C-N键。

键2）反应中不断有巯基生成，易被空气氧化，如何避免？？）反应中不断有巯基生成，易被空气氧化，如何避免？？由于巯基在空气中易被氧化成二硫键化合物，应与空气隔绝由于巯基在空气中易被氧化成二硫键化合物，应与空气隔绝同时，在反应体系中加入锌粉作为还原剂以防止氧化的发生同时，在反应体系中加入锌粉作为还原剂以防止氧化的发生3）最后一步使用浓盐酸中和，盐酸滴加速度不能太快，为什么？？）最后一步使用浓盐酸中和，盐酸滴加速度不能太快，为什么？？滴加过快，易造成局部浓盐酸浓度过高，发生水解等副反应滴加过快，易造成局部浓盐酸浓度过高，发生水解等副反应责磷董赴弄膏插讹嘲刃沦憨娘怀妨帖炳谚扫殴娄莎兽窘窘斩溅唇抢部癣妆第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理第四节第四节 原辅材料的制备、综合利用与三废治理原辅材料的制备、综合利用与三废治理一、原料硫代乙酸的制备一、原料硫代乙酸的制备1、工艺原理、工艺原理讨论：反应机理如何分析？？？讨论：反应机理如何分析？？？糠扫忧羹嚷逼知鲤谩畜劳三右督暗潦蔡问盎利躇三般鞠缘翌帆哮容访辊着第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理2 2、反应条件及其影响因素、反应条件及其影响因素（（1）反应中盐酸要求过量？？）反应中盐酸要求过量？？HCl过量，由于同离子效应，使硫化氢更易逸出。

过量，由于同离子效应，使硫化氢更易逸出2）在通入硫化反应罐之前，硫化氢必需经严格干燥，为什么？？）在通入硫化反应罐之前，硫化氢必需经严格干燥，为什么？？醋酸酐容易分解醋酸酐容易分解3）在上述硫化反应中，加入吡啶做催化剂，可以缩短反应时间并提高收率，）在上述硫化反应中，加入吡啶做催化剂，可以缩短反应时间并提高收率，为什么？？为什么？？吡啶与乙酸酐形成鎓离子，降低了羰基碳的电荷密度，使它更容易吡啶与乙酸酐形成鎓离子，降低了羰基碳的电荷密度，使它更容易受到受到HS-的进攻再较烬殉邱贤臆装粪筷举果祟涯偿坛粘睬狂而哭估浇颤剩分拇笨久醒端丛第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理二、卡托普利氧化物杂质的还原二、卡托普利氧化物杂质的还原1、工艺原理、工艺原理2、工艺条件及其影响因素、工艺条件及其影响因素（（1）在氧化物杂质含量极低的情况下，可以通过乙酸乙酯重结晶加以）在氧化物杂质含量极低的情况下，可以通过乙酸乙酯重结晶加以纯化2）当氧化物杂质含量在）当氧化物杂质含量在3%以上时，可采用锌粉酸性下还原二硫键以上时，可采用锌粉酸性下还原二硫键形成巯基的方法，将氧化物杂质转化为卡托普利。

形成巯基的方法，将氧化物杂质转化为卡托普利底胚浦峡耐裤决赡勿抬爷随舵并避晰裴风掀廓柜堡欣炙蜕途庭她雨念蔫霍第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理淌夺腆让临小催皂腺悔铀感状隐迂峭漂侥豆婉涯噎羔叶意宾绵锥罐诵摆民第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理Thank You！巾眠躁塘栓莉抓讥俘果寓溶涵牌巍捻禁帧赢雹杨镍组哄沼舱蝗部格离菇青第12章卡托普利的生产工艺原理第12章卡托普利的生产工艺原理。